Vidarabina: differenze tra le versioni

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'''Vidarabina''' o '''9-β-D-arabinofuranosiladenina (ara-A)''' è un farmaco antivirale che è attivo nei confronti del virus herpes simplex, del virus varicella-zoster, di citomegalovirus (CMV)<ref name="pmid4366288">{{Cita pubblicazione | cognome = Ch'ien | nome = LT. | coauthors = NJ. Cannon; RJ. Whitley; AG. Diethelm; WE. Dismukes; CW. Scott; RA. Buchanan; CA. Alford | titolo = Effect of adenine arabinoside on cytomegalovirus infections. | rivista = J Infect Dis | volume = 130 | numero = 1 | pagine = 32-9 | mese = Lug | anno = 1974 | doi = | id = PMID 4366288 }}</ref> nonché di [[poxvirus]], [[rhabdovirus]] e alcuni virus tumorali ad RNA. Negli Stati Uniti l'uso della molecola, commercializzata da [[Parkedale pharmaceuticals Inc.]] con il marchio ''Vira-A'', è stato sospeso a partire dal 1992.
'''Vidarabina''' o '''9-β-D-arabinofuranosiladenina (ara-A)''' è un farmaco antivirale che è attivo nei confronti del virus herpes simplex, del virus varicella-zoster, di citomegalovirus (CMV)<ref name="pmid4366288">{{Cita pubblicazione | cognome = Ch'ien | nome = LT. |coautori= NJ. Cannon; RJ. Whitley; AG. Diethelm; WE. Dismukes; CW. Scott; RA. Buchanan; CA. Alford | titolo = Effect of adenine arabinoside on cytomegalovirus infections. | rivista = J Infect Dis | volume = 130 | numero = 1 | pagine = 32-9 | mese = Lug | anno = 1974 | pmid = 4366288 }}</ref> nonché di [[poxvirus]], [[rhabdovirus]] e alcuni virus tumorali ad RNA. Negli Stati Uniti l'uso della molecola, commercializzata da [[Parkedale pharmaceuticals Inc.]] con il marchio ''Vira-A'', è stato sospeso a partire dal 1992.


== Cenni storici ==
== Cenni storici ==
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== Chimica ==
== Chimica ==
La sintesi chimica di vidarabina avvenne nel 1960, all'interno di alcuni studi sperimentali in cui i ricercatori, per conto della società BR Baker et al,<ref name="Lee1960">{{Cita pubblicazione | cognome = Lee | nome = W.W. | coautori = A. Benitez; L. Goodman; B.R. Baker | titolo = Potential Anticancer Agents. XL. Synthesis of the β-Anomer of 9-(D-Arabinofuranosyl)adenine | rivista = J. Am. Chem. Soc.) | volume = 82 | numero = | pagine = 2648-2649 | mese = | anno = 1960 | doi = | id = }}</ref> cercavano di sviluppare potenziali agenti antitumorali a partire dalle proprietà biologiche uniche del composto noto come 1-β-D-arabinofuranosiluracile (ara-U).
La sintesi chimica di vidarabina avvenne nel 1960, all'interno di alcuni studi sperimentali in cui i ricercatori, per conto della società BR Baker et al,<ref name="Lee1960">{{Cita pubblicazione | cognome = Lee | nome = W.W. | coautori = A. Benitez; L. Goodman; B.R. Baker | titolo = Potential Anticancer Agents. XL. Synthesis of the β-Anomer of 9-(D-Arabinofuranosyl)adenine | rivista = J. Am. Chem. Soc.) | volume = 82 | pagine = 2648-2649 | anno = 1960 }}</ref> cercavano di sviluppare potenziali agenti antitumorali a partire dalle proprietà biologiche uniche del composto noto come 1-β-D-arabinofuranosiluracile (ara-U).
Questo composto si presta ad alcune importanti reazioni chimiche che comprendono l'azione di alcuni enzimi quali la 2'-deossiribonucleoside fosforilasi, la metiltransferasi o la nucleoside fosforilasi.
Questo composto si presta ad alcune importanti reazioni chimiche che comprendono l'azione di alcuni enzimi quali la 2'-deossiribonucleoside fosforilasi, la metiltransferasi o la nucleoside fosforilasi.
Questi lavori iniziali diedero un grande impulso ad ulteriori studi sintetici sui nucleosidi che possiedono la frazione β-D-arabinofuranosil e fra questi la vidarabina.<ref name="Glaudemans1963">{{Cita pubblicazione | cognome = Glaudemans | nome = C.P.J. | coautori = H. G. Fletcher, Jr. | titolo = Syntheses with Partially Benzylated Sugars. II. A Simple Pathway to a "Cisnucleoside," 9-β-D-Arabinofuranosyladenine (Spongoadenosine) | rivista = J. Org. Chem. | volume = | numero = | pagine = 3004-3006 | mese = Nov | anno = 1963 | doi = | id = }}</ref><ref name="pmid14114497">{{Cita pubblicazione | cognome = Reist | nome = EJ. | coautori = L. Goodman | titolo = Synthesis of 9-beta-D-Arabinofuranosylguanine. | rivista = Biochemistry | volume = 3 | numero = | pagine = 15-8 | mese = Jan | anno = 1964 | doi = | id = PMID 14114497 }}</ref><ref name="pmid184282">{{Cita pubblicazione | cognome = Revankar | nome = GR. | coautori = JH. Huffman; RW. Sidwell; RL. Tolman; RK. Robins; LB. Allen | titolo = Synthesis and anti-DNA -virus activity of the 5'-monophosphate and the cyclic 3',5'-monophosphate of 9-(beta-D-xylofuranosyl) guanine. | rivista = J Med Chem | volume = 19 | numero = 8 | pagine = 1026-8 | mese = Ago | anno = 1976 | doi = | id = PMID 184282 }}</ref><ref name="Sowa1975">{{Cita pubblicazione | cognome = Sowa | nome = T. | coautori = K. Tsunoda | titolo = Novel Synthesis of Anhydronucleosides via 2',3'-O-Sulfinate of Purine Nucleosides as Intermediates | rivista = Bull. Chem. Soc. Jpn. | volume = | numero = | pagine = 3243-3245 | mese = | anno = 1975 | doi = | id = }}</ref><ref name="Chattopadhyaya1977">{{Cita pubblicazione | cognome = Chattopadhyaya | nome = J. | coautori = C.B. Reese | titolo = Reaction of 8,2'-O-Cycloadenosine with Hydrazine and Amines. Convenient Preparation of 9-β-D-Arabinofuranosyladenine | rivista = J. Chem. Soc., Chem. Commun. | volume = | numero = | pagine = 414-415 | mese = | anno = 1977 | doi = | id = }}</ref>
Questi lavori iniziali diedero un grande impulso ad ulteriori studi sintetici sui nucleosidi che possiedono la frazione β-D-arabinofuranosil e fra questi la vidarabina.<ref name="Glaudemans1963">{{Cita pubblicazione | cognome = Glaudemans | nome = C.P.J. | coautori = H. G. Fletcher, Jr. | titolo = Syntheses with Partially Benzylated Sugars. II. A Simple Pathway to a "Cisnucleoside," 9-β-D-Arabinofuranosyladenine (Spongoadenosine) | rivista = J. Org. Chem. | pagine = 3004-3006 | mese=novembre| anno = 1963 }}</ref><ref name="pmid14114497">{{Cita pubblicazione | cognome = Reist | nome = EJ. | coautori = L. Goodman | titolo = Synthesis of 9-beta-D-Arabinofuranosylguanine. | rivista = Biochemistry | volume = 3 | pagine = 15-8 | mese=gennaio| anno = 1964 | pmid = 14114497 }}</ref><ref name="pmid184282">{{Cita pubblicazione | cognome = Revankar | nome = GR. | coautori = JH. Huffman; RW. Sidwell; RL. Tolman; RK. Robins; LB. Allen | titolo = Synthesis and anti-DNA -virus activity of the 5'-monophosphate and the cyclic 3',5'-monophosphate of 9-(beta-D-xylofuranosyl) guanine. | rivista = J Med Chem | volume = 19 | numero = 8 | pagine = 1026-8 | mese = Ago | anno = 1976 | pmid = 184282 }}</ref><ref name="Sowa1975">{{Cita pubblicazione | cognome = Sowa | nome = T. | coautori = K. Tsunoda | titolo = Novel Synthesis of Anhydronucleosides via 2',3'-O-Sulfinate of Purine Nucleosides as Intermediates | rivista = Bull. Chem. Soc. Jpn. | pagine = 3243-3245 | anno = 1975 }}</ref><ref name="Chattopadhyaya1977">{{Cita pubblicazione | cognome = Chattopadhyaya | nome = J. | coautori = C.B. Reese | titolo = Reaction of 8,2'-O-Cycloadenosine with Hydrazine and Amines. Convenient Preparation of 9-β-D-Arabinofuranosyladenine | rivista = J. Chem. Soc., Chem. Commun. | pagine = 414-415 | anno = 1977 }}</ref>
Divenne anche possibile l'isolamento di vidarabina dalla fermentazione del brodo di coltura di [[Streptomyces antibioticus]].<br>
Divenne anche possibile l'isolamento di vidarabina dalla fermentazione del brodo di coltura di [[Streptomyces antibioticus]].<br>
Oltre alle potenziali proprietà antitumorali nel 1965 fu anche dimostrata l'attività antivirale della molecola.<ref name="pmid5883474">{{Cita pubblicazione | cognome = de Rudder | nome = J. | coautori = M. Privat de Garilhe | titolo = Inhibitory effect of some nucleosides on the growth of various human viruses in tissue culture. | rivista = Antimicrob Agents Chemother (Bethesda) | volume = 5 | numero = | pagine = 578-84 | mese = | anno = 1965 | doi = | id = PMID 5883474 }}</ref><ref name="pmid5735358">{{Cita pubblicazione | cognome = Miller | nome = FA. | coautori = GJ. Dixon; J. Ehrlich; BJ. Sloan; IW. McLean | titolo = Antiviral activity of 9-beta-D-arabinofuranosyladenine. I. Cell culture studies. | rivista = Antimicrob Agents Chemother (Bethesda) | volume = 8 | numero = | pagine = 136-47 | mese = | anno = 1968 | doi = | id = PMID 5735358 }}</ref>
Oltre alle potenziali proprietà antitumorali nel 1965 fu anche dimostrata l'attività antivirale della molecola.<ref name="pmid5883474">{{Cita pubblicazione | cognome = de Rudder | nome = J. | coautori = M. Privat de Garilhe | titolo = Inhibitory effect of some nucleosides on the growth of various human viruses in tissue culture. | rivista = Antimicrob Agents Chemother (Bethesda) | volume = 5 | pagine = 578-84 | anno = 1965 | pmid = 5883474 }}</ref><ref name="pmid5735358">{{Cita pubblicazione | cognome = Miller | nome = FA. | coautori = GJ. Dixon; J. Ehrlich; BJ. Sloan; IW. McLean | titolo = Antiviral activity of 9-beta-D-arabinofuranosyladenine. I. Cell culture studies. | rivista = Antimicrob Agents Chemother (Bethesda) | volume = 8 | pagine = 136-47 | anno = 1968 | pmid = 5735358 }}</ref>


== Farmacocinetica ==
== Farmacocinetica ==
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== Meccanismi di resistenza ==
== Meccanismi di resistenza ==
Vidarabina è più tossico e meno stabile metabolicamente rispetto a molti degli altri antivirali attuali, come [[aciclovir]] e [[ganciclovir]] . Ceppi virali resistenti all'azione della molecola mostrano mutazioni nell'enzima DNA polimerasi.
Vidarabina è più tossico e meno stabile metabolicamente rispetto a molti degli altri antivirali attuali, come [[aciclovir]] e [[ganciclovir]] . Ceppi virali resistenti all'azione della molecola mostrano mutazioni nell'enzima DNA polimerasi.
Il farmaco è soggetto a deaminazione da parte dell'enzima adenosina deaminasi e trasformazione in inosina.<ref name="pmid6160811">{{Cita pubblicazione | cognome = Whitley | nome = RJ. | coautori = BC. Tucker; AW. Kinkel; NH. Barton; RF. Pass; JD. Whelchel; CG. Cobbs; AG. Diethelm; RA. Buchanan | titolo = Pharmacology, tolerance, and antiviral activity of vidarabine monophosphate in humans. | rivista = Antimicrob Agents Chemother | volume = 18 | numero = 5 | pagine = 709-15 | mese = Nov | anno = 1980 | doi = | id = PMID 6160811 }}</ref> Questo metabolita possiede ancora attività antivirale, ma la stessa è circa 10 volte meno potente rispetto a vidarabina. Il 60% del composto eliminato dall'emuntorio renale è escreto come 9-β-D -arabinofuranosilipoxantina nelle urine.<br>
Il farmaco è soggetto a deaminazione da parte dell'enzima adenosina deaminasi e trasformazione in inosina.<ref name="pmid6160811">{{Cita pubblicazione | cognome = Whitley | nome = RJ. | coautori = BC. Tucker; AW. Kinkel; NH. Barton; RF. Pass; JD. Whelchel; CG. Cobbs; AG. Diethelm; RA. Buchanan | titolo = Pharmacology, tolerance, and antiviral activity of vidarabine monophosphate in humans. | rivista = Antimicrob Agents Chemother | volume = 18 | numero = 5 | pagine = 709-15 | mese=novembre| anno = 1980 | pmid = 6160811 }}</ref> Questo metabolita possiede ancora attività antivirale, ma la stessa è circa 10 volte meno potente rispetto a vidarabina. Il 60% del composto eliminato dall'emuntorio renale è escreto come 9-β-D -arabinofuranosilipoxantina nelle urine.<br>
Alcune modifiche nella struttura di vidarabina si sono dimostrate parzialmente efficaci nel bloccare la deaminazione, fra queste segna di nota la sostituzione della ammina con un gruppo metossi (ara-M). Questa modifica comporta una maggiore selettività pari ad un fattore 10 nei confronti del virus varicella zoster rispetto ad ara-A, tuttavia gli analoghi della vidarabina risultano spesso inattivi ed inefficaci contro altri tipi di virus per il fatto che non vengono ad essere fosforilati.
Alcune modifiche nella struttura di vidarabina si sono dimostrate parzialmente efficaci nel bloccare la deaminazione, fra queste segna di nota la sostituzione della ammina con un gruppo metossi (ara-M). Questa modifica comporta una maggiore selettività pari ad un fattore 10 nei confronti del virus varicella zoster rispetto ad ara-A, tuttavia gli analoghi della vidarabina risultano spesso inattivi ed inefficaci contro altri tipi di virus per il fatto che non vengono ad essere fosforilati.


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== Usi clinici ==
== Usi clinici ==
La molecola viene utilizzata nella forma di pomata oftalmica alla concentrazione del 3% nel trattamento delle cheratiti e delle cherato-congiuntiviti da herpes simplex virus, tipo 1 (HSV-1) e 2 (HSV-2).<ref name="pmid332031">{{Cita pubblicazione | cognome = Pavan-Langston | nome = D. | coautori = | titolo = Use of vidarabine in Ophthalmology: a review. | rivista = Ann Ophthalmol | volume = 9 | numero = 7 | pagine = 835-9 | mese = Lug | anno = 1977 | doi = | id = PMID 332031 }}</ref><ref name="pmid881579">{{Cita pubblicazione | cognome = Chin | nome = GN. | coautori = | titolo = Treatment of Herpes simplex keratitis with a new antiviral agent--vidarabine (Vira-A). | rivista = J Ky Med Assoc | volume = 75 | numero = 7 | pagine = 322-4 | mese = Lug | anno = 1977 | doi = | id = PMID 881579 }}</ref>
La molecola viene utilizzata nella forma di pomata oftalmica alla concentrazione del 3% nel trattamento delle cheratiti e delle cherato-congiuntiviti da herpes simplex virus, tipo 1 (HSV-1) e 2 (HSV-2).<ref name="pmid332031">{{Cita pubblicazione | cognome = Pavan-Langston | nome = D. | titolo = Use of vidarabine in Ophthalmology: a review. | rivista = Ann Ophthalmol | volume = 9 | numero = 7 | pagine = 835-9 | mese = Lug | anno = 1977 | pmid = 332031 }}</ref><ref name="pmid881579">{{Cita pubblicazione | cognome = Chin | nome = GN. | titolo = Treatment of Herpes simplex keratitis with a new antiviral agent--vidarabine (Vira-A). | rivista = J Ky Med Assoc | volume = 75 | numero = 7 | pagine = 322-4 | mese = Lug | anno = 1977 | pmid = 881579 }}</ref>
Inoltre trova indicazione nel trattamento di soggetti affetti da cheratite erpetica superficiale che non rispondono alla [[idoxuridina]] o che sviluppano tossicità oculare o [[ipersensibilità]] ad idoxuridina.<ref name="pmid1275044">{{Cita pubblicazione | cognome = O'Day | nome = DM. | coautori = RH. Poirier; DB. Jones; JH. Elliott | titolo = Vidarabine therapy of complicated herpes simplex keratitis. | rivista = Am J Ophthalmol | volume = 81 | numero = 5 | pagine = 642-9 | mese = Mag | anno = 1976 | doi = | id = PMID 1275044 }}</ref><ref name="pmid798369">{{Cita pubblicazione | cognome = Pavan-Langston | nome = D. | coautori = R. Buchanan | titolo = Vidarabine therapy of simple and IDU-complicated herpetic keratitis. | rivista = Trans Sect Ophthalmol Am Acad Ophthalmol Otolaryngol | volume = 81 | numero = 5 | pagine = 813-25 | mese = | anno = | doi = | id = PMID 798369 }}</ref><ref name="Chin-1978">{{Cita pubblicazione | cognome = Chin | nome = GN. | coauthors = | titolo = Treatment of herpes simplex keratitis with idoxuridine and vidarabine: a double-blind study. | rivista = Ann Ophthalmol | volume = 10 | numero = 9 | pagine = 1171-4 | mese = Sep | anno = 1978 | doi = | id = PMID 367239 }}</ref>
Inoltre trova indicazione nel trattamento di soggetti affetti da cheratite erpetica superficiale che non rispondono alla [[idoxuridina]] o che sviluppano tossicità oculare o [[ipersensibilità]] ad idoxuridina.<ref name="pmid1275044">{{Cita pubblicazione | cognome = O'Day | nome = DM. | coautori = RH. Poirier; DB. Jones; JH. Elliott | titolo = Vidarabine therapy of complicated herpes simplex keratitis. | rivista = Am J Ophthalmol | volume = 81 | numero = 5 | pagine = 642-9 | mese = Mag | anno = 1976 | pmid = 1275044 }}</ref><ref name="pmid798369">{{Cita pubblicazione | cognome = Pavan-Langston | nome = D. | coautori = R. Buchanan | titolo = Vidarabine therapy of simple and IDU-complicated herpetic keratitis. | rivista = Trans Sect Ophthalmol Am Acad Ophthalmol Otolaryngol | volume = 81 | numero = 5 | pagine = 813-25 | pmid = 798369 }}</ref><ref name="Chin-1978">{{Cita pubblicazione | cognome = Chin | nome = GN. | titolo = Treatment of herpes simplex keratitis with idoxuridine and vidarabine: a double-blind study. | rivista = Ann Ophthalmol | volume = 10 | numero = 9 | pagine = 1171-4 | mese=settembre| anno = 1978 | pmid = 367239 }}</ref>
Vidarabina può anche essere utilizzata per il trattamento dell'herpes zoster in soggetti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), nei quali ha dimostrato di ridurre la formazione delle lesioni e la durata della diffusione virale.<br>
Vidarabina può anche essere utilizzata per il trattamento dell'herpes zoster in soggetti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), nei quali ha dimostrato di ridurre la formazione delle lesioni e la durata della diffusione virale.<br>
Vidarabina è stata sostituita in molte delle indicazioni iniziali da aciclovir. Rispetto a vidarabina aciclovir ha infatti dimostrato di possedere una maggiore selettività, una concentrazione inibitoria più bassa ed una maggiore potenza.
Vidarabina è stata sostituita in molte delle indicazioni iniziali da aciclovir. Rispetto a vidarabina aciclovir ha infatti dimostrato di possedere una maggiore selettività, una concentrazione inibitoria più bassa ed una maggiore potenza.


== Effetti collaterali ed indesiderati ==
== Effetti collaterali ed indesiderati ==
Vidarabina può causare reazioni da ipersensibilità, ed in particolare [[prurito]], [[edema]], [[rash cutaneo]], dolore, bruciore, o altri segni di irritazione in precedenza assenti. Non è infrequente che si venga a determinare un aumento della sensibilità degli occhi alla luce. Molto più raramente è possibile che si verifichi una sensazione di corpo estraneo oculare oppure una stenosi do occlusione dei dotti lacrimali, con conseguente lacrimazione eccessiva.<ref name="pmid758490">{{Cita pubblicazione | cognome = Sacks | nome = SL. | coautori = JL. Smith; RB. Pollard; V. Sawhney; AS. Mahol; P. Gregory; TC. Merigan; WS. Robinson | titolo = Toxicity of vidarabine. | rivista = JAMA | volume = 241 | numero = 1 | pagine = 28-9 | mese = Gen | anno = 1979 | doi = | id = PMID 758490 }}</ref>
Vidarabina può causare reazioni da ipersensibilità, ed in particolare [[prurito]], [[edema]], [[rash cutaneo]], dolore, bruciore, o altri segni di irritazione in precedenza assenti. Non è infrequente che si venga a determinare un aumento della sensibilità degli occhi alla luce. Molto più raramente è possibile che si verifichi una sensazione di corpo estraneo oculare oppure una stenosi do occlusione dei dotti lacrimali, con conseguente lacrimazione eccessiva.<ref name="pmid758490">{{Cita pubblicazione | cognome = Sacks | nome = SL. | coautori = JL. Smith; RB. Pollard; V. Sawhney; AS. Mahol; P. Gregory; TC. Merigan; WS. Robinson | titolo = Toxicity of vidarabine. | rivista = JAMA | volume = 241 | numero = 1 | pagine = 28-9 | mese=gennaio| anno = 1979 | pmid = 758490 }}</ref>


== Dosi terapeutiche ==
== Dosi terapeutiche ==
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Studi adeguatamente controllati nell'essere umano non sono mai stati eseguiti. La possibilità di un danno all'embrione od al feto nelle donne gravide è molto remota, specialmente in considerazione che il dosaggio utilizzato nella crema oftalmica è molto basso, la vidarabina è relativamente insolubile e la penetrazione per applicazione topica oculare estremamente bassa.
Studi adeguatamente controllati nell'essere umano non sono mai stati eseguiti. La possibilità di un danno all'embrione od al feto nelle donne gravide è molto remota, specialmente in considerazione che il dosaggio utilizzato nella crema oftalmica è molto basso, la vidarabina è relativamente insolubile e la penetrazione per applicazione topica oculare estremamente bassa.


La Food and Drug Administration ha inserito vidarabina in classe C per l’impiego in gravidanza. In questa classe sono inseriti farmaci i cui studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto, effetto teratogenico, letale o altro, e per i quali non sono disponibili studi controllati in donne oppure farmaci per i quali non sono disponibili studi né sull'uomo né sull'animale.<ref>{{Cita web | autore= Onyeka Otugo |coautori= Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin | titolo = Consistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes | url = http://www.fda.gov/downloads/ScienceResearch/SpecialTopics/WomensHealthResearch/UCM308982.pdf | editore= Food and Drug Administration - Office of Women’s Health | data= 1979 | accesso = 08 novembre 2013 }}</ref><ref name="pmid8852521">{{Cita pubblicazione | cognome = Sannerstedt | nome = R. | coautori = P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley | titolo = Drugs during pregnancy: an issue of risk classification and information to prescribers. | rivista = Drug Saf | volume = 14 | numero = 2 | pagine = 69-77 | mese = febbraio| anno = 1996 | doi = | id = PMID 8852521 }}</ref>
La Food and Drug Administration ha inserito vidarabina in classe C per l’impiego in gravidanza. In questa classe sono inseriti farmaci i cui studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto, effetto teratogenico, letale o altro, e per i quali non sono disponibili studi controllati in donne oppure farmaci per i quali non sono disponibili studi né sull'uomo né sull'animale.<ref>{{Cita web | autore= Onyeka Otugo |coautori= Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin | titolo = Consistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes | url = http://www.fda.gov/downloads/ScienceResearch/SpecialTopics/WomensHealthResearch/UCM308982.pdf | editore= Food and Drug Administration - Office of Women’s Health | data= 1979 | accesso =8 novembre 2013 }}</ref><ref name="pmid8852521">{{Cita pubblicazione | cognome = Sannerstedt | nome = R. | coautori = P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley | titolo = Drugs during pregnancy: an issue of risk classification and information to prescribers. | rivista = Drug Saf | volume = 14 | numero = 2 | pagine = 69-77 | mese=febbraio| anno = 1996 | pmid = 8852521 }}</ref>


==Note==
==Note==

Versione delle 19:03, 24 mar 2014

Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico: leggi le avvertenze.
Vidarabina
Nome IUPAC
(2R,3S,4S,5R)-2-(6-ammino-9H-purin-9-il)-5-(idrossimetil)oxolane-3,4-diol hydrate
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC10H15N5O5
Massa molecolare (u)285,257
Numero CAS24356-66-9
Numero EINECS226-893-9
Codice ATCJ05AB03
PubChem32326
DrugBankDBDB00194
SMILES
C1=NC2=C(C(=N1)N)N=CN2C3C(C(C(O3)CO)O)O
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		topica (crema)
Dati farmacocinetici
Legame proteico24-38%
Indicazioni di sicurezza
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Vidarabina o 9-β-D-arabinofuranosiladenina (ara-A) è un farmaco antivirale che è attivo nei confronti del virus herpes simplex, del virus varicella-zoster, di citomegalovirus (CMV)[1] nonché di poxvirus, rhabdovirus e alcuni virus tumorali ad RNA. Negli Stati Uniti l'uso della molecola, commercializzata da Parkedale pharmaceuticals Inc. con il marchio Vira-A, è stato sospeso a partire dal 1992.

Cenni storici

Nel 1950 due nucleosidi vennero isolati dalla spugna dei Caraibi Tethya Crypta : la spongotimidina e la spongouridina, contenenti D-arabinosio, piuttosto che D-ribosio. A partire da questi composti si è giunti alla sintesi di una nuova generazione di analoghi nucleosidici, la vidarabina e la correlata citarabina. Fino al 2004 queste molecole erano le uniche in uso clinico derivate da composti marini.

Il farmaco venne sintetizzato nel 1960 nel laboratorio Bernard Randall Baker presso l'Istituto di Ricerca di Stanford (ora SRI International).

Il farmaco è stato originariamente inteso come un rimedio antitumorale. L'attività di vidarabina come farmaco antivirale è stato descritta per la prima volta da M. Privat de Garilhe e J. De Rudder nel 1964. Vidarabina è stato il primo analogo nucleosidico con attività antivirale ad essere somministrato per via sistemica ed è stato il primo agente ad essere autorizzato per il trattamento dell'infezione sitemica da virus herpes nell'uomo. È stato per merito del dr. Richard Whitley ricercatore e medico presso l'Università dell'Alabama a Birmingham che, nell'anno 1976, venne finalmente comprovata l'efficacia clinica di vidarabina ed il farmaco fu utilizzato nel trattamento di molte malattie virali.

Vidarabina è un analogo dell'adenosina in cui il D-ribosio viene ad essere sostituito con il D-arabinosio.

Chimica

La sintesi chimica di vidarabina avvenne nel 1960, all'interno di alcuni studi sperimentali in cui i ricercatori, per conto della società BR Baker et al,[2] cercavano di sviluppare potenziali agenti antitumorali a partire dalle proprietà biologiche uniche del composto noto come 1-β-D-arabinofuranosiluracile (ara-U). Questo composto si presta ad alcune importanti reazioni chimiche che comprendono l'azione di alcuni enzimi quali la 2'-deossiribonucleoside fosforilasi, la metiltransferasi o la nucleoside fosforilasi. Questi lavori iniziali diedero un grande impulso ad ulteriori studi sintetici sui nucleosidi che possiedono la frazione β-D-arabinofuranosil e fra questi la vidarabina.[3][4][5][6][7] Divenne anche possibile l'isolamento di vidarabina dalla fermentazione del brodo di coltura di Streptomyces antibioticus.
Oltre alle potenziali proprietà antitumorali nel 1965 fu anche dimostrata l'attività antivirale della molecola.[8][9]

Farmacocinetica

Vidarabina è stata somministrata per via endovenosa in pazienti immunocompromessi affetti da encefalite da herpes simplex virus od infezioni da herpes zoster. Tuttavia, l'utilità del farmaco è fortemente limitata dalla sua scarsa solubilità. La molecola pertanto richiede l'infusione continua in volumi relativamente grandi di liquido endovenoso. La molecola è inoltre risultata teratogena, carcinogena e mutagena. L'uso di vidarabina è perciò limitato alla somministrazione in pomate, ed in particolare in pomate oftalmiche. Dopo somministrazione per via oculare non si verifica alcun assorbimento sistemico, perfino quando vengano ingerite secrezioni naso-lacrimali. Nel tratto gastrointestinale infatti la molecola viene rapidamente deaminata. In caso di un difetto dell'epitelio corneale, in conseguenza della bassa solubilità di vidarabina, nell'umore acqueo possono essere rilevate solo tracce di vidarabina e del suo metabolita, ara-hx. Nell'organismo vidarabina viene rapidamente deaminata dalla adenosina deaminasi in arabinosil-ipoxantina (ara-hx). Quest'ultimo è il principale metabolita ed è dotato di attività antivirale, anche se in misura decisamente inferiore a vidarabina.[10]

Farmacodinamica

Vidarabina interferisce con la sintesi del DNA virale. Il composto è un analogo nucleosidico e necessita di essere fosforilato prima di essere attivo. Vidarabina grazie all'azione dell'enzima timidina chinasi (TK), codificato da HSV e VZV viene prima fosforilata ad arabinosil adenosina monofosfato (ara-AMP) e successivamente va incontro ada altre fosforilazioni ad opera di guanilato chinasi ed altre chinasi fino a dar luogo ad arabinosil adenosina trifosfato (ara-ATP). Quest'ultima è la forma attiva di vidarabina ed è contemporaneamente sia un inibitore che un substrato della DNA polimerasi virale.

Quando viene utilizzato come substrato per la DNA polimerasi virale, ara-ATP inibisce competitivamente dATP e ciò porta alla formazione di DNA 'difettoso' in quanto ara-ATP viene incorporato nel filamento di DNA sostituendo molte delle normali basi di adenosina. Il risultato è l'inibizione della sintesi del DNA, l'impossibilità a dar luogo ai ponti fosfodiestere e pertanto la destabilizzazione della struttura del filamento di DNA con effetto finale di interruzione della catena del DNA virale in crescita.

Vidarabina trifosfato inibisce anche altri altri sistemi enzimatici delle cellule ospiti, tra cui la ribonucleoside reduttasi, la poliadenilazione dell'RNA e la S-adenosilomocisteina idrolasi.
Questi enzimi risultano tutti coinvolti nella sintesi del DNA virale e gli specifici enzimi virali sono più sensibili all'inibizione determinata dall'azione del farmaco rispetto ai corrispondenti enzimi della cellula ospite. La ribonucleoside reduttasi sembra sia anche inibita dalla vidarabina difosforilata (ara-ADP), la quale impedendo la riduzione dei nucleotidi difosfati, causa una ulteriore riduzione della replicazione virale.

Meccanismi di resistenza

Vidarabina è più tossico e meno stabile metabolicamente rispetto a molti degli altri antivirali attuali, come aciclovir e ganciclovir . Ceppi virali resistenti all'azione della molecola mostrano mutazioni nell'enzima DNA polimerasi. Il farmaco è soggetto a deaminazione da parte dell'enzima adenosina deaminasi e trasformazione in inosina.[11] Questo metabolita possiede ancora attività antivirale, ma la stessa è circa 10 volte meno potente rispetto a vidarabina. Il 60% del composto eliminato dall'emuntorio renale è escreto come 9-β-D -arabinofuranosilipoxantina nelle urine.
Alcune modifiche nella struttura di vidarabina si sono dimostrate parzialmente efficaci nel bloccare la deaminazione, fra queste segna di nota la sostituzione della ammina con un gruppo metossi (ara-M). Questa modifica comporta una maggiore selettività pari ad un fattore 10 nei confronti del virus varicella zoster rispetto ad ara-A, tuttavia gli analoghi della vidarabina risultano spesso inattivi ed inefficaci contro altri tipi di virus per il fatto che non vengono ad essere fosforilati.

Tossicologia

Studi sperimentali negli animali (topi) trattati per via intramuscolare con vidarabina hanno evidenziato che il composto causa un aumento statisticamente significativo dei tumori epatici nei topi femmina e di tumori renali nei topi maschi. Anche altri tipi di tumore, come neoplasie intestinali, dei testicoli e della tiroide si verificano con maggiore frequenza in ratti trattati cronicamente con vidarabina che non in animali di controllo.

La DL50 di vidarabina assunta per via orale risulta superiore a 5020 mg/kg sia nel topo che nel ratto.

Usi clinici

La molecola viene utilizzata nella forma di pomata oftalmica alla concentrazione del 3% nel trattamento delle cheratiti e delle cherato-congiuntiviti da herpes simplex virus, tipo 1 (HSV-1) e 2 (HSV-2).[12][13] Inoltre trova indicazione nel trattamento di soggetti affetti da cheratite erpetica superficiale che non rispondono alla idoxuridina o che sviluppano tossicità oculare o ipersensibilità ad idoxuridina.[14][15][16] Vidarabina può anche essere utilizzata per il trattamento dell'herpes zoster in soggetti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), nei quali ha dimostrato di ridurre la formazione delle lesioni e la durata della diffusione virale.
Vidarabina è stata sostituita in molte delle indicazioni iniziali da aciclovir. Rispetto a vidarabina aciclovir ha infatti dimostrato di possedere una maggiore selettività, una concentrazione inibitoria più bassa ed una maggiore potenza.

Effetti collaterali ed indesiderati

Vidarabina può causare reazioni da ipersensibilità, ed in particolare prurito, edema, rash cutaneo, dolore, bruciore, o altri segni di irritazione in precedenza assenti. Non è infrequente che si venga a determinare un aumento della sensibilità degli occhi alla luce. Molto più raramente è possibile che si verifichi una sensazione di corpo estraneo oculare oppure una stenosi do occlusione dei dotti lacrimali, con conseguente lacrimazione eccessiva.[17]

Dosi terapeutiche

La pomata oftalmica contenente vidarabina viene di norma applicata 5 volte al giorno, ad intervalli di circa 3 ore. Come per altre formulazioni oftalmiche, al fine di evitare una possibile contaminazione della pomata, è necessario fare attenzione che la punta del tubo non entri in contatto diretto con l'occhio.

Gravidanza e allattamento

Studi adeguatamente controllati nell'essere umano non sono mai stati eseguiti. La possibilità di un danno all'embrione od al feto nelle donne gravide è molto remota, specialmente in considerazione che il dosaggio utilizzato nella crema oftalmica è molto basso, la vidarabina è relativamente insolubile e la penetrazione per applicazione topica oculare estremamente bassa.

La Food and Drug Administration ha inserito vidarabina in classe C per l’impiego in gravidanza. In questa classe sono inseriti farmaci i cui studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto, effetto teratogenico, letale o altro, e per i quali non sono disponibili studi controllati in donne oppure farmaci per i quali non sono disponibili studi né sull'uomo né sull'animale.[18][19]

Note

  1. ^ LT. Ch'ien, NJ. Cannon; RJ. Whitley; AG. Diethelm; WE. Dismukes; CW. Scott; RA. Buchanan; CA. Alford, Effect of adenine arabinoside on cytomegalovirus infections., in J Infect Dis, vol. 130, n. 1, Lug 1974, pp. 32-9, PMID 4366288.
  2. ^ W.W. Lee, A. Benitez; L. Goodman; B.R. Baker, Potential Anticancer Agents. XL. Synthesis of the β-Anomer of 9-(D-Arabinofuranosyl)adenine, in J. Am. Chem. Soc.), vol. 82, 1960, pp. 2648-2649.
  3. ^ C.P.J. Glaudemans, H. G. Fletcher, Jr., Syntheses with Partially Benzylated Sugars. II. A Simple Pathway to a "Cisnucleoside," 9-β-D-Arabinofuranosyladenine (Spongoadenosine), in J. Org. Chem., novembre 1963, pp. 3004-3006.
  4. ^ EJ. Reist, L. Goodman, Synthesis of 9-beta-D-Arabinofuranosylguanine., in Biochemistry, vol. 3, gennaio 1964, pp. 15-8, PMID 14114497.
  5. ^ GR. Revankar, JH. Huffman; RW. Sidwell; RL. Tolman; RK. Robins; LB. Allen, Synthesis and anti-DNA -virus activity of the 5'-monophosphate and the cyclic 3',5'-monophosphate of 9-(beta-D-xylofuranosyl) guanine., in J Med Chem, vol. 19, n. 8, Ago 1976, pp. 1026-8, PMID 184282.
  6. ^ T. Sowa, K. Tsunoda, Novel Synthesis of Anhydronucleosides via 2',3'-O-Sulfinate of Purine Nucleosides as Intermediates, in Bull. Chem. Soc. Jpn., 1975, pp. 3243-3245.
  7. ^ J. Chattopadhyaya, C.B. Reese, Reaction of 8,2'-O-Cycloadenosine with Hydrazine and Amines. Convenient Preparation of 9-β-D-Arabinofuranosyladenine, in J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1977, pp. 414-415.
  8. ^ J. de Rudder, M. Privat de Garilhe, Inhibitory effect of some nucleosides on the growth of various human viruses in tissue culture., in Antimicrob Agents Chemother (Bethesda), vol. 5, 1965, pp. 578-84, PMID 5883474.
  9. ^ FA. Miller, GJ. Dixon; J. Ehrlich; BJ. Sloan; IW. McLean, Antiviral activity of 9-beta-D-arabinofuranosyladenine. I. Cell culture studies., in Antimicrob Agents Chemother (Bethesda), vol. 8, 1968, pp. 136-47, PMID 5735358.
  10. ^ Maschewske E., 1975: Species differences in the metabolic disposition of adenine arabinoside. Pavan Langston, Deborah, Robert Anan And Charles A. Alford, Jr. (ed.). Adenine Arabinoside: An Antiviral Agent. Symposium San Francisco, Calif., U.s.a. Sept. 16-17, . Xviii 425p. Illus. Raven Press, Publishers: New York, N.y., U.s.a. Isbn 0-89004-024-9. 111-133
  11. ^ RJ. Whitley, BC. Tucker; AW. Kinkel; NH. Barton; RF. Pass; JD. Whelchel; CG. Cobbs; AG. Diethelm; RA. Buchanan, Pharmacology, tolerance, and antiviral activity of vidarabine monophosphate in humans., in Antimicrob Agents Chemother, vol. 18, n. 5, novembre 1980, pp. 709-15, PMID 6160811.
  12. ^ D. Pavan-Langston, Use of vidarabine in Ophthalmology: a review., in Ann Ophthalmol, vol. 9, n. 7, Lug 1977, pp. 835-9, PMID 332031.
  13. ^ GN. Chin, Treatment of Herpes simplex keratitis with a new antiviral agent--vidarabine (Vira-A)., in J Ky Med Assoc, vol. 75, n. 7, Lug 1977, pp. 322-4, PMID 881579.
  14. ^ DM. O'Day, RH. Poirier; DB. Jones; JH. Elliott, Vidarabine therapy of complicated herpes simplex keratitis., in Am J Ophthalmol, vol. 81, n. 5, Mag 1976, pp. 642-9, PMID 1275044.
  15. ^ D. Pavan-Langston, R. Buchanan, Vidarabine therapy of simple and IDU-complicated herpetic keratitis., in Trans Sect Ophthalmol Am Acad Ophthalmol Otolaryngol, vol. 81, n. 5, pp. 813-25, PMID 798369.
  16. ^ GN. Chin, Treatment of herpes simplex keratitis with idoxuridine and vidarabine: a double-blind study., in Ann Ophthalmol, vol. 10, n. 9, settembre 1978, pp. 1171-4, PMID 367239.
  17. ^ SL. Sacks, JL. Smith; RB. Pollard; V. Sawhney; AS. Mahol; P. Gregory; TC. Merigan; WS. Robinson, Toxicity of vidarabine., in JAMA, vol. 241, n. 1, gennaio 1979, pp. 28-9, PMID 758490.
  18. ^ Onyeka Otugo, Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin, Consistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes (PDF), su fda.gov, Food and Drug Administration - Office of Women’s Health, 1979. URL consultato l'8 novembre 2013.
  19. ^ R. Sannerstedt, P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley, Drugs during pregnancy: an issue of risk classification and information to prescribers., in Drug Saf, vol. 14, n. 2, febbraio 1996, pp. 69-77, PMID 8852521.
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