Utente:R.deangelis1/Necrolisi epidermica tossica

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Necrolisi epidermica tossica
Tipica desquamazione cutanea da necrolisi
SpecialitàDermatologia
EziologiaFarmaci; farmaci antibiotici sulfamidici; Micoplasma pneumoniae; citomegalovirus
Sede colpitaCute, occhi, bocca
Mortalità mondiale20-50%
Classificazione e risorse esterne (EN)
Sinonimi
Sindrome di Lyell
Elemento Wikidata assente · Manuale

La necrolisi epidermica tossica (NET) è una forma grave di reazione cutanea.[1] Assieme alla sindrome di Stevens-Johnson (SJS) forma uno spettro di patologia, in cui la NET è molto più grave. I primi sintomi includono febbre e sintomi simil-influenzali. Dopo qualche giorno la pelle comincia a coprirsi di vesciche e a desquamarsi, formando delle dolorose aree infiammate. Le membrane mucose, come la bocca, sono tipicamente coinvolte. Le complicazioni includono disidratazione, sepsi, polmonite e sindrome da insufficienza multiorgano.

La causa più comune dipende da alcuni farmaci come lamotrigina, carbamazepina, allopurinolo, antibiotici sulfamidici e nevirapina.[1] Altre cause possono includere infezioni quali Micoplasma pneumoniae e citomegalovirus oppure la causa può restare sconosciuta.[2] [3]I fattori di rischio includono HIV/AIDS e lupus eritematoso sistemico. La diagnosi si basa su una biopsia cutanea e sul coinvolgimento di più del 30% della cute. La NET è un tipo di grave reazione avversa da farmaco (SCARs), insieme alla SJS, la SJS/NET e una reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici.[4] È detta SJS quando sono coinvolti meno del 10% della pelle e una forma intermedia con un coinvolgimento che va dal 10 al 30%. L’eritema multiforme (EM) è generalmente considerato un disturbo separato.[5]

Il trattamento solitamente ha luogo in ospedale, nel centro ustioni oppure nel reparto di terapia intensiva. [6] intensiva. I tentativi comprendono il bloccare la causa, antidolorifici e antistaminici. Possono essere somministrati anche antibiotici, immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) o corticosteroidi. Generalmente, i trattamenti non modificano il decorso della patologia preesistente. Insieme a SJS colpisce da 1 a 2 persone per milione all'anno.[1] È più comune nelle donne che negli uomini. L’insorgenza tipica si manifesta superati i 40 anni.[2] La cute cresce nuovamente dopo due o tre settimane; tuttavia, la guarigione può richiedere dei mesi e la maggior parte dei pazienti soffre di disturbi cronici. [3]

Sintomatologia[modifica | modifica wikitesto]

Prodromo[modifica | modifica wikitesto]

La NET fondamentalmente si traduce in un ampio coinvolgimento della cute con arrossamento, necrosi e distacco dello strato epidermico superiore e della mucosa. Prima dello sviluppo di queste gravi sintomi, i pazienti spesso hanno un prodromo simil – influenzale, con tosse, rinorrea, febbre, diminuzione dell’appetito e malessere. Una storia clinica di esposizione si presenta in media 14 giorni prima (da una a quattro settimane) della comparsa dei sintomi, tuttavia può verificarsi fino a 48 ore in caso di riesposizione.[7]

Osservazioni delle lesioni cutanee[modifica | modifica wikitesto]

Le prime osservazioni delle lesioni cutanee includono papule rosso – violacee, scure e piatte note come macule che cominciano sul tronco e si estendono sul resto del corpo. Queste lesioni cutanee in seguito mutano in ampie vescicole epidermiche. La cute colpita successivamente può diventare necrotica e afflosciarsi dal corpo e desquamarsi in ampie strisce.[6]

  • Necrolisi epidermica tossica su gambe
    Necrolisi epidermica tossica su gambe
  • TENS Blisters on day 4
    Esempio di NET al quarto giorno con comparsa di vescicole.
  • TENS patient back
    Schiena di un paziente affetto da NET al decimo giorno, al picco della patologia.

Osservazioni della mucosa[modifica | modifica wikitesto]

In quasi tutti i soggetti affetti da NET vi è un coinvolgimento della cavità orale, un coinvolgimento oculare e genitale. Su qualsiasi superficie mucosa possono svilupparsi croste cutanee dolorose ed erosioni.[8] L’alimentazione può diventare difficoltosa nel momento in cui la bocca si riempie di vesciche ed è erosa, ciò che delle volte richiede un’alimentazione tramite una sonda nasogastrica, attraverso il naso, oppure tramite una sonda gastrica, direttamente nello stomaco. Gli occhi possono gonfiarsi, possono formarvisi delle croste ed essere soggetti ad ulcere che portano ad una potenziale cecità. Il disturbo più comune in relazione agli occhi è una grave congiuntivite.[9]

Complicazioni[modifica | modifica wikitesto]

I soggetti che superano la fase acuta di necrolisi epidermica tossica soffrono di complicazioni a lungo termine che interessano la pelle e gli occhi. Le manifestazioni cutanee possono includere cicatrici, nevi melanocitici eruttivi, atrofia vulvovaginale e dispareunia. Il tessuto epiteliale della trachea, dei bronchi o del tratto gastrointestinale può essere implicato nella sindrome di Stevens-Johnson e nella NET. [10] I sintomi oculari rappresentano le complicazioni più frequenti nella necrolisi epidermica tossica, sperimentati dal 20-79% dei soggetti con NET, ma anche da soggetti che non manifestano sintomi oculari nell’immediato. Tra questi sintomi vi sono secchezza degli occhi, fotofobia, simblefaron, cicatrici della cornea o xerosi, fibrosi sottocongiuntivale, trichiasi,diminuzione della acuità visiva e cecità.[11]

Cause[modifica | modifica wikitesto]

L’80-95% dei casi di necrolisi epidermica tossica sono stati riscontrati a seguito di una reazione ai farmaci.[5]

I farmaci maggiormente coinvolti nella NET sono:

  • antibiotici
  • sulfamidici (sulfametossazolo, sulfadiazina, sulfapiridina)
  • beta-lattamici (cefalosporine, penicillina, carbapenemi)
  • farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS)
  • allopurinolo
  • antimetaboliti (metotrexato)
  • farmaci antiretrovirali (nevirapina)
  • corticosteroidi
  • ansiolitici (clormezanone)
  • anti convulsivanti (fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, lamotrigina e acido valproico). [12] [10]

È stato osservato come la necrolisi epidermica tossica derivi da infezioni da Mycoplasma pneumoniae o virus dengue. Anche agenti di contrasto impiegati in studi di imaging, così come trapiant di midollo osseo o di organi, risultano collegati allo sviluppo della NET.[12] [5]

HIV[modifica | modifica wikitesto]

I soggetti positivi all’HIV hanno un rischio mille volte superiore di sviluppare la sindrome di Stevens-Johnson e la NET rispetto alla popolazione generale. Il motivo di questo elevato rischio non è chiaro. [6]

Genetica[modifica | modifica wikitesto]

Alcuni fattori genetici sono associati ad un aumento del rischio di necrolisi epidermica tossica. Ad esempio, è stato osservato come alcuni antigeni leucocitari umani tra i quali HLA-B*1502, [13] HLA-A * 3101, [14] HLA-B * 5801, [15] e HLA-B * 57: 01 [16] siano collegati allo sviluppo della NET se esposti a farmaci specifici.

Patogenesi[modifica | modifica wikitesto]

Il ruolo svolto dal sistema immunitario nella patogenesi della necrolisi epidermica tossica non è chiaro. Sembra che un certo tipo di cellula immunitaria (linfocita T CD8+ citotossico) rappresenti la causa principale di apoptosi dei cheratinociti e il successivo distacco cutaneo. I cheratinociti sono cellule collocate nello strato basale dell’epidermide il cui compito è quello di tenere insieme le cellule della pelle circostante. È stato ipotizzato che i linfociti CD8+ diventino iperattivi se stimolati da farmaci o dai metaboliti dei farmaci. I linfociti CD8+, in seguito, mediano l’apoptosi dei cheratinociti attraverso il rilascio di un gran numero di molecole quali perforina, granzima B e granulisina. Altri agenti, incluso il TNFα e il FAS ligand, sembrano altresì essere coinvolti nella NET.[5]

Diagnosi[modifica | modifica wikitesto]

La diagnosi della NET è basata su osservazioni cliniche e istologiche. I primi sintomi della NET possono essere simili a reazioni da farmaco non specifiche, quindi gli specialisti dovrebbero mantenere un elevato indice di sospetto della NET. La presenza di mucosa orale, oculare e/o genitale è utile nella diagnosi poiché queste osservazioni sono presenti in quasi tutti i pazienti affetti da NET. Il segno di Nikolsky (o “Nikolsky diretto”, la separazione dello strato più superficiale, il derma papillare, da quello più profondo, il derma reticolare, nell’epidermide mediante una lieve pressione sul bordo laterale) e il segno di Absoe-Hensen (o “Nikolsky indiretto”, l’estensione di una bolla tramite pressione sul bordo laterale) sono due segni diagnostici validi utilizzati in particolare in dermatologia, che si riscontrano nei pazienti con NET.[6]

Considerate le elevate morbilità e mortalità causate dalla Net, nonché il miglioramento in termini di esiti per i trattamenti tempestivi, si evidenzia un notevole interesse per la scoperta di biomarcatori sierici durante le prime diagnosi di NET. Alcuni marcatori sierici che hanno dato risultati promettenti nelle prime ricerche sono le proteine granulisina e HMGB1 (High-mobility group protein Box 1). [6]

Istologia[modifica | modifica wikitesto]

Per una diagnosi definitiva di NET spesso è richiesta una conferma a livello bioptico. Un esame istologico evidenzia come i primi sintomi della Net riguardino la presenza di cheratinociti necrotici diffusi. Si tratta di cellule presenti in tutti gli strati dell’epidermide e responsabili della cheratinizzazione, ivi alterate. In uno stato più avanzato della NET, si può notare la necrosi dell’intero spessore dell’epidermide ed anche la rottura di una bolla subepidermica e l’infiltrato infiammatorio di grado lieve nel derma papillare. La necrosi epidermica che si riscontra nell’esame istologico è un dato sensibile seppure non specifico per la NET. [6]

  • Necrosi confluente epidermica, con basso livello di magnesio
    Necrosi confluente epidermica, con basso livello di magnesio
  • Necrosi confluente epidermica, con alto livello di magnesio
    Necrosi confluente epidermica, con alto livello di magnesio

Diagnosi differenziale[modifica | modifica wikitesto]

  • Sindrome della cute ustionata da stafilococco (detta anche “Malattia di Ritter”)
  • Malattia da depositi lineari di immunoglobuline A (IgA) indotta dall’uso di farmaci
  • Malattia acuta da rigetto (GVHD)
  • Pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)
  • Eritrodermia
  • Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
  • Eruzione cutanea generalizzata di tipo morbilliforme [17]

Trattamento[modifica | modifica wikitesto]

Il trattamento principale utilizzato per la NET riguarda l’interruzione dell’agente eziologico individuato (solitamente sulfamidici e altri antibiotici), la gestione iniziale nel centro ustioni o nel reparto terapie intensive, gli interventi assistenziali e il supporto nutrizionale.[6]

La letteratura vigente non sostiene in modo convincente l’uso di qualsiasi terapia sistemica adiuvante. L’interesse iniziale per le immunoglobuline per uso endovenoso (IVIG) deriva dalle ricerche in vitro che dimostrano la possibilità di inibire il recettore FAS, il quale causa l’apoptosi se attivato da specifici ligandi. [18] Sfortunatamente, dalle ricerche emerge un parere discordante riguardo l’uso del trattamento IVIG nei trattamenti della NET. [19] L’abilità di trarre conclusioni meno specifiche dalle ricerche finora è stata limitata dalla mancanza di controllo dei trial e dalle incoerenze evidenziate nei progetti di ricerca in termini di gravità della malattia, di dosi di IVIG e di frequenza della somministrazione di IVIG. [6] Sono necessari trial maggiori e di alta qualità per valutare i benefici reali che il trattamento IVIG può apportare ai pazienti con NET.

Diverse terapie adiuvanti sono state tentate per il trattamento della NET, compresi corticosteroidi, ciclosporine, ciclofosfamide, plasmaferesi, pentossifillina, acetilcisteina, ulinastatina, infliximab e il fattore di crescita granulocitario (G-CSF o GCSF), quest’ultimo se si verifica una combinazione della NET con la leucopenia. I dati non sono uniformi per quanto concerne l’uso di corticosteroidi e sono esigui per le altre terapie.[6] Una metanalisi del 2002 ha concluso che non c’è un dato attendibile per il trattamento della NET. [20] La talidomide non manifesta alcun beneficio ed è stato associato a un tasso di mortalità maggiore rispetto al trattamento con placebo.

Prognosi[modifica | modifica wikitesto]

Il tasso di mortalità per la necrolisi epidermica tossica varia tra il 25% e il 30%.[6] La prognosi delle persone affette da SJS o NET provocate dai farmaci risulta migliore prima che il farmaco causale sia interrotto.[10] La desquamazione rende i pazienti vulnerabili alle infezioni causate da funghi e da batteri. Inoltre, può produrre la sepsi, causa principale di decesso osservata nella malattia.[12] Il decesso è provocato o dall’infezione o dalla dispnea, dovuta alla polmonite o a danni al lining delle vie respiratorie. Un’analisi microscopica del tessuto (specialmente del grado di infiammazione dell’infiltrato mononucleare nel derma e di infiammazione in generale) può essere significativa nella formulazione della prognosi di ogni singolo caso.[21]

Punteggio SCORTEN[modifica | modifica wikitesto]

Il “Punteggio della gravità della necrolisi epidermica tossica” (SCORTEN) è un sistema di punteggio elaborato per valutare la gravità della NET e pronosticare il tasso di mortalità nei pazienti in uno stato avanzato di NET. [22]

Ognuno dei seguenti fattori assegna un punto: [11]

  • Età > 40
  • Frequenza cardiaca > 120 battiti/min
  • Diagnosi di tumore
  • Percentuale di superficie cutanea sfaldata o compromessa > 10%
  • Azoto ureico presente nel sangue > 28 mg/dl
  • Glucosio > 252 mg/dl (14 mmol/l)
  • Bicarbonato < 20 mEq/l

Punteggio[modifica | modifica wikitesto]

  • 0-1: 3,2% di mortalità
  • 2: 12,2% di mortalità
  • 3: 35,5% di mortalità
  • 4: 58,3% di mortalità
  • ≥5: 90% di mortalità

Degno di nota, questo sistema di punteggio è più valido se viene utilizzato il primo e il terzo giorno di ospedalizzazione. Può sottostimare il tasso di mortalità nei pazienti con problemi respiratori.[11]

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ a b c (EN) Genetics Home Reference, https://ghr.nlm.nih.gov/condition/stevens-johnson-syndrome-toxic-epidermal-necrolysis. URL consultato il 26 aprile 2017.
  2. ^ a b (EN) Orphanet, http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=95455. URL consultato il 26 aprile 2017. Errore nelle note: Tag <ref> non valido; il nome "Orph2008" è stato definito più volte con contenuti diversi
  3. ^ a b GARD, https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/7700/stevens-johnson-syndrome. URL consultato il 26 agosto 2016. Errore nelle note: Tag <ref> non valido; il nome "GARD2015" è stato definito più volte con contenuti diversi
  4. ^ Recent advances in the understanding of severe cutaneous adverse reactions, in The British Journal of Dermatology, vol. 177, n. 5, 2017, pp. 1234–1247, DOI:10.1111/bjd.15423, PMID 28256714.
  5. ^ a b c d RA Schwartz, PH McDonough e BW Lee, Toxic epidermal necrolysis: Part I. Introduction, history, classification, clinical features, systemic manifestations, etiology, and immunopathogenesis., in Journal of the American Academy of Dermatology, vol. 69, n. 2, agosto 2013, pp. 173.e1–13; quiz 185–6, DOI:10.1016/j.jaad.2013.05.003, PMID 23866878.
  6. ^ a b c d e f g h i j RA Schwartz, PH McDonough e BW Lee, Toxic epidermal necrolysis: Part II. Prognosis, sequelae, diagnosis, differential diagnosis, prevention, and treatment., in Journal of the American Academy of Dermatology, vol. 69, n. 2, agosto 2013, pp. 187.e1–16; quiz 203–4, DOI:10.1016/j.jaad.2013.05.002, PMID 23866879.
  7. ^ MH Jordan, MS Lewis e JG Jeng, Treatment of toxic epidermal necrolysis by burn units: another market or another threat?, in The Journal of Burn Care & Rehabilitation, vol. 12, n. 6, 1991, pp. 579–81, DOI:10.1097/00004630-199111000-00015, PMID 1779014.
  8. ^ JC Roujeau e RS Stern, Severe adverse cutaneous reactions to drugs., in The New England Journal of Medicine, vol. 331, n. 19, 10 novembre 1994, pp. 1272–85, DOI:10.1056/nejm199411103311906, PMID 7794310.
  9. ^ ME Morales, GF Purdue e SM Verity, Ophthalmic Manifestations of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis and Relation to SCORTEN., in American Journal of Ophthalmology, vol. 150, n. 4, ottobre 2010, pp. 505–510.e1, DOI:10.1016/j.ajo.2010.04.026, PMID 20619392.
  10. ^ a b c Emanual Maverakis, Elizabeth A. Wang e Kanade Shinkai, Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis Standard Reporting and Evaluation Guidelines: Results of a National Institutes of Health Working Group (PDF), in JAMA Dermatology, vol. 153, n. 6, 1º giugno 2017, pp. 587–592, DOI:10.1001/jamadermatol.2017.0160, ISSN 2168-6068 (WC · ACNP), PMID 28296986.
  11. ^ a b c G DeMers, Meurer, WJ e Shih, R, Tissue plasminogen activator and stroke: review of the literature for the clinician., in The Journal of Emergency Medicine, vol. 43, n. 6, dicembre 2012, pp. 1149–54, DOI:10.1016/j.jemermed.2012.05.005, PMID 22818644.
  12. ^ a b c Garra, GP (2007).
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  15. ^ M Tohkin, N Kaniwa e Y Saito, A whole-genome association study of major determinants for allopurinol-related Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Japanese patients., in The Pharmacogenomics Journal, vol. 13, n. 1, febbraio 2013, pp. 60–9, DOI:10.1038/tpj.2011.41, PMID 21912425.
  16. ^ Ana Alfirevic, Munir Pirmohamed e Branka Marinovic, Genetic testing for prevention of severe drug-induced skin rash, in Cochrane Database of Systematic Reviews, vol. 7, 17 luglio 2019, pp. CD010891, DOI:10.1002/14651858.CD010891.pub2, PMID 31314143.
  17. ^ RA Schwartz, PH McDonough e BW Lee, Toxic epidermal necrolysis: Part II. Prognosis, sequelae, diagnosis, differential diagnosis, prevention, and treatment., in Journal of the American Academy of Dermatology, vol. 69, n. 2, Aug 2013, pp. 187.e1–16; quiz 203–4, DOI:10.1016/j.jaad.2013.05.002, PMID 23866879.
  18. ^ R Zajicek, D Pintar e L Broz, Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome at the Prague Burn Centre 1998-2008., in Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV, vol. 26, n. 5, maggio 2012, pp. 639–43, DOI:10.1111/j.1468-3083.2011.04143.x, PMID 21668825.
  19. ^ Toxic epidermal necrolysis: retrospective analysis of 21 consecutive cases managed at a tertiary centre, in Clin. Exp. Dermatol., vol. 35, n. 8, dicembre 2010, pp. 853–62, DOI:10.1111/j.1365-2230.2010.03826.x, PMID 20456393.
  20. ^ (EN) Samit Majumdar, Maja Mockenhaupt e Jean-Claude Roujeau, Interventions for toxic epidermal necrolysis, in Cochrane Database of Systematic Reviews, n. 4, 21 ottobre 2002, pp. CD001435, DOI:10.1002/14651858.CD001435, ISSN 1465-1858 (WC · ACNP), PMID 12519556.
  21. ^ Quinn AM, K Brown e BK Bonish, Uncovering histological criteria with prognostic significance in toxic epidermal necrolysis, in Arch Dermatol, vol. 141, n. 6, 2005, pp. 683–7, DOI:10.1001/archderm.141.6.683, PMID 15967913.
  22. ^ RA Schwartz, McDonough, PH e Lee, BW, Toxic epidermal necrolysis: Part II. Prognosis, sequelae, diagnosis, differential diagnosis, prevention, and treatment., in Journal of the American Academy of Dermatology, vol. 69, n. 2, agosto 2013, pp. 187.e1–16; quiz 203–4, DOI:10.1016/j.jaad.2013.05.002, PMID 23866879.
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