Acido arginilglicilaspartico: differenze tra le versioni

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L'acido arginilglicilaspartico (RGD) è un comune motivo peptidico responsabile dell'adesione cellulare alla matrice extracellulare (ECM). Esso è presente in numerose specie che vanno dalla Drosophila all'uomo. Le proteine di adesione cellulare, generalmente chiamate integrine, riconoscono questa sequenza e vi si legano. Ciò è dovuto al fatto che numerose proteine della matrice esibiscono tale sequenza, tra cui in particolare fibronectina, fibrinogeno, vitronectina, osteopontina.[1]

Scoperta

L'RGD è stato inizialmente identificato da Ruoslahti e Pierschbacher nei primi anni '80 come sequenza minima di riconoscimento della fibronectina per l'attaccamento cellulare.[2] Questi studi di base hanno anche identificato i recettori cellulari deputati al riconoscimento della sequenza[3][4]. Proprio questi recettori furono in seguito chiamati integrine.[5][6] Il motivo RGD viene esibito in modi leggermente diversi da ogni proteina, rendendo così possibile distinguere selettivamente le singole proteine di adesione.[7][8]

Uso nello sviluppo di medicinali

La comprensione delle basi molecolari su cui si fonda il legame RGD-integrine ha consentito lo sviluppo di numerosi farmaci per combattere malattie cardiovascolari e il cancro, tra cui eptifibatide, tirofiban, cilengitide[9][10] e il flotriclatide radiotracciante PET. [11]

L'eptifibatide e il tirofiban sono farmaci anti-coagulanti indicati per prevenire la trombosi nelle sindromi coronariche ischemiche acute.[12][13] Essi bloccano l'attivazione dell'integrina responsabile dell'aggregazione delle piastrine (αIIbβ3, nota anche come glicoproteina IIb/IIIa ). L'eptifibatide (commercializzato sotto il nome di Integrilin) è un peptide ciclico di sette aminoacidi, mentre il tirofiban è una piccola molecola progettata per imitare la chimica e l'affinità di legame della sequenza RGD.

La cilengitide, un tetrapeptide ciclico (RGDfV), è al contrario un farmaco ancora sperimentale, progettato per bloccare la crescita di nuovi vasi sanguigni nei tumori interferendo con l'attivazione dell'integrina αVβ3. È stato valutato anche per il trattamento del glioblastoma, ma, come nel caso di altre terapie anti-angiogeniche, non ha dimostrato di alterare la progressione o migliorare la sopravvivenza da solo o in combinazione con trattamenti standard. [14]

Il fluciclatide è un piccolo peptide marcato con 18 F che si lega all'integrina αVβ3 e all'integrina αVβ5. Attualmente, è in fase di sperimentazione come strumento per monitorare la risposta tumorale alle terapie anti-angiogeniche.

Uso in bioingegneria

I peptidi basati sulla sequenza RGD hanno trovato molte applicazioni nella ricerca biologica e nello sviluppo di dispositivi medici. Sono attualmente in commercio piastre di coltura rivestite con peptidi che imitano i motivi di adesione delle proteine ECM, limitando così la differenziazione delle cellule staminali e progenitrici.[15] Sono in fase di studio impianti medici rivestiti con RGD che sembra migliorino l'attaccamento delle cellule endoteliali, contribuendo così a ridurre gli effetti di rigetto. [16] RGD è anche uno strumento universalmente utilizzato nella costruzione di materiali "intelligenti" multifunzionali, come ad esempio le nanoparticelle per il trattamento delle cellule tumorali.[17]

Note

  1. ^ (EN) Edward F. Plow, Thomas A. Haas e Li Zhang, Ligand Binding to Integrins, in Journal of Biological Chemistry, vol. 275, n. 29, 21 luglio 2000, pp. 21785–21788, DOI:10.1074/jbc.R000003200, PMID 10801897.
  2. ^ (EN) Michael D. Pierschbacher e Erkki Ruoslahti, Cell attachment activity of fibronectin can be duplicated by small synthetic fragments of the molecule, in Nature, vol. 309, n. 5963, 3 maggio 1984, pp. 30–33, DOI:10.1038/309030a0, PMID 6325925.
  3. ^ Robert Pytela, Michael D. Pierschbacher e Erkki Ruoslahti, Identification and isolation of a 140 kd cell surface glycoprotein with properties expected of a fibronectin receptor, in Cell, vol. 40, n. 1, 1985, pp. 191–198, DOI:10.1016/0092-8674(85)90322-8.
  4. ^ (EN) R. Pytela, M. D. Pierschbacher e M. H. Ginsberg, Platelet membrane glycoprotein IIb/IIIa: member of a family of Arg-Gly-Asp--specific adhesion receptors, in Science, vol. 231, n. 4745, 28 marzo 1986, pp. 1559–1562, DOI:10.1126/science.2420006, PMID 2420006.
  5. ^ R Hynes, Integrins: A family of cell surface receptors, in Cell, vol. 48, n. 4, 1987, pp. 549–554, DOI:10.1016/0092-8674(87)90233-9.
  6. ^ (EN) E. Ruoslahti e M. D. Pierschbacher, New perspectives in cell adhesion: RGD and integrins, in Science, vol. 238, n. 4826, 23 ottobre 1987, pp. 491–497, DOI:10.1126/science.2821619, PMID 2821619.
  7. ^ (EN) M. D. Pierschbacher e E. Ruoslahti, Influence of stereochemistry of the sequence Arg-Gly-Asp-Xaa on binding specificity in cell adhesion., in Journal of Biological Chemistry, vol. 262, n. 36, 25 dicembre 1987, pp. 17294–17298, PMID 3693352.
  8. ^ (EN) M. J. Humphries, The molecular basis and specificity of integrin-ligand interactions, in Journal of Cell Science, vol. 97, n. 4, 1º dicembre 1990, pp. 585–592, PMID 2077034.
  9. ^ Carlos Mas-Moruno, Florian Rechenmacher e Horst Kessler, Cilengitide: The First Anti-Angiogenic Small Molecule Drug Candidate. Design, Synthesis and Clinical Evaluation, in Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, vol. 10, n. 10, 2010, pp. 753–768, DOI:10.2174/187152010794728639, PMID 21269250.
  10. ^ Klaus Ley, Jesus Rivera-Nieves e William J. Sandborn, Integrin-based therapeutics: biological basis, clinical use and new drugs, in Nature Reviews Drug Discovery, vol. 15, n. 3, 2016, pp. 173–183, DOI:10.1038/nrd.2015.10, PMID 26822833.
  11. ^ (EN) Mark R. Battle, Julian L. Goggi e Lucy Allen, Monitoring Tumor Response to Antiangiogenic Sunitinib Therapy with 18F-Fluciclatide, an 18F-Labeled αVβ3-Integrin and αVβ5-Integrin Imaging Agent, in Journal of Nuclear Medicine, vol. 52, n. 3, 1º marzo 2011, pp. 424–430, DOI:10.2967/jnumed.110.077479, PMID 21321268.
  12. ^ (EN) Uwe Zeymer e Harm Wienbergen, A Review of Clinical Trials with Eptifibatide in Cardiology, in Cardiovascular Drug Reviews, vol. 25, n. 4, 1º dicembre 2007, pp. 301–315, DOI:10.1111/j.1527-3466.2007.00022.x, PMID 18078431.
  13. ^ (EN) Robert A. Kloner, Current State of Clinical Translation of Cardioprotective Agents for Acute Myocardial Infarction, in Circulation Research, vol. 113, n. 4, 2 agosto 2013, pp. 451–463, DOI:10.1161/circresaha.112.300627, PMID 23908332.
  14. ^ (EN) Mustafa Khasraw, Malaka S Ameratunga e Robin Grant, Antiangiogenic therapy for high‐grade glioma, in Cochrane Database of Systematic Reviews, n. 9, 22 settembre 2014, pp. CD008218, DOI:10.1002/14651858.cd008218.pub3, PMID 25242542.
  15. ^ Corning® Cell Culture Surfaces Selection Guide (PDF), su corning.com, 31 ottobre 2017.
  16. ^ Steven R. Meyers e Mark W. Grinstaff, Biocompatible and bioactive surface modifications for prolonged in vivo efficacy, in Chemical Reviews, vol. 112, n. 3, 14 marzo 2012, pp. 1615–32, DOI:10.1021/cr2000916, PMID 22007787.
  17. ^ (EN) Erkki Ruoslahti, Peptides as Targeting Elements and Tissue Penetration Devices for Nanoparticles, in Advanced Materials, vol. 24, n. 28, 24 luglio 2012, pp. 3747–3756, DOI:10.1002/adma.201200454, PMID 22550056.
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