Sulforafano

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Sulforafano
Nome IUPAC
1-Isothiocyanato-4-methylsulfinylbutane
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC6H11NOS2
Massa molecolare (u)177,29
Numero CAS4478-93-7
PubChem5350
SMILES
CS(=O)CCCCN=C=S
Indicazioni di sicurezza
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Il sulforafano è un composto del gruppo degli Isotiocianati appartenente alla famiglia dei composti solforati. In natura lo si ritrova soprattutto in diverse specie vegetali, come nelle piante alla famiglia delle crucifere quali ad esempio broccoli, cavoli e cavolini di Bruxelles.

Viene prodotto quando la sulforafanina, un glucosinolato, entra in contatto con l'enzima mirosinasi. È stato isolato per la prima volta nel 1992.

Fonti alimentari[modifica | modifica wikitesto]

Il sulforafano negli alimenti esiste nella forma glicosilata, cioè legata ad una molecola di uno zucchero, sotto forma di glucorafanina che rappresenta un profarmaco e una forma di stoccaggio biologico di sulforafano, oppure come sulforafano libero.

Fonti di sulforafano e glucorafanina sono:

  • Broccoli (44–171 mg/100g nell'estratto secco)
  • Gemme di Broccoli (1153 mg/100g nell'estratto secco)

Disponibilità[modifica | modifica wikitesto]

Il sulforafano esiste prevalentemente come glicoside glucorafanina (4-methylsulphinylbutyl glucosinolate, che non viene assorbito se non in piccole quantità) che viene idrolizzato a sulforafano dall'enzima Mirosinasi (Thioglucoside glucohydrolase), naturalmente presente nelle piante della famiglia dei broccoli e che opera anche l'idrolisi del gruppo glicosidico di molti altri composti vegetali legati a zuccheri. Quando la mirosinasi opera sulla glucorafanina, produce un intermedio instabile; se ciò avviene in presenza della "epithiospecifier protein" (ESP, una proteina che interagisce con la mirosinasi) la sulforafanina può efficacemente convertire l'intermedio a sulforafano nitrile (5-methylsulfinylpentane nitrile) che non ha alcuna attività antineoplastica. Se invece la ESP è inattiva, l'unica altra via biosintetica possibile è quella che porta l'intermedio verso la produzione di sulforafano.[1]

La cottura per tempi brevi, porta alla denaturazione della ESP (e quindi inattivazione) e quindi aumento della quantità di sulforafano mentre una eccessiva cottura può portare alla denaturazione anche dell'enzima mirosinasi e quindi abbattimento del contenuto di sulforafano (ciò è stato dimostrato nei broccoli). Questo livello di cottura eccessiva viene raggiunto molto facilmente: 3 minuti di cottura nel microonde a 800 watt si sono dimostrati in grado di abbattere il contenuto di sulforafano, a 900 watt in 1 minuto; la bollitura del broccolo per 1 minuto è in grado di inattivare le mirosinasi; nel caso della cottura a vapore tale inattivazione avviene in 5 minuti, per cui appare essere il migliore metodo di cottura per preservarne l'azione.[2] Il prodotto fresco contiene in media 10 volte il contenuto di sulforafano di broccoli congelati: la congelazione sembra infatti inattivare le mirosinasi.[3]

Farmacologia[modifica | modifica wikitesto]

Farmacodinamica[modifica | modifica wikitesto]

Il sulforafano sembra interagire con un elevato numero di target biologici che lo rendono un potenziale candidato nel trattamento di alcune patologie.

È un debole inibitore dell'attività dell'enzima CYP1A1 (Aromatasi) che si crede sia secondario alla sua attività di debole inibitore della traslocazione nucleare del recettore Aril Idrocarbonico (AhR) su cui agisce da antagonista non competitivo: ciò impedisce il legame di agonisti più potenti del sulforafano e perciò ne previene la traslocazione nel nucleo, impedendo la trascrizione del gene per l'AhR e quindi l'upregulation di tale recettore mediata dagli agonisti. La attività di tale recettore è al centro di alcuni processi cancerosi.[4][5]

Il sulforafano è stato trovato in grado di attivare le Heat Shock Response Protein attraverso l'induzione selettiva di HSP27, delle proteine implicate in numerosi processi biologici tra cui quelli di invecchiamento;[6] inoltre attiva alcune subunità del proteasoma 26S attraverso la via del Genomic Antioxidant Response Element (ARE).[7] Anche tale attività è responsabile di effetti anti senescenza.[8][9]

Il sulforafano sembra in grado di incrementare il rilascio di glicerolo per lipolisi e di incrementare l'mRNA degli enzimi Hormone Sensitive Lipase (HSL).[10] Questi ed altri meccanismi del sulforafano potrebbero ridurre l'accumulo di trigliceridi nelle cellule adipose e stimolare la perdita di grasso, contribuendo potenzialmente ad un effetto anti obesità. Il significato clinico di tali osservazioni è però incerto.[10][11][12]

Il sulforafano è in grado di controllare il metabolismo del glucosio. In uno studio pubblicato nel 2017, ad un centinaio di pazienti diabetici è stato somministrato un estratto secco di broccoli ad alta concentrazione di sulforafano, mostrando una diminuzione dei livelli di glucosio nel sangue, in alcuni casi in maniera comparabile a quella raggiunta con l'uso di un farmaco (metformina). L'estratto ha avuto particolare efficacia nei pazienti obesi, dove ha ridotto significativamente sia i livelli di glucosio ematico che di emoglobina glicata. Ciò si crede sia dovuti alla capacità del sulforfano di mediare l'espressione di particolari geni implicati nella genesi della malattia, come evidenziato in modelli animali: si è infatti dimostrato in grado di inibire il rilascio di glucosio dalle cellule epatiche mediato dalla traslocazione nucleare del fattore NRF2 e ridurre l'espressione di enzimi chiave nella gluconeogenesi.[13][14]

Sulforafano sembra agire come un antinfiammatorio per inibizione della traslocazione del NF-κB, un meccanismo che è implicato nei processi infiammatori. In uno studio in vitro, sulforafano si è dimostrato in grado di diminuire l'infiammazione indotta da LPS diminuendo i livelli di ossido nitrico, il rilascio di TNF-α e la produzione di PGE2.[15][16] Per via della sua azione sul TNF-α è stato proposto e indagato in scala di laboratorio come trattamento adiuvante per l'artrite reumatoide.[17]

Il sulforafano agisce come inibitore delle istone deacetilasi, degli enzimi coinvolti nella regolazione dell'espressione genica e che si sono rivelati potenziali target per il trattamento di numerose patologie come quelle tumorali. Non sembra tanto il composto in sé a possedere tale effetto, quanto alcuni metaboliti come sulforafano-cisteina e sulforafano-acetilcisteina.[18] Per tale azione il sulforafano è stato indagato in alcuni modelli sperimentali di cancro alla prostata, dove grazie anche alla sua capacità di rilasciare H2S, si è mostrato in grado di attivare le tre maggiori MAPKs (ERK, JNK, p38) e inibire la risposta all'azione degli ormoni androgeni, dei processi metabolici implicati nella patologia.[19][20][21]

Si è inoltre dimostrato, in studi su animali, in grado di proteggere i reni dall'azione di alcune tossine, come il cisplatino un comune chemioterapico, e di migliorare il decorso di malattie croniche di tale organo, come nefropatia diabetica e ostruzione uretrale unilaterale.[22]

In uno studio si è inoltre dimostrato contrastare fortemente la crescita di alcuni batteri, come l'Helicobacter Pylori responsabile di ulcere gastriche e di contrastarne il danno tissutale alle pareti gastriche.[23]

Farmacocinetica e distribuzione[modifica | modifica wikitesto]

Il sulforafano ha negli esseri umani una alta biodisponibilità del 74%, viene assorbito nel giro di un'ora e raggiunge il picco plasmatico in 4, con una emivita media di 2,2 ore (basato su studi su cavie).[24][25] Sulforafano entra rapidamente nelle cellule dove viene coniugato con glutatione attraverso l'enzima Glutatione S-Transferasi che contribuisce al suo accumulo tissutale. A causa di ciò, la concentrazione cellulare del composto può divenire più alta di quella ematica: in uno studio in vitro in cui delle cellule sono state incubate con sulforafano alla concentrazione 0.028-0.28mM ha rilevato concentrazione intracellulare, dopo 2 ore, di 4.4-13.3mM.[26]

Una volta ingerito, si distribuisce rapidamente in tutti i tessuti anche se in proporzione diversa (ha una bassa penetrabilità nel sistema nervoso centrale), da cui viene eliminato rapidamente dopo 4 ore dall'ingestione nel caso di fegato, cervello e reni, e dopo 24 ore nel caso della maggior parte degli altri tessuti.

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Nathan V. Matusheski, Ranjan Swarup e John A. Juvik, Epithiospecifier protein from broccoli (Brassica oleracea L. ssp. italica) inhibits formation of the anticancer agent sulforaphane, in Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 54, n. 6, 22 marzo 2006, pp. 2069-2076, DOI:10.1021/jf0525277. URL consultato il 16 giugno 2017.
  2. ^ Nathan V. Matusheski, John A. Juvik e Elizabeth H. Jeffery, Heating decreases epithiospecifier protein activity and increases sulforaphane formation in broccoli, in Phytochemistry, vol. 65, n. 9, May 2004, pp. 1273-1281, DOI:10.1016/j.phytochem.2004.04.013. URL consultato il 16 giugno 2017.
  3. ^ Shikha Saha, Wendy Hollands e Birgit Teucher, Isothiocyanate concentrations and interconversion of sulforaphane to erucin in human subjects after consumption of commercial frozen broccoli compared to fresh broccoli, in Molecular Nutrition & Food Research, vol. 56, n. 12, December 2012, pp. 1906-1916, DOI:10.1002/mnfr.201200225. URL consultato il 16 giugno 2017.
  4. ^ Ahmad F. Abdull Razis, Natalya Hanlon e Ewa Soltys, The naturally occurring aliphatic isothiocyanates sulforaphane and erucin are weak agonists but potent non-competitive antagonists of the aryl hydrocarbon receptor, in Archives of Toxicology, vol. 86, n. 10, October 2012, pp. 1505-1514, DOI:10.1007/s00204-012-0875-6. URL consultato il 16 giugno 2017.
  5. ^ D. Kalpana Deepa Priya, R. Gayathri e D. Sakthisekaran, Role of sulforaphane in the anti-initiating mechanism of lung carcinogenesis in vivo by modulating the metabolic activation and detoxification of benzo(a)pyrene, in Biomedicine & Pharmacotherapy = Biomedecine & Pharmacotherapie, vol. 65, n. 1, February 2011, pp. 9-16, DOI:10.1016/j.biopha.2010.08.009. URL consultato il 16 giugno 2017.
  6. ^ Nanqin Gan, Yu-Chieh Wu e Mathilde Brunet, Sulforaphane activates heat shock response and enhances proteasome activity through up-regulation of Hsp27, in The Journal of Biological Chemistry, vol. 285, n. 46, 12 novembre 2010, pp. 35528-35536, DOI:10.1074/jbc.M110.152686. URL consultato il 16 giugno 2017.
  7. ^ Mi-Kyoung Kwak, Nobunao Wakabayashi e Jennifer L. Greenlaw, Antioxidants enhance mammalian proteasome expression through the Keap1-Nrf2 signaling pathway, in Molecular and Cellular Biology, vol. 23, n. 23, December 2003, pp. 8786-8794, DOI:10.1128/MCB.23.23.8786-8794.2003. URL consultato il 16 giugno 2017.
  8. ^ E. R. Stadtman, Protein oxidation and aging, in Science (New York, N.Y.), vol. 257, n. 5074, 28 agosto 1992, pp. 1220-1224. URL consultato il 16 giugno 2017.
  9. ^ Young-Sam Keum, Regulation of the Keap1/Nrf2 system by chemopreventive sulforaphane: implications of posttranslational modifications, in Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1229, July 2011, pp. 184-189, DOI:10.1111/j.1749-6632.2011.06092.x. URL consultato il 16 giugno 2017.
  10. ^ a b Mandeep Pinky Gaidhu, Sergiu Fediuc e Rolando Bacis Ceddia, 5-Aminoimidazole-4-carboxamide-1-beta-D-ribofuranoside-induced AMP-activated protein kinase phosphorylation inhibits basal and insulin-stimulated glucose uptake, lipid synthesis, and fatty acid oxidation in isolated rat adipocytes, in The Journal of Biological Chemistry, vol. 281, n. 36, 8 settembre 2006, pp. 25956-25964, DOI:10.1074/jbc.M602992200. URL consultato il 16 giugno 2017.
  11. ^ Ju-Hee Lee, Myung-Hee Moon e Jae-Kyo Jeong, Sulforaphane induced adipolysis via hormone sensitive lipase activation, regulated by AMPK signaling pathway, in Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 426, n. 4, 5 ottobre 2012, pp. 492-497, DOI:10.1016/j.bbrc.2012.08.107. URL consultato il 16 giugno 2017.
  12. ^ Emilie E. Vomhof-DeKrey e Matthew J. Picklo, NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 activity reduces hypertrophy in 3T3-L1 adipocytes, in Free Radical Biology & Medicine, vol. 53, n. 4, 15 agosto 2012, pp. 690-700, DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2012.05.047. URL consultato il 16 giugno 2017.
  13. ^ (EN) Annika S. Axelsson, Emily Tubbs e Brig Mecham, Sulforaphane reduces hepatic glucose production and improves glucose control in patients with type 2 diabetes, in Science Translational Medicine, vol. 9, n. 394, 14 giugno 2017, pp. eaah4477, DOI:10.1126/scitranslmed.aah4477. URL consultato il 16 giugno 2017.
  14. ^ Carolina Guerini de Souza, José Augusto Sattler e Adriano Martimbianco de Assis, Metabolic effects of sulforaphane oral treatment in streptozotocin-diabetic rats, in Journal of Medicinal Food, vol. 15, n. 9, September 2012, pp. 795-801, DOI:10.1089/jmf.2012.0016. URL consultato il 16 giugno 2017.
  15. ^ E. Heiss, C. Herhaus e K. Klimo, Nuclear factor kappa B is a molecular target for sulforaphane-mediated anti-inflammatory mechanisms, in The Journal of Biological Chemistry, vol. 276, n. 34, 24 agosto 2001, pp. 32008-32015, DOI:10.1074/jbc.M104794200. URL consultato il 16 giugno 2017.
  16. ^ Elke Heiss e Clarissa Gerhäuser, Time-dependent modulation of thioredoxin reductase activity might contribute to sulforaphane-mediated inhibition of NF-kappaB binding to DNA, in Antioxidants & Redox Signaling, vol. 7, n. 11-12, November 2005, pp. 1601-1611, DOI:10.1089/ars.2005.7.1601. URL consultato il 16 giugno 2017.
  17. ^ Athanassios Fragoulis, Jendrik Laufs e Susanna Müller, Sulforaphane has opposing effects on TNF-alpha stimulated and unstimulated synoviocytes, in Arthritis Research & Therapy, vol. 14, n. 5, 27 ottobre 2012, pp. R220, DOI:10.1186/ar4059. URL consultato il 16 giugno 2017.
  18. ^ Melinda C. Myzak, P. Andrew Karplus e Fung-Lung Chung, A novel mechanism of chemoprotection by sulforaphane: inhibition of histone deacetylase, in Cancer Research, vol. 64, n. 16, 15 agosto 2004, pp. 5767-5774, DOI:10.1158/0008-5472.CAN-04-1326. URL consultato il 16 giugno 2017.
  19. ^ Yanxi Pei, Bo Wu e Qiuhui Cao, Hydrogen sulfide mediates the anti-survival effect of sulforaphane on human prostate cancer cells, in Toxicology and Applied Pharmacology, vol. 257, n. 3, 15 dicembre 2011, pp. 420-428, DOI:10.1016/j.taap.2011.09.026. URL consultato il 16 giugno 2017.
  20. ^ Su-Hyeong Kim e Shivendra V. Singh, D,L-Sulforaphane causes transcriptional repression of androgen receptor in human prostate cancer cells, in Molecular Cancer Therapeutics, vol. 8, n. 7, July 2009, pp. 1946-1954, DOI:10.1158/1535-7163.MCT-09-0104. URL consultato il 16 giugno 2017.
  21. ^ Eun-Ryeong Hahm, Kumar Chandra-Kuntal e Dhimant Desai, Notch activation is dispensable for D, L-sulforaphane-mediated inhibition of human prostate cancer cell migration, in PloS One, vol. 7, n. 9, 2012, pp. e44957, DOI:10.1371/journal.pone.0044957. URL consultato il 16 giugno 2017.
  22. ^ Wenpeng Cui, Yang Bai e Xiao Miao, Prevention of diabetic nephropathy by sulforaphane: possible role of Nrf2 upregulation and activation, in Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2012, 2012, p. 821936, DOI:10.1155/2012/821936. URL consultato il 16 giugno 2017.
  23. ^ Young Woon Chang, Jae Young Jang e Yong Ho Kim, The Effects of Broccoli Sprout Extract Containing Sulforaphane on Lipid Peroxidation and Helicobacter pylori Infection in the Gastric Mucosa, in Gut and Liver, vol. 9, n. 4, July 2015, pp. 486-493, DOI:10.5009/gnl14040. URL consultato il 16 giugno 2017.
  24. ^ C. C. Conaway, S. M. Getahun e L. L. Liebes, Disposition of glucosinolates and sulforaphane in humans after ingestion of steamed and fresh broccoli, in Nutrition and Cancer, vol. 38, n. 2, 2000, pp. 168-178, DOI:10.1207/S15327914NC382_5. URL consultato il 16 giugno 2017.
  25. ^ (EN) Rong Hu, Vidya Hebbar e Bok-Ryang Kim, In Vivo Pharmacokinetics and Regulation of Gene Expression Profiles by Isothiocyanate Sulforaphane in the Rat, in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 310, n. 1, 1º luglio 2004, pp. 263-271, DOI:10.1124/jpet.103.064261. URL consultato il 16 giugno 2017.
  26. ^ Yuesheng Zhang e Eileen C. Callaway, High cellular accumulation of sulphoraphane, a dietary anticarcinogen, is followed by rapid transporter-mediated export as a glutathione conjugate, in The Biochemical Journal, vol. 364, Pt 1, 15 maggio 2002, pp. 301-307. URL consultato il 16 giugno 2017.

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