Anergia delle cellule endoteliali
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L'anergia delle cellule endoteliali è una condizione del processo di angiogenesi,[2] in cui le cellule endoteliali, le cellule che rivestono l'interno dei vasi sanguigni, non rispondono più alle citochine infiammatorie .[3][4] Queste citochine sono necessarie per indurre l'espressione delle molecole di adesione cellulare e consentire l'infiltrazione dei leucociti dal sangue ai punti di infiammazione nel tessuto, quali ad esempio i tumori. Questa condizione, che protegge il tumore dal sistema immunitario, è il risultato dell'esposizione a fattori di crescita angiogenici.
Oltre all'anergia delle cellule endoteliali, ci sono altri meccanismi vascolari che contribuiscono a sfuggire all'immunità, come l'espressione di molecole del checkpoint immunitario (es. PD-L1 /2) e proteine che possono fornire segnali di morte nei leucociti (fas ligando e galectina-1).
Infiltrazione leucocitaria[modifica | modifica wikitesto]
La formazione di un infiltrato leucocitario nei punti di infiammazione dipende dall'interazione dei leucociti nel sangue con la parete vascolare. Questa interazione e l'extravasazione leucocitaria sono mediate da molecole di adesione cellulare presenti sia sui leucociti che sull'endotelio . Le cellule endoteliali normalmente esprimono bassi livelli di molecole di adesione, ma nei punti di infiammazione queste molecole di adesione vengono espresse a seguito dell'esposizione a citochine infiammatorie, come l'interleuchina 1, l'interferone gamma e il fattore di necrosi tumorale alfa.
L'angiogenesi blocca l'infiltrazione leucocitaria[modifica | modifica wikitesto]
L'anergia delle cellule endoteliali è stata descritta per la prima volta nel 1996, quando è stato dimostrato che le cellule endoteliali in un tumore non sono in grado di sovra-esprimere le molecole di adesione (quali la molecola di adesione intercellulare-1 (ICAM-1, CD54), la molecola di adesione delle cellule vascolari-1 (VCAM-1, CD106) ed E-selectina (CD62E) ) in risposta alla stimolazione angiogenica da parte, ad esempio , del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) o del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF).[3][4] Il risultato dell'anergia delle cellule endoteliali in un tumore è che i leucociti non saranno in grado di raggiungere il tumore, ostacolando quindi la risposta immunitaria antitumorale. Oltre all'induzione dell'anergia delle cellule endoteliali, l'angiogenesi è immunosoppressiva a più livelli.[5]
L'anti-angiogenesi supera l'anergia delle cellule endoteliali e migliora l'immunoterapia[modifica | modifica wikitesto]
Poiché questa forma di soppressione immunitaria è mediata dalla stimolazione angiogenica, è stato dimostrato che la terapia anti-angiogenica potrebbe ripristinare l'anergia delle cellule endoteliali, consentire ai leucociti di infiltrarsi nei tumori e stimolare l'immunità antitumorale.[6][7] Il superamento dell'anergia delle cellule endoteliali è alla base dell'attuale successo del trattamento clinico del cancro con una combinazione di terapia anti-angiogenica e immunoterapia, principalmente attraverso il blocco del checkpoint immunitario .[8][1]
Un programma embrionale[modifica | modifica wikitesto]
È stato suggerito che l'anergia delle cellule endoteliali si verifichi anche durante gli stadi embrionali per consentire uno sviluppo efficiente dell'embrione in assenza di risposta immunitaria e aiutare a proteggere l'embrione dalla risposta immunitaria materna . I tumori hanno dirottato questo processo per crescere sotto il supporto della soppressione immunitaria mediata dall'anergia delle cellule endoteliali.[9]
Storia[modifica | modifica wikitesto]
Il concetto di anergia delle cellule endoteliali è stato introdotto da Griffioen e collaboratori nel 1996.[1]
Note[modifica | modifica wikitesto]
- ^ a b c Huinen ZR, Huijbers EJ, van Beijnum JR, Nowak-Sliwinska P, Griffioen AW, Anti-angiogenic agents - overcoming tumour endothelial cell anergy and improving immunotherapy outcomes, in Nature Reviews. Clinical Oncology, vol. 18, n. 8, agosto 2021, pp. 527–540, DOI:10.1038/s41571-021-00496-y, PMID 33833434.
- ^ Dudley AC, Griffioen AW, Pathological angiogenesis: mechanisms and therapeutic strategies, in Angiogenesis, aprile 2023, pp. 1–35, DOI:10.1007/s10456-023-09876-7, PMID 37060495.
- ^ a b Griffioen AW, Damen CA, Martinotti S, Blijham GH, Groenewegen G, Endothelial intercellular adhesion molecule-1 expression is suppressed in human malignancies: the role of angiogenic factors, in Cancer Research, vol. 56, n. 5, marzo 1996, pp. 1111–1117, PMID 8640769.
- ^ a b Griffioen AW, Damen CA, Blijham GH, Groenewegen G, Tumor angiogenesis is accompanied by a decreased inflammatory response of tumor-associated endothelium, in Blood, vol. 88, n. 2, luglio 1996, pp. 667–673, DOI:10.1182/blood.V88.2.667.bloodjournal882667, PMID 8695814.
- ^ Fukumura D, Kloepper J, Amoozgar Z, Duda DG, Jain RK, Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges, in Nature Reviews. Clinical Oncology, vol. 15, n. 5, maggio 2018, pp. 325–340, DOI:10.1038/nrclinonc.2018.29, PMID 29508855.
- ^ Enhancement of T-cell-mediated antitumor response: angiostatic adjuvant to immunotherapy against cancer, in Clinical Cancer Research, vol. 17, maggio 2011, pp. 3134–3145, DOI:10.1158/1078-0432.CCR-10-2443, PMID 21252159.
- ^ Proinflammatory activity of VEGF-targeted treatment through reversal of tumor endothelial cell anergy, in Angiogenesis, vol. 26, maggio 2023, pp. 279–293, DOI:10.1007/s10456-022-09863-4, PMID 36459240.
- ^ Improving immunotherapy outcomes with anti-angiogenic treatments and vice versa, in Nature Reviews. Clinical Oncology, vol. 15, maggio 2018, pp. 310–324, DOI:10.1038/nrclinonc.2018.9, PMID 29434333.
- ^ Huijbers EJ, Khan KA, Kerbel RS, Griffioen AW, Tumors resurrect an embryonic vascular program to escape immunity, in Science Immunology, vol. 7, n. 67, gennaio 2022, pp. eabm6388, DOI:10.1126/sciimmunol.abm6388, PMID 35030032.