Elliptinio

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Elliptinio
Nome IUPAC
2,5,11-trimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-olo
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC18H17N2O+
Massa molecolare (u)277,34
Numero CAS58337-35-2 (acetato)
PubChem42723
SMILES
CC1=C2C(=C(C3=C1C=C[N+](=C3)C)C)C4=C(N2)C=CC(=C4)O
Indicazioni di sicurezza
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L'elliptinio (conosciuto anche con il nome di derivazione latina elliptinium) è un farmaco antineoplastico citostatico, derivato dalla sostanza alcaloide ellipticina, isolata da alcune piante appartenenti alle specie della famiglia Apocynaceae che include tra le altre l'Aspidosperma subicanum e le specie di Ochrasia oltre alla Bleekeria vitensis, una pianta originaria delle isole Fiji nota per possedere proprietà anti-cancro.

Meccanismo di azione

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L'elliptinio ha come bersaglio l'enzima topoisomerasi II[1][2] la cui attività è critica per le funzioni del DNA e la sopravvivenza cellulare. In qualità di inibitore della topoisomerasi II e agente intercalante, l'elliptinio stabilizza il complesso scindibile della topoisomerasi II e induce rotture del DNA, inibendo inoltre la replicazione del DNA, la trascrizione del RNA e la sintesi delle proteine.
Il farmaco induce inoltre anche modificazioni a carico della membrana cellulare, per esempio nel potenziale di superficie dello strato fosfolipidico.
È commercializzato dalla Sanofi-Aventis con il nome di Celiptium.

Farmacocinetica

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Dopo somministrazione per via parenterale l'elliptinio si distribuisce rapidamente in tutti i tessuti.
Circa il 78% del farmaco risulta legato alle proteine plasmatiche. L'eliminazione a livello renale è del 16%,[3][4] mentre l'escrezione fecale sembra essere la principale via di eliminazione del farmaco nell'uomo.[5]

Usi clinici

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È indicato nel trattamento del carcinoma della mammella[6][7][8] e nel tumore metastatico della mammella,[9][10][11] da solo od in associazione ad altri antineoplastici.[12]
Il farmaco ha invece dimostrato una scarsa[13] o nulla attività nel trattamento del carcinoma renale[14][15] e dell'epatocarcinoma[16]

Dosi terapeutiche

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La dose usuale è l'equivalente di 80 mg di elliptinio base per m2 di superficie corporea da somministrare per tre giorni consecutivi ogni 3-4 settimane. In alternativa, sono state suggerite dosi settimanali di 80–100 mg/m2, senza mai superare dosi cumulative di 2 g. La somministrazione viene effettuata per via endovenosa. La soluzione iniettabile va diluita, prima dell'infusione, in 250 ml di soluzione glucosata al 5%. La durata dell'infusione varia da 60 a 90 minuti.

Effetti collaterali

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Si possono osservare periflebite, xerostomia (secondo alcuni studi fino al 10% dei pazienti),[11] disturbi digestivi, nausea, vomito, iposcialia, parotidite, astenia e crampi muscolari.
Con minore frequenza si riscontrano diarrea, nefrotossicità (quando si superano dosi di 100 mg/m2/die),[17][18] ipotensione, ipertensione, tachicardia e dispnea.
L'effetto indesiderato più grave è l'emolisi e la conseguente anemia emolitica, legata al formarsi nel sangue di anticorpi antielliptinio (immunoglobuline M) che si fissano alle emazie.[11][19][20]

Controindicazioni

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L'uso del farmaco è controindicato in caso di disfunzione renale preesistente e quando sia già in atto una terapia con farmaci nefrotossici. Deve essere rispettato il tempo di infusione: un flusso troppo rapido può infatti portare a ipotensione, tachicardia e dispnea. All'apparizione di febbre, brividi, dolori lombari l'infusione deve essere interrotta.

È sconsigliata la somministrazione concomitante di elliptinio acetato con amminoglicosidi, pena l'assommarsi della nefrotossicità.

Note

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  1. ^ Malonne H, Atassi G, DNA topoisomerase targeting drugs: mechanisms of action and perspectives, in Anticancer Drugs, vol. 8, n. 9, ottobre 1997, pp. 811–22, PMID 9402307.
  2. ^ (FR) Fossé P, Charra M, Paoletti C, Saucier JM, René B, [In vitro stimulation by ellipticine derivatives of DNA cleavage induced by DNA topoisomerase II: a structure-activity relationship], in Bull Cancer, vol. 81, n. 3, marzo 1994, pp. 194–202, PMID 7894127.
  3. ^ Paoletti C, Le Pecq JB, Dat-Xuong N, et al., Antitumor activity, pharmacology, and toxicity of ellipticines, ellipticinium, and 9-hydroxy derivatives: preliminary clinical trials of 2-methyl-9-hydroxy ellipticinium (NSC 264-137), in Recent Results Cancer Res., vol. 74, 1980, pp. 107–23, PMID 7003658.
  4. ^ Van-Bac N, Moisand C, Gouyette A, et al., Metabolism and disposition studies of 9-hydroxyellipticine and 2-methyl-9-hydroxyellipticinium acetate in animals, in Cancer Treat Rep, vol. 64, n. 8-9, 1980, pp. 879–87, PMID 7448826.
  5. ^ Maftouh M, Picard C, Roché H, Pharmacokinetic study of 14C-radiolabelled elliptinium acetate in patients with metastatic breast cancer, in Arzneimittelforschung, vol. 38, n. 10, ottobre 1988, pp. 1513–5, PMID 3196392.
  6. ^ (FR) Rouëssé J, Huertas D, Sancho-Garnier H, et al., [2 N methyl 9 hydroxy-ellipticine in treatment of metastatic breast cancers (author's transl)], in Bull Cancer, vol. 68, n. 5, 1981, pp. 437–41, PMID 7037078.
  7. ^ Rouësse JG, Le Chevalier T, Caille P, et al., Phase II study of elliptinium in advanced breast cancer, in Cancer Treat Rep, vol. 69, n. 6, giugno 1985, pp. 707–8, PMID 4016774.
  8. ^ Treat J, Greenspan A, Rahman A, McCabe MS, Byrne PJ, Elliptinium: phase II study in advanced measurable breast cancer, in Invest New Drugs, vol. 7, n. 2-3, luglio 1989, pp. 231–4, PMID 2793378.
  9. ^ (FR) Juret P, Couette JE, Delozier T, Le Talaer JY, [Hydroxy-9-methyl-2-ellipticinium (NSC 264-137) for osseous metastases from breast cancer. A 4 year experience (author's transl)], in Bull Cancer, vol. 68, n. 3, 1981, pp. 224–31, PMID 7039729.
  10. ^ Buzdar AU, Hortobagyi GN, Esparza LT, et al., Elliptinium acetate in metastatic breast cancer--a phase II study, in Oncology, vol. 47, n. 2, 1990, pp. 101–4, PMID 2314820.
  11. ^ a b c Rouëssé J, Spielmann M, Turpin F, Le Chevalier T, Azab M, Mondésir JM, Phase II study of elliptinium acetate salvage treatment of advanced breast cancer, in Eur. J. Cancer, 29A, n. 6, 1993, pp. 856–9, PMID 8484977.
  12. ^ Kayitalire L, Thomas F, Le Chevalier T, Toussaint C, Tursz T, Spielmann M, Phase II study of a combination of elliptinium and vinblastine in metastatic breast cancer, in Invest New Drugs, vol. 10, n. 4, novembre 1992, pp. 303–7, PMID 1487404.
  13. ^ Caillé P, Mondesir JM, Droz JP, et al., Phase II trial of elliptinium in advanced renal cell carcinoma, in Cancer Treat Rep, vol. 69, n. 7-8, 1985, pp. 901–2, PMID 4016798.
  14. ^ Sternberg CN, Yagoda A, Casper E, Scoppetuolo M, Scher HI, Phase II trial of elliptinium in advanced renal cell carcinoma and carcinoma of the breast, in Anticancer Res., vol. 5, n. 4, 1985, pp. 415–7, PMID 4037737.
  15. ^ Piot G, Droz JP, Theodore C, Ghosn M, Rouëssé J, Amiel JL, Phase II trial with high-dose elliptinium acetate in metastatic renal cell carcinoma, in Oncology, vol. 45, n. 5, 1988, pp. 371–2, PMID 3412745.
  16. ^ (FR) Rougier P, Ychou M, Droz JP, [Failure of elliptinium acetate in the treatment of unresectable hepatocarcinoma (phase II trial)], in Bull Cancer, vol. 75, n. 10, 1988, pp. 979–81, PMID 2851337.
  17. ^ Dadoun C, Raguenez-Viotte G, Celiptium-induced nephrotoxicity and lipid peroxidation in rat renal cortex, in Cancer Chemother. Pharmacol., vol. 27, n. 3, 1990, pp. 178–86, PMID 2265453.
  18. ^ Thomas N, Moulin B, Raguenez-Viotte G, Fillastre JP, Nephrotoxicity of an ellipticine derivative (N2-methyl-9-hydroxyellipticinium acetate) in rat: a defect of urinary concentrating ability, in Ren Fail, vol. 13, n. 4, 1991, pp. 243–51, PMID 1780492.
  19. ^ Doll DC, Weiss RB, Hemolytic anemia associated with antineoplastic agents, in Cancer Treat Rep, vol. 69, n. 7-8, 1985, pp. 777–82, PMID 3160460.
  20. ^ Criel AM, Hidajat M, Clarysse A, Verwilghen RL, Drug dependent red cell antibodies and intravascular haemolysis occurring in patients treated with 9 hydroxy-methyl-ellipticinium, in Br. J. Haematol., vol. 46, n. 4, dicembre 1980, pp. 549–56, PMID 7437333.

Bibliografia

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  • Drugs of Today 19, 141, 1983
  • Drugs of the Future 4, 267, 1979; ibid. 5, 212, 1980; ibid. 7, 287, 1982; ibid. 8, 362, 1983
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