Ipotesi dello shuttle del lattato: differenze tra le versioni

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L''''ipotesi dello shuttle del lattato''' è stata proposta dal professor George Brooks dell'Università della California a Berkeley, descrivendo il trasporto del [[lattato]] per via intracellulare (all'interno di una cellula) ed intercellulare (tra le cellule). L'ipotesi si fonda sull'osservazione che il lattato viene prodotto ed utilizzato dalle cellule sia in condizioni [[Aerobiosi|aerobiche]] che [[Anaerobiosi|anaerobiche]].<ref name=":0">{{Cita pubblicazione|autore=Brooks, G.A.|autore2=|autore3=|anno=2009|titolo=Cell-cell and intracellular lactate shuttles|rivista=The Journal of Physiology|volume=587|numero=23}}</ref>
L''''ipotesi dello shuttle del lattato''' è stata proposta dal professor George Brooks dell'Università della California a Berkeley, descrivendo il trasporto del [[lattato]] per via intracellulare (all'interno di una cellula) ed intercellulare (tra le cellule). L'ipotesi si fonda sull'osservazione che il lattato viene prodotto ed utilizzato dalle cellule sia in condizioni [[Aerobiosi|aerobiche]] che [[Anaerobiosi|anaerobiche]].<ref name="Brooks1" />


Inoltre, il lattato prodotto all’interno di cellule con elevati tassi di [[glicolisi]] e [[glicogenolisi]] può essere trasportato in cellule più o meno adiacenti come quelle del miocardio o dei muscoli sceletrici, all’interno delle quali potrà essere utilizzato precursore o substrato per la [[Gluconeogenesi|produzione di glucosio]] che sarà successivamente ossidato.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=Gladden, LB|autore2=|autore3=|anno=2014|titolo=Lactate metabolism: a new paradigm for the third millennium|rivista=The Journal of Physiology|volume=558|numero=1}}</ref>
Inoltre, il lattato prodotto all’interno di cellule con elevati tassi di [[glicolisi]] e [[glicogenolisi]] può essere trasportato in cellule più o meno adiacenti come quelle del miocardio o dei muscoli sceletrici, all’interno delle quali potrà essere utilizzato precursore o substrato per la [[Gluconeogenesi|produzione di glucosio]] che sarà successivamente ossidato.<ref>{{cite journal|last=Gladden|first=LB|title=Lactate metabolism: a new paradigm for the third millennium.|journal=The Journal of Physiology|date=Jul 1, 2004|volume=558|issue=Pt 1|pages=5–30|doi=10.1113/jphysiol.2003.058701|pmid=15131240|url=http://jp.physoc.org/content/558/1/5.long|pmc=1664920|access-date=December 30, 2013|archive-url=https://web.archive.org/web/20141231204250/http://jp.physoc.org/content/558/1/5.long|archive-date=December 31, 2014|url-status=dead}}</ref>


Oltre ad essere una fonte di combustibile importantissima per muscoli, cuore, cervello e fegato, il lattato ed il suo trasporto ricopre un ruolo determinante per la segnalazione redox, nell’espressione genica e per il controllo lipolitico. Questi ruoli aggiuntivi del lattato hanno dato origine al termine "lattormone", a causa del ruolo del lattato come ormone di segnalazione.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=Gladden, LB|autore2=|autore3=|anno=2008|titolo=Current trends in lactate metabolism: introduction|rivista=Medicine & Science in Sports & Exercise|volume=40|numero=3}}</ref>
Oltre ad essere una fonte di combustibile importantissima per muscoli, cuore, cervello e fegato, il lattato ed il suo trasporto ricopre un ruolo determinante per la segnalazione redox, nell’espressione genica e per il controllo lipolitico. Questi ruoli aggiuntivi del lattato hanno dato origine al termine "lattormone", a causa del ruolo del lattato come ormone di segnalazione.<ref>{{cite journal|last=Gladden|first=LB|title=Current trends in lactate metabolism: introduction.|journal=Medicine & Science in Sports & Exercise|date=Mar 2008|volume=40|issue=3|pages=475–6|pmid=18379209|doi=10.1249/MSS.0b013e31816154c9}}</ref>


== Lattato e ciclo di Cori ==
== Lattato e ciclo di Cori ==
Prima della cosiddetta “ipotesi dello shuttle del lattato”, il lattato veniva considerato come un prodotto della degradazione del glucosio mediante glicolisi in ambiente anaerobico.<ref name=":1">{{Cita pubblicazione|autore=Brooks, G.A.|autore2=|autore3=|anno=1999|titolo=Role of mitochondrial lactate dehydrogenase and lactate oxidation in the intracellular lactate shuttle|rivista=Proc Natl Acad Sci U S A|volume=96|numero=3}}</ref> Con l’obiettivo di rigenerare NAD+, l’enzima lattato deidrogenasi catalizza la conversione di piruvato in lattato all’interno del citosol, convertendo NADH in NAD+ mediante ossidazione e rigenerando così il substrato necessario per continuare la glicolisi. Il lattato viene poi trasportato dai tessuti periferici al fegato attraverso il ciclo di Cori dove verrà riconvertito in piruvato mediante la reazione inversa catalizzata nuovamente dall’enzima lactate dehydrogenase. Seguendo questa logica, il lattato fu considerato tradizionalmente come un prodotto metabolico di scarto che può aumentare la fatica ed i doli muscolari durante attività in ambiente anaerobico. Il lattato era essenzialmente il pagamento del "debito di ossigeno" definito da Hill e Lupton come "la quantità totale di ossigeno utilizzata, dopo la cessazione dell'esercizio durante il recupero”.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=Lupton, H.|autore2=|autore3=|anno=1923|titolo=An analysis of the effects of speed on the mechanical efficiency of human muscular movement|rivista=J Physiol|volume=57|numero=6}}</ref>
Prima della cosiddetta “ipotesi dello shuttle del lattato”, il lattato veniva considerato come un prodotto della degradazione del glucosio mediante glicolisi in ambiente anaerobico.<ref name="Brooks, 1999" /> Con l’obiettivo di rigenerare NAD+, l’enzima [[Lattato deidrogenasi|lattato deidrogenasi]] catalizza la conversione di [[piruvato]] in lattato all’interno del citosol, convertendo NADH in NAD+ mediante ossidazione e rigenerando così il substrato necessario per continuare la glicolisi. Il lattato viene poi trasportato dai tessuti periferici al fegato attraverso il [[ciclo di Cori]] dove verrà riconvertito in piruvato mediante la reazione inversa catalizzata nuovamente dall’enzima lactate dehydrogenase. Seguendo questa logica, il lattato fu considerato tradizionalmente come un prodotto metabolico di scarto che può aumentare la fatica ed i doli muscolari durante attività in ambiente anaerobico. Il lattato era essenzialmente il pagamento del "[[debito di ossigeno]]" definito da Hill e Lupton come "la quantità totale di ossigeno utilizzata, dopo la cessazione dell'esercizio durante il recupero”.<ref name=Lupton>{{cite journal|last=Lupton|first=H.|title=An analysis of the effects of speed on the mechanical efficiency of human muscular movement|journal=J Physiol|volume=57|issue=6|pages=337–353|year=1923|doi=10.1113/jphysiol.1923.sp002072|pmc=1405479|pmid=16993578}}</ref>



== Shuttle del lattato intercellulare ==
== Shuttle del lattato intercellulare ==
In aggiunta al ciclo di Cori, l’ipotesi dello shuttle del lattato propone una funzione complementare del lattato in molti tessuti. Contrariamente a quanto si è creduto per molto tempo, ossia che il lattato è il risultato metabolico di reazioni in carenza di ossigeno, le attuali evidenze suggeriscono che il lattato viene prodotto sia in condizioni aerobiche che anaerobiche, per il mantenimento di un equilibrio dinamico di substrati energetici.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=Brooks, G.A.|autore2=|autore3=|anno=1998|titolo=Mammalian fuel utilization during sustained exercise|rivista=Mammalian fuel utilization during sustained exercise". Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol|volume=120|numero=1}}</ref>
In aggiunta al ciclo di Cori, l’ipotesi dello shuttle del lattato propone una funzione complementare del lattato in molti tessuti. Contrariamente a quanto si è creduto per molto tempo, ossia che il lattato è il risultato metabolico di reazioni in carenza di ossigeno, le attuali evidenze suggeriscono che il lattato viene prodotto sia in condizioni aerobiche che anaerobiche, per il mantenimento di un equilibrio dinamico di substrati energetici.<ref name="Brooks, Mammalian Fuel Util">{{cite journal|last=Brooks|first=G.A.|title=Mammalian fuel utilization during sustained exercise|journal=Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol|year=1998|doi=10.1016/s0305-0491(98)00025-x|pmid=9787780|volume=120|issue=1|pages=89–107}}</ref>


=== Utilizzo da parte dei tessuti (cervello, cuore, muscoli) ===
=== Utilizzo da parte dei tessuti (cervello, cuore, muscoli) ===
Durante uno sforzo fisico il lattato prodotto dai muscoli coinvolti e trasportato nel torrente ematico grazie alla proteina trasportatrice del monocarbossilato (MCT), risulta la primaria fonte energetica utilizzata dal cuore.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=Gertz, E.W.|autore2=|autore3=|anno=1988|titolo=Glucose and lactate interrelations during moderate-intensity exercise in humans|rivista=Metabolism|volume=37|numero=9}}</ref> Tale assunto è supportato dall’aumento delle proteine MCT nel cuore e nei muscoli in proporzione all’impegno muscolare richiesto.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=Bergersen, L.H.|autore2=|autore3=|anno=2007|titolo=Is lactate food for neurons? Comparison of monocarboxylate transporter subtypes in brain and muscle|rivista=Neuroscience|volume=145|numero=1}}</ref> Inoltre, sia in neuroni che gli astrociti presentano proteine MCT, suggerendo che il lattato possa essere coinvolto anche nel metabolismo energetico cerebrale. Astrociti esprimono MCT4, un trasportatore caratterizzato da bassa affinità con il lattato (K<sub>m</sub> = 35 mM), suggerendo che la sua funzione possa essere quella di trasportare il lattato prodotto dalla glicolisi. Contrariamente, i neuroni esprimono MCT2, un trasportatore caratterizzato da alta affinità con il lattato (K<sub>m</sub> = 0.7mM). Si ipotozza quindi che gli astrociti producono lattato il quale sarà trasportato all’interno dei neuroni per essere ossidato ed utilizzato quindi come fonte energetica.
Durante uno sforzo fisico il lattato prodotto dai muscoli coinvolti e trasportato nel torrente ematico grazie alla proteina trasportatrice del monocarbossilato (MCT), risulta la primaria fonte energetica utilizzata dal cuore.<ref name=Gertz>{{cite journal|last=Gertz|first=E.W.|title=Glucose and lactate interrelations during moderate-intensity exercise in humans|journal=Metabolism|year=1988|doi=10.1016/0026-0495(88)90119-9|volume=37|issue=9|pages=850–858}}</ref> Tale assunto è supportato dall’aumento delle proteine MCT nel cuore e nei muscoli in proporzione all’impegno muscolare richiesto.<ref name=Bergersen>{{cite journal|last=Bergersen|first=L.H.|title=Is lactate food for neurons? Comparison of monocarboxylate transporter subtypes in brain and muscle|year=2007|doi=10.1016/j.neuroscience.2006.11.062|volume=145|issue=1|journal=Neuroscience|pages=11–19|pmid=17218064}}</ref> Inoltre, sia in neuroni che gli astrociti presentano proteine MCT, suggerendo che il lattato possa essere coinvolto anche nel metabolismo energetico cerebrale. Gli [[astrociti]] esprimono MCT4, un trasportatore caratterizzato da bassa affinità con il lattato (K<sub>m</sub> = 35 mM), suggerendo che la sua funzione possa essere quella di trasportare il lattato prodotto dalla glicolisi. Contrariamente, i neuroni esprimono MCT2, un trasportatore caratterizzato da alta affinità con il lattato (K<sub>m</sub> = 0.7 mM). Si ipotizza quindi che gli astrociti producono lattato il quale sarà trasportato all’interno dei neuroni per essere ossidato ed utilizzato quindi come fonte energetica.


== Il ruolo dello Shuttle del lattato intracellulare ==
== Il ruolo dello Shuttle del lattato intracellulare ==
L’ipotesi dello shuttle del lattato è in grado di spiegare anche l’equilibrio tra produzione di lattato all’interno del citosol, tramite glicolisi o glicogenolisi, ed ossidazione del lattato all’interno dei mitocondri.
L’ipotesi dello shuttle del lattato è in grado di spiegare anche l’equilibrio tra produzione di lattato all'interno del citosol, tramite glicolisi o glicogenolisi, ed ossidazione del lattato all’interno dei mitocondri.


=== Perossisomi ===
=== Perossisomi ===
I trasportatori MCT2 trasferiscono all’interno dei perossisomi il piruvato prodotto dove sarà convertito in lattato da peroxisomal LDH (pLDH). A sua volta, NADH è convertito in NAD+, componente necessario per la successiva ß-ossidazione. Il lattato verrà trasportato fuori da dal perossisoma tramite MTC2, dove sarà ossidato in piruvato da cytoplasmic LDH (cLDH) generando NADH a scopo energetico e completando il ciclo.<ref name=":2">{{Cita pubblicazione|autore=McClelland, G.B.|autore2=|autore3=|anno=2003|titolo=Peroxisomal membrane monocarboxylate transporters: evidence for a redox shuttle system?|rivista=Biochemical and Biophysical Research Communications|volume=304|numero=}}</ref>
I trasportatori MCT2 trasferiscono all'interno dei [[perossisomi]] il piruvato prodotto dove sarà convertito in lattato da peroxisomal LDH (pLDH). A sua volta, NADH è convertito in NAD+, componente necessario per la successiva [[ß-ossidazione]]. Il lattato verrà trasportato fuori da dal perossisoma tramite MTC2, dove sarà ossidato in piruvato da cytoplasmic LDH (cLDH) generando NADH a scopo energetico e completando il ciclo.<ref name=McClelland>{{cite journal|last=McClelland|first=G.B.|title=Peroxisomal membrane monocarboxylate transporters: evidence for a redox shuttle system?|journal=Biochemical and Biophysical Research Communications|year=2003|doi=10.1016/s0006-291x(03)00550-3|volume=304|pages=130–135}}</ref>


=== Mitocondri ===
=== Mitocondri ===
Sebbene la fermentazione del lattato all’interno del citosol risulta ormai ben conosciuta, di più recente scoperta risulta essere lo shuttle del lattato all’interno dei mitocondri con conseguente sua ossidazione. Baba e Sherma (1971) furono i primi ad identificare l’enzima lactate dehydrogenase (LDH) nella membrana e nella matrice mitocondriale di muscoli scheletrici e muscolo cardiaco dei topi.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=Baba & Sharma|autore2=|autore3=|anno=1971|titolo=Histochemistry of lactic dehydrogenase in heart and pectoralis muscles of rat|rivista=J Cell Biol|volume=51|numero=3}}</ref> Successivamente, LDH fu identificato anche all’interno dei mitocondri di fegato e reni.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=Brandt, R.B.|autore2=|autore3=|anno=1986|titolo=Localization of L-lactate dehydrogenase in mitochondria|rivista=Arch Biochem Biophys|volume=246|numero=2}}</ref> Poiché il lattato può essere ossidato all’interno di mitocondri (riconvertito in piruvato per partecipare al ciclo di Krebs, generando NADH), od essere utilizzato come precursore per gluconeogenesi, lo shuttle intracellulare di lattato è stato proposto via preferenziale per la maggior parte del turnover di lattato presente nel corpo umano (come dimostrato dal leggero aumento della concentrazione di lattato arterioso). Brooks e collaboratori hanno confermato questo assunto nel 1999, dimostrando che l’ossidazione del lattato risulta superiore a quella del piruvato del 10-40% all’interno di fegato, muscoli scheletrici e muscolatura cardiaca in topi.
Sebbene la fermentazione del lattato all’interno del citosol risulta ormai ben conosciuta, di più recente scoperta risulta essere lo shuttle del lattato all’interno dei mitocondri con conseguente sua ossidazione. Baba e Sherma (1971) furono i primi ad identificare l’enzima lactate dehydrogenase (LDH) nella membrana e nella matrice mitocondriale di muscoli scheletrici e muscolo cardiaco dei topi.<ref name="Baba Sharma, 1971">{{cite journal|last=Baba and Sharma|title=Histochemistry of lactic dehydrogenase in heart and pectoralis muscles of rat|journal=J Cell Biol|year=1971|doi=10.1083/jcb.51.3.621|pmc=2108042|volume=51|issue=3|pages=621–635|pmid=5128351}}</ref> Successivamente, LDH fu identificato anche all’interno dei mitocondri di fegato e reni.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=Brandt, R.B.|autore2=|autore3=|anno=1986|titolo=Localization of L-lactate dehydrogenase in mitochondria|rivista=Arch Biochem Biophys|volume=246|numero=2}}</ref> Poiché il lattato può essere ossidato all’interno di mitocondri (riconvertito in piruvato per partecipare al ciclo di Krebs, generando NADH), od essere utilizzato come precursore per gluconeogenesi, lo shuttle intracellulare di lattato è stato proposto via preferenziale per la maggior parte del turnover di lattato presente nel corpo umano (come dimostrato dal leggero aumento della concentrazione di lattato arterioso). Brooks e collaboratori hanno confermato questo assunto nel 1999, dimostrando che l’ossidazione del lattato risulta superiore a quella del piruvato del 10-40% all’interno di fegato, muscoli scheletrici e muscolatura cardiaca in topi.


Nel 1990, Roth e Brooks individuarono il trasportatore del lattato all’interno del sarcolemma della muscolatura scheletrica dei topi, la proteina di trasporto del monocarbossilato (MCT). Successivamente, MCT1 fu il primo della famiglia di MCT ad essere identificato.<ref name=":3">{{Cita pubblicazione|autore=Garcia, D.K.|autore2=|autore3=|anno=1994|titolo=Genetic diversity of cultured Penaeus vannamei shrimp using three molecular genetic techniques|rivista=Mol Mar Biol Biotechnol.|volume=|numero=}}</ref> I primi quattro isoforme di MCT sono responsabili del trasporto di piruvato/lattato. MCT1 fu identificato come isoforma predominante in numerosi tessuti quali muscolatura scheletrica, neuroni, eritrociti e spermatozoi. <ref>{{Cita pubblicazione|autore=Price, N.T.|autore2=|autore3=|anno=1998|titolo=Cloning and sequencing of four new mammalian monocarboxylate transporter (MCT) homologues confirms the existence of a transporter family with an ancient past|rivista=Research Support, Non-U.S. Gov't|volume=329|numero=2}}</ref> Nella muscolatura scheletrica MCT1 è stato riscontrato in sarcolemma <ref name=":3" />, perossisomi <ref name=":2" /> e mitocondri. <ref name=":1" />
Nel 1990, Roth e Brooks individuarono il trasportatore del lattato all’interno del sarcolemma della muscolatura scheletrica dei topi, la proteina di trasporto del monocarbossilato (MCT). Successivamente, MCT1 fu il primo della famiglia di MCT ad essere identificato.<ref name=":3">{{Cita pubblicazione|autore=Garcia, D.K.|autore2=|autore3=|anno=1994|titolo=Genetic diversity of cultured Penaeus vannamei shrimp using three molecular genetic techniques|rivista=Mol Mar Biol Biotechnol.|volume=|numero=}}</ref> I primi quattro isoforme di MCT sono responsabili del trasporto di piruvato/lattato. MCT1 fu identificato come isoforma predominante in numerosi tessuti quali muscolatura scheletrica, neuroni, eritrociti e spermatozoi. <ref>{{Cita pubblicazione|autore=Price, N.T.|autore2=|autore3=|anno=1998|titolo=Cloning and sequencing of four new mammalian monocarboxylate transporter (MCT) homologues confirms the existence of a transporter family with an ancient past|rivista=Research Support, Non-U.S. Gov't|volume=329|numero=2}}</ref> Nella muscolatura scheletrica MCT1 è stato riscontrato in sarcolemma <ref name=":3" />, perossisomi <ref name=":2" /> e mitocondri. <ref name=":1" />
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Le cellule tumorali maligne dipendono fortemente dalla glicolisi anaerobica (metabolismo da glucosio ad acido lattico anche in presenza di ossigeno; Warburg effect) e quindi dalla necessità trasportare il lattato attraverso MCT nel microambiente tumorale per mantenere un flusso glicolitico adeguato a prevenire la morte della cellula tumorale. <ref>{{Cita pubblicazione|autore=Mathupala SP|autore2=Colen CB|autore3=Parajuli P|anno=2007|titolo=Lactate and malignant tumors: a therapeutic target at the end stage of glycolysis (Review)|rivista=J Bioenerg Biomembr|volume=39|numero=1}}</ref>
Le cellule tumorali maligne dipendono fortemente dalla glicolisi anaerobica (metabolismo da glucosio ad acido lattico anche in presenza di ossigeno; Warburg effect) e quindi dalla necessità trasportare il lattato attraverso MCT nel microambiente tumorale per mantenere un flusso glicolitico adeguato a prevenire la morte della cellula tumorale. <ref>{{Cita pubblicazione|autore=Mathupala SP|autore2=Colen CB|autore3=Parajuli P|anno=2007|titolo=Lactate and malignant tumors: a therapeutic target at the end stage of glycolysis (Review)|rivista=J Bioenerg Biomembr|volume=39|numero=1}}</ref>


Gli MCT sono stati analizzati con successo in ambito preclinico attraverso studi che utilizzano RNAi <ref>{{Cita pubblicazione|autore=Mathupala SP|autore2=Parajuli P|autore3=Sloan AE|anno=2004|titolo=Silencing of monocarboxylate transporters via small interfering ribonucleic acid inhibits glycolysis and induces cell death in malignant glioma: an in vitro study|rivista=Neurosurgery|volume=55|numero=6}}</ref> insieme ad un inibitore l'acido alfa-ciano-4-idrossicinnamico (ACCA; CHC) per dimostrare che l’inibizione del trasporto di lattato sia una strategia terapeutica molto efficace le cellule tumorali maligne altamente glicolitiche. <ref>{{Cita pubblicazione|autore=Colen CB|autore2=Seraji-Bozorgzad N|autore3=Marples B|titolo=Metabolic remodeling of malignant gliomas for enhanced sensitization during radiotherapy: an in vitro study.|rivista=Neurosurgery|volume=59|numero=6}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=Colen CB|autore2=Shen Y|autore3=Ghoddoussi F|anno=2011|titolo=Metabolic targeting of lactate efflux by malignant glioma inhibits invasiveness and induces necrosis: an in vivo study|rivista=Neoplasia|volume=13|numero=7}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=Sonveaux, P.|autore2=|autore3=|anno=2008|titolo=Targeting lactate-fueled respiration selectively kills hypoxic tumor cells in mice|rivista=The Journal of Clinical Investigation|volume=118|numero=12}}</ref>
Gli MCT sono stati analizzati con successo in ambito preclinico attraverso studi che utilizzano RNAi <ref>{{Cita pubblicazione|autore=Mathupala SP|autore2=Parajuli P|autore3=Sloan AE|anno=2004|titolo=Silencing of monocarboxylate transporters via small interfering ribonucleic acid inhibits glycolysis and induces cell death in malignant glioma: an in vitro study|rivista=Neurosurgery|volume=55|numero=6}}</ref> insieme ad un inibitore l'acido alfa-ciano-4-idrossicinnamico (ACCA; CHC) per dimostrare che l’inibizione del trasporto di lattato sia una strategia terapeutica molto efficace le cellule tumorali maligne altamente glicolitiche. <ref>{{Cita pubblicazione|autore=Colen CB|autore2=Seraji-Bozorgzad N|autore3=Marples B|titolo=Metabolic remodeling of malignant gliomas for enhanced sensitization during radiotherapy: an in vitro study.|rivista=Neurosurgery|volume=59|numero=6}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=Colen CB|autore2=Shen Y|autore3=Ghoddoussi F|anno=2011|titolo=Metabolic targeting of lactate efflux by malignant glioma inhibits invasiveness and induces necrosis: an in vivo study|rivista=Neoplasia|volume=13|numero=7}}</ref>


In alcuni tipi di tumore, la crescita e il metabolismo si basa sullo scambio di lattato tra cellule glicolitiche con cellule di rapida respirazione ossidativa. Questo è di particolare importanza durante lo sviluppo della cellula tumorale quando cominciano la conversione al metabolismo anaerobico, come descritto dal Warburg effect. Altre cellule dello stesso complesso tumorale possono reclutare molecole di ossigeno (tramite angiogenesi), e destinarle ad ossidazione aerobica. Lo shuttle del lattato potrebbe verificarsi in seguito alla metabolizzazione anaerobica del glucosio con conseguente produzione di lattato e trasporto di questo mediante MCT alle cellule adiacenti che lo utilizzeranno come substrato energetico ossidativo. Lo studio di come MCT, in grado di mediare lo scambio di lattato tra cellule tumorali, possa essere inibito privando così le cellule di fonti di energia chiave, potrebbe portare a promettenti nuove chemioterapie.<ref name=":4">{{Cita pubblicazione|autore=De Saedeleer, C.J.|autore2=Copetti, T.|autore3=Porporato, P. E.|anno=2012|titolo=Lactate activates HIF-1 in oxidative but not in Warburg-phenotype human tumor cells|rivista=PLoS ONE|volume=7|numero=10}}</ref>
In alcuni tipi di tumore, la crescita e il metabolismo si basa sullo scambio di lattato tra cellule glicolitiche con cellule di rapida respirazione ossidativa. Questo è di particolare importanza durante lo sviluppo della cellula tumorale quando cominciano la conversione al metabolismo anaerobico, come descritto dal Warburg effect. Altre cellule dello stesso complesso tumorale possono reclutare molecole di ossigeno (tramite angiogenesi), e destinarle ad ossidazione aerobica. Lo shuttle del lattato potrebbe verificarsi in seguito alla metabolizzazione anaerobica del glucosio con conseguente produzione di lattato e trasporto di questo mediante MCT alle cellule adiacenti che lo utilizzeranno come substrato energetico ossidativo. Lo studio di come MCT, in grado di mediare lo scambio di lattato tra cellule tumorali, possa essere inibito privando così le cellule di fonti di energia chiave, potrebbe portare a promettenti nuove chemioterapie.<ref name=":4">{{Cita pubblicazione|autore=De Saedeleer, C.J.|autore2=Copetti, T.|autore3=Porporato, P. E.|anno=2012|titolo=Lactate activates HIF-1 in oxidative but not in Warburg-phenotype human tumor cells|rivista=PLoS ONE|volume=7|numero=10}}</ref>


Inoltre, è stato dimostrato che il lattato è un fattore chiave nell'angiogenesi tumorale. Il lattato promuove l’angiogenesi attraverso una stimolazione di HIF-1 in cellule endoteliali. Quindi un promettente obiettivo per la terapia antitumorale risulta essere l’inibizione dello shuttle del lattato, attraverso inibitori di MCT-1, privando così le cellule tumorali in via di sviluppo della sua primaria fonte di ossigeno.<ref name=":4" />
Inoltre, è stato dimostrato che il lattato è un fattore chiave nell'angiogenesi tumorale. Il lattato promuove l’angiogenesi attraverso una stimolazione di HIF-1 in cellule endoteliali. Quindi un promettente obiettivo per la terapia antitumorale risulta essere l’inibizione dello shuttle del lattato, attraverso inibitori di MCT-1, privando così le cellule tumorali in via di sviluppo della sua primaria fonte di ossigeno.<ref name="Sonveaux, 2012">{{cite journal|last1=De Saedeleer|first1=C.J.|last2=Copetti|first2=T.|last3=Porporato|first3=P. E.|last4=Verrax|first4=J.|last5=Feron|first5=O.|last6=Sonveaux|first6=P.|title=Lactate activates HIF-1 in oxidative but not in Warburg-phenotype human tumor cells|journal=PLoS ONE|year=2012|doi=10.1371/journal.pone.0046571|pmid=23082126|pmc=3474765|volume=7|issue=10|pages=e46571}}</ref>


== Note ==
== Note ==

Versione delle 21:54, 19 giu 2020

L'ipotesi dello shuttle del lattato è stata proposta dal professor George Brooks dell'Università della California a Berkeley, descrivendo il trasporto del lattato per via intracellulare (all'interno di una cellula) ed intercellulare (tra le cellule). L'ipotesi si fonda sull'osservazione che il lattato viene prodotto ed utilizzato dalle cellule sia in condizioni aerobiche che anaerobiche.[1]

Inoltre, il lattato prodotto all’interno di cellule con elevati tassi di glicolisi e glicogenolisi può essere trasportato in cellule più o meno adiacenti come quelle del miocardio o dei muscoli sceletrici, all’interno delle quali potrà essere utilizzato precursore o substrato per la produzione di glucosio che sarà successivamente ossidato.[2]

Oltre ad essere una fonte di combustibile importantissima per muscoli, cuore, cervello e fegato, il lattato ed il suo trasporto ricopre un ruolo determinante per la segnalazione redox, nell’espressione genica e per il controllo lipolitico. Questi ruoli aggiuntivi del lattato hanno dato origine al termine "lattormone", a causa del ruolo del lattato come ormone di segnalazione.[3]

Lattato e ciclo di Cori

Prima della cosiddetta “ipotesi dello shuttle del lattato”, il lattato veniva considerato come un prodotto della degradazione del glucosio mediante glicolisi in ambiente anaerobico.[4] Con l’obiettivo di rigenerare NAD+, l’enzima lattato deidrogenasi catalizza la conversione di piruvato in lattato all’interno del citosol, convertendo NADH in NAD+ mediante ossidazione e rigenerando così il substrato necessario per continuare la glicolisi. Il lattato viene poi trasportato dai tessuti periferici al fegato attraverso il ciclo di Cori dove verrà riconvertito in piruvato mediante la reazione inversa catalizzata nuovamente dall’enzima lactate dehydrogenase. Seguendo questa logica, il lattato fu considerato tradizionalmente come un prodotto metabolico di scarto che può aumentare la fatica ed i doli muscolari durante attività in ambiente anaerobico. Il lattato era essenzialmente il pagamento del "debito di ossigeno" definito da Hill e Lupton come "la quantità totale di ossigeno utilizzata, dopo la cessazione dell'esercizio durante il recupero”.[5]


Shuttle del lattato intercellulare

In aggiunta al ciclo di Cori, l’ipotesi dello shuttle del lattato propone una funzione complementare del lattato in molti tessuti. Contrariamente a quanto si è creduto per molto tempo, ossia che il lattato è il risultato metabolico di reazioni in carenza di ossigeno, le attuali evidenze suggeriscono che il lattato viene prodotto sia in condizioni aerobiche che anaerobiche, per il mantenimento di un equilibrio dinamico di substrati energetici.[6]

Utilizzo da parte dei tessuti (cervello, cuore, muscoli)

Durante uno sforzo fisico il lattato prodotto dai muscoli coinvolti e trasportato nel torrente ematico grazie alla proteina trasportatrice del monocarbossilato (MCT), risulta la primaria fonte energetica utilizzata dal cuore.[7] Tale assunto è supportato dall’aumento delle proteine MCT nel cuore e nei muscoli in proporzione all’impegno muscolare richiesto.[8] Inoltre, sia in neuroni che gli astrociti presentano proteine MCT, suggerendo che il lattato possa essere coinvolto anche nel metabolismo energetico cerebrale. Gli astrociti esprimono MCT4, un trasportatore caratterizzato da bassa affinità con il lattato (Km = 35 mM), suggerendo che la sua funzione possa essere quella di trasportare il lattato prodotto dalla glicolisi. Contrariamente, i neuroni esprimono MCT2, un trasportatore caratterizzato da alta affinità con il lattato (Km = 0.7 mM). Si ipotizza quindi che gli astrociti producono lattato il quale sarà trasportato all’interno dei neuroni per essere ossidato ed utilizzato quindi come fonte energetica.

Il ruolo dello Shuttle del lattato intracellulare

L’ipotesi dello shuttle del lattato è in grado di spiegare anche l’equilibrio tra produzione di lattato all'interno del citosol, tramite glicolisi o glicogenolisi, ed ossidazione del lattato all’interno dei mitocondri.

Perossisomi

I trasportatori MCT2 trasferiscono all'interno dei perossisomi il piruvato prodotto dove sarà convertito in lattato da peroxisomal LDH (pLDH). A sua volta, NADH è convertito in NAD+, componente necessario per la successiva ß-ossidazione. Il lattato verrà trasportato fuori da dal perossisoma tramite MTC2, dove sarà ossidato in piruvato da cytoplasmic LDH (cLDH) generando NADH a scopo energetico e completando il ciclo.[9]

Mitocondri

Sebbene la fermentazione del lattato all’interno del citosol risulta ormai ben conosciuta, di più recente scoperta risulta essere lo shuttle del lattato all’interno dei mitocondri con conseguente sua ossidazione. Baba e Sherma (1971) furono i primi ad identificare l’enzima lactate dehydrogenase (LDH) nella membrana e nella matrice mitocondriale di muscoli scheletrici e muscolo cardiaco dei topi.[10] Successivamente, LDH fu identificato anche all’interno dei mitocondri di fegato e reni.[11] Poiché il lattato può essere ossidato all’interno di mitocondri (riconvertito in piruvato per partecipare al ciclo di Krebs, generando NADH), od essere utilizzato come precursore per gluconeogenesi, lo shuttle intracellulare di lattato è stato proposto via preferenziale per la maggior parte del turnover di lattato presente nel corpo umano (come dimostrato dal leggero aumento della concentrazione di lattato arterioso). Brooks e collaboratori hanno confermato questo assunto nel 1999, dimostrando che l’ossidazione del lattato risulta superiore a quella del piruvato del 10-40% all’interno di fegato, muscoli scheletrici e muscolatura cardiaca in topi.

Nel 1990, Roth e Brooks individuarono il trasportatore del lattato all’interno del sarcolemma della muscolatura scheletrica dei topi, la proteina di trasporto del monocarbossilato (MCT). Successivamente, MCT1 fu il primo della famiglia di MCT ad essere identificato.[12] I primi quattro isoforme di MCT sono responsabili del trasporto di piruvato/lattato. MCT1 fu identificato come isoforma predominante in numerosi tessuti quali muscolatura scheletrica, neuroni, eritrociti e spermatozoi. [13] Nella muscolatura scheletrica MCT1 è stato riscontrato in sarcolemma [12], perossisomi [14] e mitocondri. [15]

Data la presenza nei mitocondri di MCT (per il trasporto del lattato all’interno del mitocondrio), LDH (per ossidare il lattato in piruvato) e COX (citocromo c ossidasi, l’elemento terminale della catena del trasporto degli elettroni), Brooks e collaboratori proposero la possibilità dell’esistenza di un processo di ossidazione del lattato all’interno dei mitocondri nel 2006. Tale assunto risulterebbe supportato dall’osservazione che la capacità ossidativa del lattato da parte della cellula muscolare risulti correlato con la densità mitocondriale. [16] Inoltre, fu dimostrato che l’allenamento sia in grado di aumentare i livelli MCT1 mitocondriale all’interno della muscolatura scheletrica e quindi la capacità di quest’ultima di eliminare il lattato prodotto durante esercizio fisico. [17]

L’affinità di MCT con le molecole di piruvato risulta maggiore rispetto le molecole di lattato, tuttavia il lattato risulta maggiormente rappresentato rispetto il piruvato per due ragioni:  primo, la costante di equilibrio di LDH (3,6 x 104) favorisce la formazione di lattato; secondo, l’immediato utilizzo del piruvato da parte dei mitocondri (sia attraverso il ciclo di Krebs sia per gluconeogenesi) assicura che il piruvato non sia presente in grandi concentrazioni all'interno della cellula.

L’espressione dell’isoforma dell’enzima LDH è tessuto dipendente. Nei topi fu osservato che LDH-1 risultasse essere l’isoforma predominante all’interno dei mitocondri del miocardio mentre LDH-5 all’interno dei mitocondri del fegato. [15] Si suppone che tale la differente presenza di isoforma di LDH sia dovuto al percorso che eseguirà il lattato; per realizzare gluconeogenesi nel fegato, per essere ossidato all’interno del miocardio. Nonostante queste differenze, si pensa che sia lo stato redox dei mitocondri a dettare la capacità dei tessuti di ossidare il lattato piuttosto che l’isoforma dell’enzima LDH.

Lattato come molecola di segnalazione: “lattatormone”

Segnalazione redox

Come illustrato precedentemente nel ruolo dello shuttle del lattato per i perossisomi, l’interconversione di lattato e piruvato all’interno di compartimenti cellulari differenti gioca un ruolo chiave per determinare lo stato ossidativo della cellula. Nello specifico, l’interconversione di NAD+ e NADH tra compartimenti è stato ipotizzato realizzarsi all’interno dei mitocondri. Tuttavia non vi sono evidenze a riguardo in quanto lattato e piruvato sono metabolizzati rapidamente all’interno dei mitocondri. Comunque, l’esistenza dello shuttle del lattato suggerisce che questo tipo di redox potrebbe esistere per altri organelli. [14]

Espressione genica

Un aumento del livello di lattato intracellulare può agire come un segnale ormonale, inducendo l’espressione genica adibita ad aumentare la rimozione di lattato. [18] Questi geni includono MCT1, citocromo c ossidasi (COX), e altri enzimi coinvolti nell’ossidazione del lattato. Inoltre, il lattato aumenterà i livelli di peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator 1-alpha (PGC1-α), sottolineando come il lattato sia in grado di stimolare la biogenesi mitocondriale. [19]

Controllo della lipolisi

Lo shuttle del lattato, oltre al compito di fornire NAD+ per la ß-ossidazione all’interno dei perossisomi, regola anche la mobilizzazione di FFA mediante il controllo dei livelli di lattato plasmatico. Le ricerche hanno dimostrato che il lattato funziona come inibitore della lipolisi nelle cellule adipose attraverso l’attivazione di G-protein couple receptor (GPR81) che funge come un sensore dei livelli di lattato ed inibendo quindi la lipolisi in risposta alla presenza di lattato. [20]

Il ruolo del lattato durante l’esercizio fisico

Come evidenziato dagli studi di Brooks e collaboratori, mentre il lattato viene smaltito principalmente attraverso l'ossidazione, e solo in minor quantità a supporto della gluconeogenesi, il lattato rimane il principale precursore gluconeogenico durante esercizio fisico sostenuto. [19]

Brooks ha dimostrato nei suoi studi precedenti che sebbene esista una minima differenza nei tassi di produzione di lattato tra soggetti allenati e non allenati a parità di intensità di esercizio fisico, si è potuto osservare un potenziato tasso di eliminazione del lattato, suggerendo un’aumentata sintesi di proteine MCT. [19]

L'uso locale di lattato dipende dallo sforzo fisico. Durante il riposo, circa il 50% dello smaltimento del lattato avviene attraverso la sua ossidazione, mentre durante esercizio fisico moderato (50-75% VO2max) circa il 75-80% del lattato viene utilizzato dalla cellula attiva, sottolineando il ruolo protagonista nella produzione di energia durante l'esercizio fisico.

Applicazioni cliniche

Le cellule tumorali maligne dipendono fortemente dalla glicolisi anaerobica (metabolismo da glucosio ad acido lattico anche in presenza di ossigeno; Warburg effect) e quindi dalla necessità trasportare il lattato attraverso MCT nel microambiente tumorale per mantenere un flusso glicolitico adeguato a prevenire la morte della cellula tumorale. [21]

Gli MCT sono stati analizzati con successo in ambito preclinico attraverso studi che utilizzano RNAi [22] insieme ad un inibitore l'acido alfa-ciano-4-idrossicinnamico (ACCA; CHC) per dimostrare che l’inibizione del trasporto di lattato sia una strategia terapeutica molto efficace le cellule tumorali maligne altamente glicolitiche. [23][24]

In alcuni tipi di tumore, la crescita e il metabolismo si basa sullo scambio di lattato tra cellule glicolitiche con cellule di rapida respirazione ossidativa. Questo è di particolare importanza durante lo sviluppo della cellula tumorale quando cominciano la conversione al metabolismo anaerobico, come descritto dal Warburg effect. Altre cellule dello stesso complesso tumorale possono reclutare molecole di ossigeno (tramite angiogenesi), e destinarle ad ossidazione aerobica. Lo shuttle del lattato potrebbe verificarsi in seguito alla metabolizzazione anaerobica del glucosio con conseguente produzione di lattato e trasporto di questo mediante MCT alle cellule adiacenti che lo utilizzeranno come substrato energetico ossidativo. Lo studio di come MCT, in grado di mediare lo scambio di lattato tra cellule tumorali, possa essere inibito privando così le cellule di fonti di energia chiave, potrebbe portare a promettenti nuove chemioterapie.[25]

Inoltre, è stato dimostrato che il lattato è un fattore chiave nell'angiogenesi tumorale. Il lattato promuove l’angiogenesi attraverso una stimolazione di HIF-1 in cellule endoteliali. Quindi un promettente obiettivo per la terapia antitumorale risulta essere l’inibizione dello shuttle del lattato, attraverso inibitori di MCT-1, privando così le cellule tumorali in via di sviluppo della sua primaria fonte di ossigeno.[26]

Note

  1. ^ Errore nelle note: Errore nell'uso del marcatore <ref>: non è stato indicato alcun testo per il marcatore Brooks1
  2. ^ LB Gladden, Lactate metabolism: a new paradigm for the third millennium., in The Journal of Physiology, vol. 558, Pt 1, Jul 1, 2004, pp. 5–30, DOI:10.1113/jphysiol.2003.058701.
  3. ^ LB Gladden, Current trends in lactate metabolism: introduction., in Medicine & Science in Sports & Exercise, vol. 40, n. 3, Mar 2008, pp. 475–6, DOI:10.1249/MSS.0b013e31816154c9.
  4. ^ Errore nelle note: Errore nell'uso del marcatore <ref>: non è stato indicato alcun testo per il marcatore Brooks, 1999
  5. ^ H. Lupton, An analysis of the effects of speed on the mechanical efficiency of human muscular movement, in J Physiol, vol. 57, n. 6, 1923, pp. 337–353, DOI:10.1113/jphysiol.1923.sp002072.
  6. ^ G.A. Brooks, Mammalian fuel utilization during sustained exercise, in Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol, vol. 120, n. 1, 1998, pp. 89–107, DOI:10.1016/s0305-0491(98)00025-x.
  7. ^ E.W. Gertz, Glucose and lactate interrelations during moderate-intensity exercise in humans, in Metabolism, vol. 37, n. 9, 1988, pp. 850–858, DOI:10.1016/0026-0495(88)90119-9.
  8. ^ L.H. Bergersen, Is lactate food for neurons? Comparison of monocarboxylate transporter subtypes in brain and muscle, in Neuroscience, vol. 145, n. 1, 2007, pp. 11–19, DOI:10.1016/j.neuroscience.2006.11.062.
  9. ^ G.B. McClelland, Peroxisomal membrane monocarboxylate transporters: evidence for a redox shuttle system?, in Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 304, 2003, pp. 130–135, DOI:10.1016/s0006-291x(03)00550-3.
  10. ^ Baba and Sharma, Histochemistry of lactic dehydrogenase in heart and pectoralis muscles of rat, in J Cell Biol, vol. 51, n. 3, 1971, pp. 621–635, DOI:10.1083/jcb.51.3.621.
  11. ^ Brandt, R.B., Localization of L-lactate dehydrogenase in mitochondria, in Arch Biochem Biophys, vol. 246, n. 2, 1986.
  12. ^ a b Garcia, D.K., Genetic diversity of cultured Penaeus vannamei shrimp using three molecular genetic techniques, in Mol Mar Biol Biotechnol., 1994.
  13. ^ Price, N.T., Cloning and sequencing of four new mammalian monocarboxylate transporter (MCT) homologues confirms the existence of a transporter family with an ancient past, in Research Support, Non-U.S. Gov't, vol. 329, n. 2, 1998.
  14. ^ a b Errore nelle note: Errore nell'uso del marcatore <ref>: non è stato indicato alcun testo per il marcatore :2
  15. ^ a b Errore nelle note: Errore nell'uso del marcatore <ref>: non è stato indicato alcun testo per il marcatore :1
  16. ^ Baldwin, K.M., Lactate oxidative capacity in different types of muscle, in Biochem Biophys Res Commun, vol. 83, 1978.
  17. ^ Dubouchaud, H., Endurance training, expression, and physiology of LDH, MCT1, and MCT4 in human skeletal muscle, in Am J Physiol Endocrinol Metab, vol. 278, n. 4, 2000.
  18. ^ Hashimoto, T., Mitochondrial lactate oxidation complex and an adaptive role for lactate production, in Medicine & Science in Sports & Exercise, vol. 40, n. 3, 2008.
  19. ^ a b c Errore nelle note: Errore nell'uso del marcatore <ref>: non è stato indicato alcun testo per il marcatore :0
  20. ^ Liu, C., Lactate inhibits lipolysis in fat cells through activation of an orphan Gprotein-coupled receptor, GPR81, in The Journal of Biological Chemistry, vol. 284, n. 5, 2009.
  21. ^ Mathupala SP, Colen CB e Parajuli P, Lactate and malignant tumors: a therapeutic target at the end stage of glycolysis (Review), in J Bioenerg Biomembr, vol. 39, n. 1, 2007.
  22. ^ Mathupala SP, Parajuli P e Sloan AE, Silencing of monocarboxylate transporters via small interfering ribonucleic acid inhibits glycolysis and induces cell death in malignant glioma: an in vitro study, in Neurosurgery, vol. 55, n. 6, 2004.
  23. ^ Colen CB, Seraji-Bozorgzad N e Marples B, Metabolic remodeling of malignant gliomas for enhanced sensitization during radiotherapy: an in vitro study., in Neurosurgery, vol. 59, n. 6.
  24. ^ Colen CB, Shen Y e Ghoddoussi F, Metabolic targeting of lactate efflux by malignant glioma inhibits invasiveness and induces necrosis: an in vivo study, in Neoplasia, vol. 13, n. 7, 2011.
  25. ^ De Saedeleer, C.J., Copetti, T. e Porporato, P. E., Lactate activates HIF-1 in oxidative but not in Warburg-phenotype human tumor cells, in PLoS ONE, vol. 7, n. 10, 2012.
  26. ^ Lactate activates HIF-1 in oxidative but not in Warburg-phenotype human tumor cells, in PLoS ONE, vol. 7, n. 10, 2012, pp. e46571, DOI:10.1371/journal.pone.0046571.
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