Pirfenidone: differenze tra le versioni

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Il pirfenidone ha dimostrato un consistente effetto antifibrotico in diversi modelli animali di fibrosi polmonare.<ref name=pmid15293605>{{Cita pubblicazione | cognome = Kakugawa | nome = T. | coauthors = H. Mukae; T. Hayashi; H. Ishii; K. Abe; T. Fujii; H. Oku; M. Miyazaki; J. Kadota; S. Kohno | titolo = Pirfenidone attenuates expression of HSP47 in murine bleomycin-induced pulmonary fibrosis. | rivista = Eur Respir J | volume = 24 | numero = 1 | pagine = 57-65 | mese = Jul | anno = 2004 | doi = | id = PMID 15293605 }}</ref><ref name=pmid18598692>{{Cita pubblicazione | cognome = Oku | nome = H. | coauthors = T. Shimizu; T. Kawabata; M. Nagira; I. Hikita; A. Ueyama; S. Matsushima; M. Torii; A. Arimura | titolo = Antifibrotic action of pirfenidone and prednisolone: different effects on pulmonary cytokines and growth factors in bleomycin-induced murine pulmonary fibrosis. | rivista = Eur J Pharmacol | volume = 590 | numero = 1-3 | pagine = 400-8 | mese = Aug | anno = 2008 | doi = 10.1016/j.ejphar.2008.06.046 | id = PMID 18598692 }}</ref><ref name=pmid12832656>{{Cita pubblicazione | cognome = Card | nome = JW. | coauthors = WJ. Racz; JF. Brien; SB. Margolin; TE. Massey | titolo = Differential effects of pirfenidone on acute pulmonary injury and ensuing fibrosis in the hamster model of amiodarone-induced pulmonary toxicity. | rivista = Toxicol Sci | volume = 75 | numero = 1 | pagine = 169-80 | mese = Sep | anno = 2003 | doi = 10.1093/toxsci/kfg167 | id = PMID 12832656 }}</ref><ref name=pmid15888029>{{Cita pubblicazione | cognome = Liu | nome = H. | coauthors = P. Drew; AC. Gaugler; Y. Cheng; GA. Visner | titolo = Pirfenidone inhibits lung allograft fibrosis through L-arginine-arginase pathway. | rivista = Am J Transplant | volume = 5 | numero = 6 | pagine = 1256-63 | mese = Jun | anno = 2005 | doi = 10.1111/j.1600-6143.2005.00876.x | id = PMID 15888029 }}</ref><ref name=pmid16210133>{{Cita pubblicazione | cognome = Zhou | nome = H. | coauthors = CW. Latham; DS. Zander; SB. Margolin; GA. Visner | titolo = Pirfenidone inhibits obliterative airway disease in mouse tracheal allografts. | rivista = J Heart Lung Transplant | volume = 24 | numero = 10 | pagine = 1577-85 | mese = Oct | anno = 2005 | doi = 10.1016/j.healun.2004.11.002 | id = PMID 16210133 }}</ref><ref name=pmid16675785>{{Cita pubblicazione | cognome = Hirano | nome = A. | coauthors = A. Kanehiro; K. Ono; W. Ito; A. Yoshida; C. Okada; H. Nakashima; Y. Tanimoto; M. Kataoka; EW. Gelfand; M. Tanimoto | titolo = Pirfenidone modulates airway responsiveness, inflammation, and remodeling after repeated challenge. | rivista = Am J Respir Cell Mol Biol | volume = 35 | numero = 3 | pagine = 366-77 | mese = Sep | anno = 2006 | doi = 10.1165/rcmb.2005-0452OC | id = PMID 16675785 }}</ref> Fra questi il modello di bleomicina è il più diffuso modello di fibrosi polmonare. La somministrazione di bleomicina determina uno stress ossidativo ed una infiammazione acuta che evolve verso la comparsa di fibrosi polmonare in un certo numero di specie animali, e fra queste segnatamente il topo ed il criceto.<ref name=pmid12832656/><br>
Il pirfenidone ha dimostrato un consistente effetto antifibrotico in diversi modelli animali di fibrosi polmonare.<ref name=pmid15293605>{{Cita pubblicazione | cognome = Kakugawa | nome = T. | coauthors = H. Mukae; T. Hayashi; H. Ishii; K. Abe; T. Fujii; H. Oku; M. Miyazaki; J. Kadota; S. Kohno | titolo = Pirfenidone attenuates expression of HSP47 in murine bleomycin-induced pulmonary fibrosis. | rivista = Eur Respir J | volume = 24 | numero = 1 | pagine = 57-65 | mese = Jul | anno = 2004 | doi = | id = PMID 15293605 }}</ref><ref name=pmid18598692>{{Cita pubblicazione | cognome = Oku | nome = H. | coauthors = T. Shimizu; T. Kawabata; M. Nagira; I. Hikita; A. Ueyama; S. Matsushima; M. Torii; A. Arimura | titolo = Antifibrotic action of pirfenidone and prednisolone: different effects on pulmonary cytokines and growth factors in bleomycin-induced murine pulmonary fibrosis. | rivista = Eur J Pharmacol | volume = 590 | numero = 1-3 | pagine = 400-8 | mese = Aug | anno = 2008 | doi = 10.1016/j.ejphar.2008.06.046 | id = PMID 18598692 }}</ref><ref name=pmid12832656>{{Cita pubblicazione | cognome = Card | nome = JW. | coauthors = WJ. Racz; JF. Brien; SB. Margolin; TE. Massey | titolo = Differential effects of pirfenidone on acute pulmonary injury and ensuing fibrosis in the hamster model of amiodarone-induced pulmonary toxicity. | rivista = Toxicol Sci | volume = 75 | numero = 1 | pagine = 169-80 | mese = Sep | anno = 2003 | doi = 10.1093/toxsci/kfg167 | id = PMID 12832656 }}</ref><ref name=pmid15888029>{{Cita pubblicazione | cognome = Liu | nome = H. | coauthors = P. Drew; AC. Gaugler; Y. Cheng; GA. Visner | titolo = Pirfenidone inhibits lung allograft fibrosis through L-arginine-arginase pathway. | rivista = Am J Transplant | volume = 5 | numero = 6 | pagine = 1256-63 | mese = Jun | anno = 2005 | doi = 10.1111/j.1600-6143.2005.00876.x | id = PMID 15888029 }}</ref><ref name=pmid16210133>{{Cita pubblicazione | cognome = Zhou | nome = H. | coauthors = CW. Latham; DS. Zander; SB. Margolin; GA. Visner | titolo = Pirfenidone inhibits obliterative airway disease in mouse tracheal allografts. | rivista = J Heart Lung Transplant | volume = 24 | numero = 10 | pagine = 1577-85 | mese = Oct | anno = 2005 | doi = 10.1016/j.healun.2004.11.002 | id = PMID 16210133 }}</ref><ref name=pmid16675785>{{Cita pubblicazione | cognome = Hirano | nome = A. | coauthors = A. Kanehiro; K. Ono; W. Ito; A. Yoshida; C. Okada; H. Nakashima; Y. Tanimoto; M. Kataoka; EW. Gelfand; M. Tanimoto | titolo = Pirfenidone modulates airway responsiveness, inflammation, and remodeling after repeated challenge. | rivista = Am J Respir Cell Mol Biol | volume = 35 | numero = 3 | pagine = 366-77 | mese = Sep | anno = 2006 | doi = 10.1165/rcmb.2005-0452OC | id = PMID 16675785 }}</ref> Fra questi il modello di bleomicina è il più diffuso modello di fibrosi polmonare. La somministrazione di bleomicina determina uno stress ossidativo ed una infiammazione acuta che evolve verso la comparsa di fibrosi polmonare in un certo numero di specie animali, e fra queste segnatamente il topo ed il criceto.<ref name=pmid12832656/><br>
Numerosi studi hanno dimostrato che il pirfenidone attenua la fibrosi polmonare indotta dalla bleomicina.<ref name=pmid15293605/><ref name=pmid18598692/><ref name=pmid16675785/><ref name=pmid7539478>{{Cita pubblicazione | cognome = Iyer | nome = SN. | coauthors = JS. Wild; MJ. Schiedt; DM. Hyde; SB. Margolin; SN. Giri | titolo = Dietary intake of pirfenidone ameliorates bleomycin-induced lung fibrosis in hamsters. | rivista = J Lab Clin Med | volume = 125 | numero = 6 | pagine = 779-85 | mese = Jun | anno = 1995 | doi = | id = PMID 7539478 }}</ref><ref name=pmid9457473>{{Cita pubblicazione | cognome = Iyer | nome = SN. | coauthors = SB. Margolin; DM. Hyde; SN. Giri | titolo = Lung fibrosis is ameliorated by pirfenidone fed in diet after the second dose in a three-dose bleomycin-hamster model. | rivista = Exp Lung Res | volume = 24 | numero = 1 | pagine = 119-32 | mese = | anno = | doi = 10.3109/01902149809046058 | id = PMID 9457473 }}</ref><ref name=pmid10087006>{{Cita pubblicazione | cognome = Iyer | nome = SN. | coauthors = G. Gurujeyalakshmi; SN. Giri | titolo = Effects of pirfenidone on procollagen gene expression at the transcriptional level in bleomycin hamster model of lung fibrosis. | rivista = J Pharmacol Exp Ther | volume = 289 | numero = 1 | pagine = 211-8 | mese = Apr | anno = 1999 | doi = | id = PMID 10087006 }}</ref><br>
Numerosi studi hanno dimostrato che il pirfenidone attenua la fibrosi polmonare indotta dalla bleomicina.<ref name=pmid15293605/><ref name=pmid18598692/><ref name=pmid16675785/><ref name=pmid7539478>{{Cita pubblicazione | cognome = Iyer | nome = SN. | coauthors = JS. Wild; MJ. Schiedt; DM. Hyde; SB. Margolin; SN. Giri | titolo = Dietary intake of pirfenidone ameliorates bleomycin-induced lung fibrosis in hamsters. | rivista = J Lab Clin Med | volume = 125 | numero = 6 | pagine = 779-85 | mese = Jun | anno = 1995 | doi = | id = PMID 7539478 }}</ref><ref name=pmid9457473>{{Cita pubblicazione | cognome = Iyer | nome = SN. | coauthors = SB. Margolin; DM. Hyde; SN. Giri | titolo = Lung fibrosis is ameliorated by pirfenidone fed in diet after the second dose in a three-dose bleomycin-hamster model. | rivista = Exp Lung Res | volume = 24 | numero = 1 | pagine = 119-32 | mese = | anno = | doi = 10.3109/01902149809046058 | id = PMID 9457473 }}</ref><ref name=pmid10087006>{{Cita pubblicazione | cognome = Iyer | nome = SN. | coauthors = G. Gurujeyalakshmi; SN. Giri | titolo = Effects of pirfenidone on procollagen gene expression at the transcriptional level in bleomycin hamster model of lung fibrosis. | rivista = J Pharmacol Exp Ther | volume = 289 | numero = 1 | pagine = 211-8 | mese = Apr | anno = 1999 | doi = | id = PMID 10087006 }}</ref><br>
Uno studio ha esaminato l'effetto del pirfenidone per un periodo di 42 giorni dopo la somministrazione ripetuta bleomicina. La somministrazione di pirfenidone ha minimizzato l'edema polmonare e la fibrosi polmonare quando il trattamento è stato avviato in concomitanza con i danni ai polmoni.<ref name=pmid18598692/> In questo studio si è dimostrato che il trattamento con pirfenidone normalizza l'espressione di proteine ​​pro-infiammatorie e fibrogeniche. Simili riduzioni della fibrosi polmonare sono state osservate quando il trattamento con pirfenidone è stato ritardato fino alla comparsa di una fibrosi polmonare progressiva.<ref name=pmid15293605/>
Uno studio ha esaminato l'effetto del pirfenidone per un periodo di 42 giorni dopo la somministrazione ripetuta bleomicina. La somministrazione di pirfenidone ha minimizzato l'edema polmonare e la fibrosi polmonare quando il trattamento è stato avviato in concomitanza con i danni ai polmoni.<ref name=pmid18598692/> In questo studio si è dimostrato che il trattamento con pirfenidone normalizza l'espressione di proteine ​​pro-infiammatorie e fibrogeniche. Simili riduzioni della fibrosi polmonare sono state osservate quando il trattamento con pirfenidone è stato ritardato fino alla comparsa di una fibrosi polmonare progressiva.<ref name=pmid15293605/><br>
L'effetto antifibrotico del pirfenidone è stato dimostrato anche in modelli animali di fibrosi cardiaca,<ref name=pmid17030685>{{Cita pubblicazione | cognome = Lee | nome = KW. | coauthors = TH. Everett; D. Rahmutula; JM. Guerra; E. Wilson; C. Ding; JE. Olgin | titolo = Pirfenidone prevents the development of a vulnerable substrate for atrial fibrillation in a canine model of heart failure. | rivista = Circulation | volume = 114 | numero = 16 | pagine = 1703-12 | mese = Oct | anno = 2006 | doi = 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.624320 | id = PMID 17030685 }}</ref> [24] [25] renale, [26] [27] ed epatica [5] [28] [29]. In questi modelli, pirfenidone dimostrato una capacità costante di ridurre la fibrosi e l'espressione di mediatori fibrogeniche.


==Farmacocinetica==
==Farmacocinetica==

Versione delle 19:28, 6 set 2012

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Il pirfenidone[1] è un farmaco sviluppato da InterMune Inc. per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica.[2] Nel 2011 è stato approvato in Europa per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica (IPF) con il nome commerciale Esbriet.

Il farmaco inibisce la produzione di collagene e la proliferazione dei fibroblasti. Esso ha dimostrato proprietà antifibrotiche e anti-infiammatorie in una varietà di modelli animali di fibrosi polmonare, e in vari studi clinici.[3]

Meccanismo di azione

Il pirfenidone ha evidenziato chiare proprietà antifibrotiche ed antiinfiammatorie sia in vitro che in vivo.[4] Numerosi studi mostrano che il pirfenidone riduce la proliferazione dei fibroblasti,[5][6][7][8] inibisce la produzione di collagene stimolata dal TGF-β[5][6][9][10][11] e riduce la produzione di mediatori fibrogenici come il TGF-β.[7][10] Il pirfenidone ha inoltre prorietà di riduzione della produzione di mediatori della infiammazione come il TNF-α e l'interleuchina IL-1β in colture di cellule isolate da mononuckleati del sangue periferico.[12][13]

Studi preclinici

In studi sperimentali su modelli animali il pirfenidone ha mostrato di possedere una attività sistemica antifibrotica e di ridurre gli indici biochimici ed istopatologici di fibrosi a carico del polmone, fegato, cuore e reni.[4]
Il pirfenidone ha dimostrato un consistente effetto antifibrotico in diversi modelli animali di fibrosi polmonare.[14][15][16][17][18][19] Fra questi il modello di bleomicina è il più diffuso modello di fibrosi polmonare. La somministrazione di bleomicina determina uno stress ossidativo ed una infiammazione acuta che evolve verso la comparsa di fibrosi polmonare in un certo numero di specie animali, e fra queste segnatamente il topo ed il criceto.[16]
Numerosi studi hanno dimostrato che il pirfenidone attenua la fibrosi polmonare indotta dalla bleomicina.[14][15][19][20][21][22]
Uno studio ha esaminato l'effetto del pirfenidone per un periodo di 42 giorni dopo la somministrazione ripetuta bleomicina. La somministrazione di pirfenidone ha minimizzato l'edema polmonare e la fibrosi polmonare quando il trattamento è stato avviato in concomitanza con i danni ai polmoni.[15] In questo studio si è dimostrato che il trattamento con pirfenidone normalizza l'espressione di proteine ​​pro-infiammatorie e fibrogeniche. Simili riduzioni della fibrosi polmonare sono state osservate quando il trattamento con pirfenidone è stato ritardato fino alla comparsa di una fibrosi polmonare progressiva.[14]
L'effetto antifibrotico del pirfenidone è stato dimostrato anche in modelli animali di fibrosi cardiaca,[23] [24] [25] renale, [26] [27] ed epatica [5] [28] [29]. In questi modelli, pirfenidone dimostrato una capacità costante di ridurre la fibrosi e l'espressione di mediatori fibrogeniche.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione per per via orale il pirfenidone viene ben assorbito dal tratto gastrointestinale. La concomitante assunzione di cibo ne riduce l'assorbimento.[24] Il farmaco si lega per il 60% circa con le proteine plasmatiche ed in particolare con l'albumina[25] Circa il 50% della sostanza viene ad essere metabolizzata ad opera del citocromo P450 1A2 (CYP1A2) in 5-carbossipirfenidone, il metabolita inattivo. Circa l'80% della dose somministrata viene escreta con le urine entro 24 ore dalla assunzione.

Note

  1. ^ (EN) www.cipladoc.com (PDF), su cipladoc.com.
  2. ^ Lasky J, Pirfenidone, in IDrugs, vol. 7, n. 2, February 2004, pp. 166–72.
  3. ^ Luca Richeldi, Pirfenidone, in Nature Reviews Drug Discovery, vol. 10, n. 7, 2011, pp. 475–476, DOI:10.1038/nrd3495, ISSN 1474-1776 (WC · ACNP).
  4. ^ a b Schaefer CJ, Ruhrmund DW, Pan L, Seiwert SD, Kossen K, Antifibrotic activities of pirfenidone in animal models, in Eur Respir Rev, vol. 20, n. 120, June 2011, pp. 85–97, DOI:10.1183/09059180.00001111.
  5. ^ a b Di Sario A, Bendia E, Svegliati Baroni G, et al., Effect of pirfenidone on rat hepatic stellate cell proliferation and collagen production, in J. Hepatol., vol. 37, n. 5, November 2002, pp. 584–91.
  6. ^ a b Hewitson TD, Kelynack KJ, Tait MG, et al., Pirfenidone reduces in vitro rat renal fibroblast activation and mitogenesis, in J. Nephrol., vol. 14, n. 6, 2001, pp. 453–60.
  7. ^ a b Lin X, Yu M, Wu K, Yuan H, Zhong H, Effects of pirfenidone on proliferation, migration, and collagen contraction of human Tenon's fibroblasts in vitro, in Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., vol. 50, n. 8, August 2009, pp. 3763–70, DOI:10.1167/iovs.08-2815.
  8. ^ Lee BS, Margolin SB, Nowak RA, Pirfenidone: a novel pharmacological agent that inhibits leiomyoma cell proliferation and collagen production, in J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 83, n. 1, January 1998, pp. 219–23.
  9. ^ Ozes ON, et al., ["Development of a high throughput collagen assay using a cellular model of idiopathic pulmonary fibrosis."], Chest., 2006;130:230S.
  10. ^ a b Sulfab M, et al., ["The effects of pirfenidone and IFN-inducible T-cell alpha chemoattractant (ITAC) on transforming-growth factor-beta 1-mediated synthesis of extracellular matrix proteins in endothelial cells."], Am J Respir Crit Care Med., 2007;175:A730.
  11. ^ Nakayama S, Mukae H, Sakamoto N, et al., Pirfenidone inhibits the expression of HSP47 in TGF-beta1-stimulated human lung fibroblasts, in Life Sci., vol. 82, n. 3-4, January 2008, pp. 210–7, DOI:10.1016/j.lfs.2007.11.003.
  12. ^ Phillips R, et al., ["Pirfenidone mediates differential effects on lipopolysaccharide-induced cytokine expression in human peripheral mononuclear cells"], Chest., 2005;128:169S.
  13. ^ Grattendick KJ, Nakashima JM, Feng L, Giri SN, Margolin SB, Effects of three anti-TNF-alpha drugs: etanercept, infliximab and pirfenidone on release of TNF-alpha in medium and TNF-alpha associated with the cell in vitro, in Int. Immunopharmacol., vol. 8, n. 5, May 2008, pp. 679–87, DOI:10.1016/j.intimp.2008.01.013.
  14. ^ a b c T. Kakugawa, Pirfenidone attenuates expression of HSP47 in murine bleomycin-induced pulmonary fibrosis., in Eur Respir J, vol. 24, n. 1, Jul 2004, pp. 57-65, PMID 15293605.
  15. ^ a b c H. Oku, Antifibrotic action of pirfenidone and prednisolone: different effects on pulmonary cytokines and growth factors in bleomycin-induced murine pulmonary fibrosis., in Eur J Pharmacol, vol. 590, n. 1-3, Aug 2008, pp. 400-8, DOI:10.1016/j.ejphar.2008.06.046, PMID 18598692.
  16. ^ a b JW. Card, Differential effects of pirfenidone on acute pulmonary injury and ensuing fibrosis in the hamster model of amiodarone-induced pulmonary toxicity., in Toxicol Sci, vol. 75, n. 1, Sep 2003, pp. 169-80, DOI:10.1093/toxsci/kfg167, PMID 12832656.
  17. ^ H. Liu, Pirfenidone inhibits lung allograft fibrosis through L-arginine-arginase pathway., in Am J Transplant, vol. 5, n. 6, Jun 2005, pp. 1256-63, DOI:10.1111/j.1600-6143.2005.00876.x, PMID 15888029.
  18. ^ H. Zhou, Pirfenidone inhibits obliterative airway disease in mouse tracheal allografts., in J Heart Lung Transplant, vol. 24, n. 10, Oct 2005, pp. 1577-85, DOI:10.1016/j.healun.2004.11.002, PMID 16210133.
  19. ^ a b A. Hirano, Pirfenidone modulates airway responsiveness, inflammation, and remodeling after repeated challenge., in Am J Respir Cell Mol Biol, vol. 35, n. 3, Sep 2006, pp. 366-77, DOI:10.1165/rcmb.2005-0452OC, PMID 16675785.
  20. ^ SN. Iyer, Dietary intake of pirfenidone ameliorates bleomycin-induced lung fibrosis in hamsters., in J Lab Clin Med, vol. 125, n. 6, Jun 1995, pp. 779-85, PMID 7539478.
  21. ^ SN. Iyer, Lung fibrosis is ameliorated by pirfenidone fed in diet after the second dose in a three-dose bleomycin-hamster model., in Exp Lung Res, vol. 24, n. 1, pp. 119-32, DOI:10.3109/01902149809046058, PMID 9457473.
  22. ^ SN. Iyer, Effects of pirfenidone on procollagen gene expression at the transcriptional level in bleomycin hamster model of lung fibrosis., in J Pharmacol Exp Ther, vol. 289, n. 1, Apr 1999, pp. 211-8, PMID 10087006.
  23. ^ KW. Lee, Pirfenidone prevents the development of a vulnerable substrate for atrial fibrillation in a canine model of heart failure., in Circulation, vol. 114, n. 16, Oct 2006, pp. 1703-12, DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.624320, PMID 17030685.
  24. ^ Rubino CM, Bhavnani SM, Ambrose PG, Forrest A, Loutit JS, Effect of food and antacids on the pharmacokinetics of pirfenidone in older healthy adults, in Pulm Pharmacol Ther, vol. 22, n. 4, August 2009, pp. 279–85, DOI:10.1016/j.pupt.2009.03.003.
  25. ^ Taniyama M, Ohbayashi S, Narita M, et al., Pharmacokinetics of an antifibrotic agent, pirfenidone, in haemodialysis patients, in Eur. J. Clin. Pharmacol., vol. 52, n. 1, 1997, pp. 77–8.


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