Visualizza wikitesto di Carcinoma del polmone

{{Disclaimer|medico}}
{{Tumore|
Nome=Carcinoma del polmone|
Immagine= Squamous cell carcinoma involving a subsegmental bronchus.jpg|
Didascalia=Sezione di polmone colpito da [[carcinoma polmonare a cellule squamose|carcinoma a cellule squamose]] (area solida biancastra).<br />La zona a valle del [[bronco]] colpito ha limiti sfrangiati e irregolari, con aspetto ''cotonoso''; quest'ultimo reperto identifica un'area di consolidamento [[polmonite|pneumonico]] post-ostruttivo.|
Immagine2= Well differentiated squamous cell carcinoma.jpg|
Didascalia2= Sezione istologica di un carcinoma polmonare a cellule squamose. Il [[tessuto (biologia)|tessuto]] è composto da cellule squamose e non sono più presenti le caratteristiche della [[mucosa]] e della sottomucosa bronchiale normale.|
Tipo= Maligno|
Cellula di origine= [[Epitelio|Epitelio bronchiale]]<br />[[Sistema APUD|Cellule APUD]] |
Fattori di rischio= {{sp}}
*[[Tabagismo|Fumo]]
*[[Radon]]
*[[Amianto]]
*[[Inquinamento atmosferico]]|
Incidenza=60-90/{{formatnum:100000}}|
Età media alla diagnosi=60-80 anni|
Rapporto M:F= 4-5:1|
ICD9={{ICD9|162}}|
ICD10={{ICD10|C|33||c|30}}-{{ICD10|C|34||c|30}}|
}}

Il '''carcinoma del polmone''' è una categoria diagnostica che comprende l'insieme delle [[neoplasia|neoplasie]] maligne che originano dai [[tessuto (biologia)|tessuti]] [[epitelio|epiteliali]] ([[carcinoma|carcinomi]]) che compongono i [[bronchi]] e il [[polmone|parenchima polmonare]].<ref name=harrison>{{cita|Harrison}}.</ref>

Per questo, i [[sarcomi]] e i [[linfomi]] che originano nel contesto delle strutture polmonari devono essere distinti da questa categoria.

La maggior parte (oltre il 95%) delle neoplasie polmonari maligne è rappresentato dal carcinoma del polmone, mentre i sarcomi e linfomi costituiscono meno dello 0,5% di questa casistica.<ref name=seer>{{cita web | titolo= Incidence & Mortality, Lung cancer| editore=Surveillance, Epidemiology and End Results| anno=2009 | url=http://seer.cancer.gov/csr/1975_2006/results_merged/sect_15_lung_bronchus.pdf| accesso=1º luglio 2009 }}</ref> Meno del 5% delle neoplasie polmonari è invece rappresentato da tumori benigni ([[amartoma]]) o a basso grado di malignità ([[carcinoide|carcinoidi]]).<ref name="robbins1">{{cita|Robbins e Cotran}}.</ref>

Un'ulteriore distinzione deve essere operata tra neoplasie ''primitive'' e neoplasie ''secondarie''; infatti, mentre le prime originano dalle strutture polmonari, le seconde sono rappresentate da [[metastasi]] di neoplasie che si originano in altri [[organo (anatomia)|organi]] come, ad esempio, il [[rene]], il [[fegato]], la [[mammella]] e la [[prostata]].

== Storia ==
Il carcinoma del polmone era poco comune prima della diffusione del [[tabagismo]] e fino al [[1791]] non era considerato un'entità patologica con dignità propria.<ref>{{Cita libro|lingua=la|cognome=Morgagni| nome=Giovanni Battista|titolo=De sedibus et causis morborum per anatomen indagatis|anno=1761 |url=http://books.google.ca/books?id=A3IFAAAAQAAJ&printsec=frontcover}}</ref> I differenti aspetti del carcinoma del polmone vennero descritti nel [[1819]].<ref>{{Cita libro|lingua=fr|cognome=Bayle|nome=Gaspard-Laurent|titolo=Recherches sur la phtisie pulmonaire|città=Paris|anno=1810}}</ref> Nel [[1878]] i tumori maligni del polmone costituivano solo l'1% delle neoplasie osservate in corso di [[autopsia]], ma la percentuale salì fino al 10-15% nella prima parte del 1900.<ref name=Witschi>{{cita pubblicazione|cognome=Witschi|nome=H|titolo=A short history of lung cancer|rivista=[[Toxicological Sciences]]|volume=64|numero=1|pp=4–6|mese=novembre|anno=2001|url=https://toxsci.oxfordjournals.org/cgi/content/full/64/1/4|pmid=11606795|doi=10.1093/toxsci/64.1.4|accesso=30 aprile 2019|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20100626065550/http://toxsci.oxfordjournals.org/cgi/content/full/64/1/4|urlmorto=sì}}</ref> I dati riportati nella letteratura medica riferiscono solo 374 casi in tutto il mondo nel [[1912]],<ref>{{cita libro|nome=Isaac|cognome=Adler|titolo=Primary Malignant Growths of the Lungs and Bronchi: A pathological and clinical study|url=https://archive.org/details/primarymalignant00adle|anno=1912|editore=Longmans, Green, and Company|città=New York}}, citato in {{cita pubblicazione|autore=Spiro SG, Silvestri GA|anno=2005|titolo=One hundred years of lung cancer|rivista=[[American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine]]|volume=172|numero=5|pp=523–529|doi=10.1164/rccm.200504-531OE|pmid=15961694}}</ref> ma lo studio dei dati derivati dai referti autoptici ha dimostrato che l'incidenza aumentò dallo 0,3% nel [[1852]] al 5,66% nel [[1952]].<ref name="Grannis">{{cita web|cognome=Grannis|nome=FW|titolo=History of cigarette smoking and lung cancer|url=http://www.smokinglungs.com/cighist.htm|accesso=30 giugno 2009}}</ref>

In [[Germania]], nel [[1929]], il medico [[Fritz Lickint]] riconobbe la connessione tra il fumo di sigaretta e il carcinoma del polmone,<ref name=Witschi/> evento che portò a un'imponente campagna anti-fumo nella [[Germania nazista]].<ref name="Proctor">{{cita libro|cognome=Proctor|nome=R|titolo=The Nazi War on Cancer|editore=Princeton University Press|anno=2000|pp=173–246|url=http://books.google.it/books?id=02NGyKTwko0C&printsec=frontcover|isbn=978-0-691-07051-3}}</ref> Nel 1939 Franz Müller pubblicò su [[JAMA]] il primo metastudio statistico ed epidemiologico sulla correlazione fra tabagismo ed incremento dei tumori al polmone.<ref name="HRCPL1374">{{cita|Clark Briggs Cooke, 2005|Ref=CITEREFClarkBriggsCooke2005|p. 1374}}</ref>

Il ''[[British Doctors Study]]'', uno studio iniziatosi negli [[Anni 1950|anni cinquanta]], costituì la prima solida evidenza [[epidemiologia|epidemiologica]] della connessione tra il fumo e il carcinoma del polmone.<ref name="Doll">{{cita pubblicazione|cognome=Doll|nome=R.|coautori=Hill A.B.|titolo=Lung cancer and other causes of death in relation to smoking; a second report on the mortality of British doctors|rivista=British Medical Journal|volume=2|numero=5001|pp=1071–1081|mese=novembre|anno=1956|pmid=13364389|doi=10.1136/bmj.2.5001.1071|url=http://www.pubmedcentral.nih.gov/picrender.fcgi?artid=2035864&blobtype=pdf}}</ref> Come risultato, nel [[1964]], il [[chirurgo generale degli Stati Uniti]] raccomandò a tutti i fumatori di interrompere l'abitudine al fumo.<ref>{{Cita web|autore=US Department of Health Education and Welfare|titolo=Smoking and health: report of the advisory committee to the Surgeon General of the Public Health Service|città=Washington, DC|editore=US Government Printing Office|anno=1964|url=https://profiles.nlm.nih.gov/NN/B/B/M/Q/_/nnbbmq.pdf}}</ref>

La connessione col [[radon]] venne riconosciuta per prima tra i [[minatori]] delle riserve metallifere intorno a [[Schneeberg (Sassonia)|Schneeberg]], nella zona di confine tra la [[Baviera]] e la [[Boemia]]. Questa regione è molto ricca in [[fluorite]], [[ferro]], [[rame]], [[cobalto]] e [[argento]], quest'ultimo raccolto fin dal [[1470]].
La presenza di notevoli quantità di [[uranio]] e [[radio (elemento chimico)|radio]] si tradusse in un'intensa e continuativa esposizione al radon, [[gas]] [[radioattivo]] ritenuto responsabile della [[carcinogenesi]] (vedi [[#Eziologia|eziologia]]).

I minatori svilupparono una quantità sproporzionata di affezioni polmonari, ricondotte nel [[1870]] ai poliedrici quadri clinici sostenuti dalle neoplasie polmonari. È stato stimato che circa il 75% di questi minatori morirono per carcinoma del polmone.<ref>{{cita pubblicazione|cognome=Pirozynski|nome=M.|titolo=100 years of Lung Cancer|rivista=Respiratory Medicine|volume=100|numero=12|pp=2073–2084|mese=dicembre|anno=2006|pmid=17056245|doi=10.1016/j.rmed.2006.09.002}}</ref> Nonostante questa scoperta l'estrazione di uranio continuò anche durante gli anni cinquanta, a causa della continua richiesta da parte dell'[[Unione Sovietica]].<ref name="Greaves">{{cita libro|cognome=Greaves|nome=M.|titolo=Cancer: the Evolutionary Legacy|url=https://archive.org/details/cancerevolutiona00grea|editore=Oxford University Press|anno=2000|pp=196–197|isbn=978-0-19-262835-0}}</ref>

Il primo intervento riuscito di [[pneumectomia]] per carcinoma del polmone è stato effettuato nel [[1933]].<ref>{{cita pubblicazione|cognome=Horn|nome=L.|coautori=Johnson D.H.|titolo=Evarts A. Graham and the first pneumonectomy for lung cancer|rivista=Journal of Clinical Oncology|volume=26|numero=19|pp=3268–3275|mese=luglio|anno=2008|pmid=18591561|url=http://jco.ascopubs.org/cgi/reprint/26/19/3268.pdf|doi=10.1200/JCO.2008.16.8260}}</ref> La [[radioterapia]] [[palliativo|palliativa]] è stata usata sin dagli [[anni 1940|anni quaranta]],<ref name="Edwards">{{cita pubblicazione|cognome=Edwards|nome=A.T.|titolo=Carcinoma of the bronchus|rivista=Thorax|volume=1|numero=1|pp=1–25|anno=1946|pmid=1018207|doi=10.1136/thx.1.1.1|url=http://www.pubmedcentral.nih.gov/picrender.fcgi?artid=1018207&blobtype=pdf}}</ref> mentre la radioterapia radicale (ad alti dosaggi) cominciò a essere presa in considerazione dagli anni cinquanta in poi come presidio terapeutico nei soggetti con carcinoma del polmone limitato, ma inadatti all'intervento chirurgico.<ref>{{Cita pubblicazione|lingua=de|cognome=Kabela|nome=M|titolo= Experience with radical irradiation of bronchial cancer| rivista= Ceskoslovenská Onkológia|volume=3|numero=2|pp=109–115|anno=1956|pmid=13383622}}</ref> Nel [[1997]] la [[radioterapia continua accelerata iperfrazionata]] (CHART) soppiantò la convenzionale radioterapia radicale per la cura delle neoplasie polmonari.<ref name=Saunders>{{cita pubblicazione|cognome=Saunders|nome=M|coautori=Dische S, Barrett A et al.|titolo=Continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy (CHART) versus conventional radiotherapy in non-small-cell lung cancer: a randomised multicentre trial|rivista=[[The Lancet]]|volume=350|numero=9072|pp=161–165|mese=luglio|anno=1997|pmid=9250182|doi=10.1016/S0140-6736(97)06305-8}}</ref>

Per quanto riguarda il [[carcinoma polmonare a piccole cellule]], gli iniziali approcci chirurgici nel [[1960]]<ref>{{cita pubblicazione|cognome=Lennox|nome=S.C.|coautori=Flavell G., Pollock D.J. et al.|titolo=Results of resection for oat-cell carcinoma of the lung|rivista=[[The Lancet]]|volume=2|numero=7575|pp=925–927|mese=novembre|anno=1968|pmid=4176258|doi=10.1016/S0140-6736(68)91163-X}}</ref> e la radioterapia radicale<ref>{{cita pubblicazione|cognome=Miller|nome=A.B.|coautori=Fox W., Tall R.|titolo=Five-year follow-up of the Medical Research Council comparative trial of surgery and radiotherapy for the primary treatment of small-celled or oat-celled carcinoma of the bronchus|rivista=[[The Lancet]]|volume=2|numero=7619|pp=501–505|mese=settembre|anno=1969|pmid=4184834|doi=10.1016/S0140-6736(69)90212-8}}</ref> furono infruttuosi. Regimi [[chemioterapia|chemioterapici]] soddisfacenti vennero sviluppati solo a partire dagli [[anni 1970|anni settanta]].<ref>{{cita pubblicazione|cognome=Cohen|nome=M|coautori=Creaven PJ, Fossieck BE Jr et al.|titolo=Intensive chemotherapy of small cell bronchogenic carcinoma|rivista=Cancer Treatment Reports|volume=61|numero=3|pp=349–354|anno=1977|pmid=194691}}</ref>

== Epidemiologia ==

=== Nel mondo ===
[[File:Graf def 2006 classe di età.PNG|upright=1.4|thumb|Stime di incidenza e mortalità divise per classe di età per carcinoma del polmone negli Stati Uniti nell'anno 2006]]

Il carcinoma del polmone è la neoplasia col maggior tasso di [[incidenza (epidemiologia)|incidenza]] e di [[mortalità]] nel mondo (1,35 milioni di nuovi casi all'anno e 1,18 milioni di morti), con la massima frequenza negli [[Stati Uniti d'America]] e in [[Europa]].<ref name="crUK">{{cita web|titolo=Commonly diagnosed cancers worldwide|editore=Cancer Research UK|mese=aprile|anno=2005|url=http://info.cancerresearchuk.org/cancerstats/geographic/world/commoncancers/|accesso=2 luglio 2009|urlmorto=sì|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20080110233828/http://info.cancerresearchuk.org/cancerstats/geographic/world/commoncancers/}}</ref> Negli Stati Uniti, nel [[2006]], il carcinoma del polmone è stato diagnosticato in circa 60 persone ogni {{formatnum:100000}} abitanti; nello stesso periodo sono morte per questa neoplasia circa 52 persone ogni {{formatnum:100000}} abitanti.<ref name=seer/>

Vengono colpiti prevalentemente soggetti di età superiore a 50 anni che abbiano fatto uso di tabacco. Le misure di [[prevenzione (medicina)|prevenzione]] per il fumo di sigaretta, prese dal 1960 in poi, hanno portato a una lenta ma costante diminuzione del tasso di mortalità negli individui di sesso maschile nella prima parte di questo secolo, benché non si sia ancora osservata una diminuzione significativa nelle donne.<ref name="Alberg ep">{{cita pubblicazione|autore=Alberg AJ, Ford JG, Samet JM|titolo=Epidemiology of lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition)|rivista=Chest|volume=132|numero=3|pp=29S-55S|mese=settembre|anno=2007|pmid=17873159|url=http://www.chestjournal.org/content/132/3_suppl/29S.full|doi=10.1378/chest.07-1347|lingua=en|accesso=28 marzo 2021|urlarchivio=https://archive.is/20130414113400/http://journal.publications.chestnet.org/article.aspx?articleid=1211604&issueno=3_suppl|dataarchivio=14 aprile 2013}}</ref> In particolare è stato rilevato che, mentre nell'[[Europa orientale]] il tasso di mortalità è maggiore negli uomini, nell'[[Europa settentrionale]] (vedi [[#In Europa|epidemiologia in Europa]]) e negli Stati Uniti il tasso di mortalità è maggiore nelle donne.<ref>{{cita web|titolo=Gender in lung cancer and smoking research|editore=[[Organizzazione mondiale della sanità]] (WHO)|anno=2004|url=http://www.who.int/gender/documents/en/lungcancerlow.pdf|accesso=2 luglio 2009}}</ref>

Altri studi epidemiologici si sono concentrati nella valutazione di altri fattori di rischio per lo sviluppo di tumori polmonari, rivelando un maggiore tasso d'incidenza nelle popolazioni esposte all'inquinamento proveniente dalle emissioni di automobili, industrie e [[centrali termoelettriche]], come nel [[Texas]],<ref name="Coyle">{{cita pubblicazione|cognome=Coyle|nome=YM|coautori=Minahjuddin AT, Hynan LS, Minna JD|titolo=An ecological study of the association of metal air pollutants with lung cancer incidence in Texas|rivista=Journal of Thoracic Oncology|volume=1|numero=7|pp=654–661|mese=settembre|anno=2006|pmid=17409932|url=http://journals.lww.com/jto/Fulltext/2006/09000/An_Ecological_Study_of_the_Association_of_Metal.9.aspx}}</ref> a [[Taiwan]]<ref name="Chiu">{{cita pubblicazione|cognome=Chiu|nome=HF|coautori=Cheng MH, Tsai SS et al.|titolo=Outdoor air pollution and female lung cancer in Taiwan|rivista=Inhalation Toxicology|volume=18|numero=13|pp=1025–1031|mese=dicembre|anno=2006|pmid=16966302|doi=10.1080/08958370600904561}}</ref> e nelle zone limitrofe a [[Dublino]].<ref name="Kabir">{{cita pubblicazione|cognome=Kabir|nome=Z|coautori=Bennett K, Clancy L|titolo=Lung cancer and urban air-pollution in Dublin: a temporal association?|rivista=Irish Medical Journal|volume=100|numero=2|pp=367–369|mese=febbraio|anno=2007|pmid=17432813}}</ref> Dai dati provenienti da questi studi è risultato evidente il ruolo delle misure preventive focalizzate sulla riduzione dell'esposizione soprattutto ai fumi provenienti dalla [[combustione]] dei carburanti derivati dal [[petrolio]].<ref name="Parent">{{cita pubblicazione|cognome=Parent|nome=ME|coautori=Rousseau MC, Boffetta P et al.|titolo=Exposure to diesel and gasoline engine emissions and the risk of lung cancer|rivista=American Journal of Epidemiology|volume=165| numero=1|pp=53–62|mese=gennaio|anno=2007|pmid=17062632|doi=10.1093/aje/kwj343|url=https://aje.oxfordjournals.org/cgi/reprint/165/1/53.pdf}}</ref>

Il carcinoma del polmone è meno comune nei [[paesi in via di sviluppo]], benché sia stato rilevato un notevole aumento di incidenza e di mortalità nei paesi in cui è subentrata l'abitudine al fumo di sigaretta, in particolare in [[Cina]]<ref>{{cita pubblicazione|cognome=Liu|nome=BQ|coautori=Peto R, Chen ZM et al.|titolo=Emerging tobacco hazards in China: 1. Retrospective proportional mortality study of one million deaths|rivista=British Medical Journal|volume=317|numero=7170|pp=1411–1422|pmid=9822393|data=21 novembre 1998}}</ref> e in [[India]].<ref>{{cita pubblicazione|cognome=Behera|nome=D|coautori=Balamugesh T|titolo=Lung cancer in India|rivista=Indian Journal of Chest Diseases and Allied Sciences|volume=46|numero=4|pp=269–281|anno=2004|pmid=15515828|url=http://www.vpci.org.in/upload/Journals/pic130.pdf|accesso=21 giugno 2009|dataarchivio=17 dicembre 2008|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20081217024508/http://www.vpci.org.in/upload/Journals/pic130.pdf|urlmorto=sì}}</ref>

L'incidenza (per ogni paese) di neoplasie polmonari ha una relazione inversa con l'esposizione alla [[luce solare]] e ai [[raggi ultravioletti]]: una possibile spiegazione del fenomeno può essere connessa al ruolo anti-tumorale svolto dalla [[vitamina D]], che si origina nella [[pelle]] in seguito all'esposizione solare.<ref>{{cita pubblicazione|cognome=Mohr|nome=SB|coautori=Garland CF, Gorham ED et al.|titolo=Could ultraviolet B irradiance and vitamin D be associated with lower incidence rates of lung cancer?|rivista=Journal of Epidemiology and Community Health|volume=62|numero=1|pp=69–74|anno=2008|pmid=18079336|doi=10.1136/jech.2006.052571}}</ref>

Un dato degno di nota è un aumento dell'incidenza, dal [[1950]] in poi, della variante [[adenocarcinoma polmonare|adenocarcinoma]],<ref name=Chen>{{cita pubblicazione|cognome=Chen|nome=F|coautori=Bina WF, Cole P|titolo=Declining incidence rate of lung adenocarcinoma in the United States|rivista=Chest|volume=131|numero=4|pp=1000–1005|mese=aprile|anno=2007|pmid=17426202|url=http://www.chestjournal.org/cgi/content/full/131/4/1000|doi=10.1378/chest.06-1695|urlmorto=sì|accesso=21 giugno 2009|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20081206095822/http://www.chestjournal.org/cgi/content/full/131/4/1000}}</ref> tumore che interessa soprattutto le regioni periferiche del polmone. Il fenomeno è essenzialmente dovuto all'introduzione del filtro nelle [[sigarette]], in grado di intrappolare le particelle più grandi (che si depositerebbero nei bronchi prossimali) e di lasciar passare invece le particelle più piccole, che si depositano nei bronchi distali. La presenza del filtro, inoltre, induce il fumatore a fare [[Respirazione (fisiologia umana)|inspirazioni]] più profonde per ricevere la stessa quota di [[nicotina]], con maggiore deposizione delle sostanze tossiche nelle regioni polmonari più periferiche.<ref name="Charloux">{{cita pubblicazione|cognome=Charloux|nome=A|coautori=Quoix E, Wolkove N et al.|titolo=The increasing incidence of lung adenocarcinoma: reality or artefact? A review of the epidemiology of lung adenocarcinoma|rivista=International Journal of Epidemiology|volume=26|numero=1|pp=14–23|mese=febbraio|anno=1997|pmid=9126499|url=https://ije.oxfordjournals.org/cgi/reprint/26/1/14.pdf|doi=10.1093/ije/26.1.14}}</ref> Negli Stati Uniti d'America, tuttavia, l'incidenza di adenocarcinoma sta diminuendo dal [[1999]]: questo dato sembra essere dovuto alla diminuzione dell'[[inquinamento ambientale]].<ref name=Chen/>

=== In Europa ===
{{Approfondimento
|titolo=Guida alla lettura dei dati
|contenuto=
* '''[[Incidenza (epidemiologia)|Incidenza]]''': numero di nuovi casi (sesso specifico) di carcinoma del polmone nel 2006 rapportato alla popolazione (sesso specifica) nello stesso anno ogni {{formatnum:100000}} abitanti.
* '''[[Mortalità]]''': numero di morti (sesso specifico) per carcinoma del polmone nel 2006 rapportato alla popolazione (sesso specifico) nello stesso anno ogni {{formatnum:100000}} abitanti.
}}

In [[Europa]] (2006) il carcinoma del polmone costituisce la più comune causa di morte per cancro.<ref name=tabelle>{{cita pubblicazione|autore=Ferlay J, Autier P, Boniol M, ''et al.''|titolo=Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006|mese=febbraio|anno=2007|rivista=Annals of oncology|volume=18|numero=3|pp=581-592|url=https://annonc.oxfordjournals.org/cgi/reprint/18/3/581.pdf|doi=10.1093/annonc/mdl1498|pmid=17287242}}</ref>

Nella tabella e nelle carte tematiche sono riportati i relativi dati di incidenza e mortalità in Europa nello stesso periodo.<ref name=tabelle/> L'incidenza nelle femmine, in assoluto, è minore di quella nei maschi, in accordo con la tendenza mondiale. In particolare, l'incidenza nei maschi risulta essere particolarmente elevata negli Stati dell'Europa orientale ([[Ungheria]], [[Polonia]], [[Russia]] e [[Bielorussia]]), mentre negli Stati dell'Europa settentrionale ([[Svezia]], [[Finlandia]], [[Norvegia]], [[Gran Bretagna]], [[Islanda]] e [[Irlanda]]) l'incidenza è molto minore. Per le femmine la situazione è quasi opposta: negli Stati dell'Europa settentrionale l'incidenza è massima, con un sorpasso sul sesso maschile in Islanda, mentre è minima nell'Europa orientale.

Elaborando queste informazioni si ricava che l'assetto della distribuzione dell'incidenza prevede una discrepanza minima tra il sesso maschile e quello femminile negli Stati del nord e massima negli Stati dell'est. Allo stesso modo si può constatare che, in linea generale, a mano a mano che per ogni paese scende l'incidenza per i maschi quella per le femmine aumenta fino a equipararsi. La mortalità segue strettamente la tendenza mostrata dall'incidenza, con picchi nei paesi dell'est per i maschi e nei paesi del nord per le femmine.

<gallery widths="210" heights="170" perrow="4">
File:Europa 2006 - Incidenza di tumore del polmone - Maschi.svg|Incidenza nei maschi
File:Europe - Incidence of lung cancer in women for year 2006.svg|Incidenza nelle femmine
File:Europe - Mortality rate for men of lung cancer in 2006.svg|Mortalità nei maschi
File:Europe - Mortality rate for women of lung cancer in 2006.svg|Mortalità nelle femmine
</gallery>

==== Incidenza e mortalità per carcinoma del polmone in Europa (dati) ====
{| class="wikitable sortable"
! Nazione!! Incidenza nei maschi!! Incidenza nelle femmine!! Mortalità nei maschi!! Mortalità nelle femmine
|- bgcolor=""
|{{ALB}}||95||26||85||23
|-
|{{AUT}}||54||22||51||18
|-
|{{BEL}}||93||23||94||21
|-
|{{BLR}}||87||7||75||5
|-
|{{BIH}}||76||18||70||16
|-
|{{BGR}}||67||12||58||9
|-
|{{CYP}}||66||10||60||9
|-
|{{HRV}}||69||14||81||16
|-
|{{DNK}}||65||49||58||42
|-
|{{EST}}||80||13||88||11
|-
|{{FIN}}||46||15||44||13
|-
|{{FRA}}||76||15||60||14
|-
|{{DEU}}||61||21||54||18
|-
|{{GBR}}||57||35 |||51||30
|-
|{{GRC}}||89||13||69||11
|-
|{{IRL}}||60||34||49||26
|-
|{{ISL}}||41||46||40 |||35
|-
|{{ITA}}||85||16||63||14
|-
|{{LVA}}||83||10||79 |||9
|-
|{{LTU}}||92||10||74||8
|-
|{{LUX}}||70||16||63||17
|-
|{{MKD}}||72||9||62||8
|-
|{{MDA}}||64||13||50||9
|-
|{{NOR}}||54||34||48||26
|-
|{{NLD}}||63||33||67||31
|-
|{{POL}}||103||29||92||22
|-
|{{PRT}}||45||12||43||8
|-
|{{CZE}}||79||23||77||19
|-
|{{RUS}}||93||11||75||8
|-
|{{SVK}}||72||12||65||12
|-
|{{SCG}}||62||17||63||18
|-
|{{SVN}}||76||23||69||20
|-
|{{ESP}}||68||14||67||9
|-
|{{SWE}}||29||24||30||24
|-
|{{CHE}}||53||26||43||18
|-
|{{UKR}}||75||10||59||7
|-
|{{HUN}}||119||42||110||35
|}

=== In Italia ===
[[File:Incidenza e mortalità tumore del polmone 1998-2002.svg|thumb|upright=1.4|left|Incidenza e mortalità in Italia per carcinoma del polmone nel periodo 1998-2002]]

In [[Italia]] nel 2004 sono morte 32&nbsp;840 persone per carcinoma del polmone.<ref>{{cita web|titolo=Stime preliminari della mortalità per causa nelle regioni italiane - Anno 2004|editore=[[Istituto Nazionale di Statistica|Istat]] - Istituto nazionale di statistica|mese=gennaio|anno=2007|url=http://www.istat.it/dati/catalogo/20070117_01/inf_07_01_stime_preliminari_mortalita_per_causa_regioni_italiane_2004.pdf|accesso=21 giugno 2009|urlmorto=sì}}</ref>
Nel periodo compreso tra l'anno [[1998]] e il [[2002]], nell'area AIRT (località italiane analizzate nei grafici a sinistra) il carcinoma del polmone ha rappresentato per frequenza la 3ª neoplasia diagnosticata nel sesso maschile e la 4ª nel sesso femminile.<ref name="airtum inci">{{cita web|titolo=I tumori in Italia, rapporto 2006|editore=Associazione italiana dei registri tumori (AIRTUM)|mese=febbraio|anno=2006|url=http://www.registri-tumori.it/incidenza1998-2002/rapporto/Schede%20specifiche%20per%20tumore/Tumore%20del%20polmone.pdf|accesso=29 giugno 2009}}</ref> Per quanto riguarda la mortalità, il carcinoma del polmone rappresenta la prima causa di mortalità per cancro nell'uomo e la seconda nella donna (dopo il [[cancro della mammella]]).

I tassi relativi sono stati elaborati e inseriti nel grafico a sinistra, dalla cui osservazione è possibile ricavare una serie di informazioni. In primo luogo, come in Europa, l'incidenza di carcinoma del polmone in Italia è caratterizzata da un rapporto maschi: femmine di circa 5-4:1, benché queste differenze si stiano completamente annullando per quanto riguarda l'incidenza in soggetti di età compresa tra i 20 e i 44 anni.<ref>{{cita web|titolo=Tumore del polmone: annullate le differenze fra giovani uomini e donne, rapporto 2006|editore=Associazione italiana dei registri tumori (AIRTUM)|mese=febbraio|anno=2006|url=http://www.registri-tumori.it/incidenza1998-2002/rapporto/Schede%20specifiche%20per%20tumore/Tumore%20del%20polmone.pdf|accesso=29 giugno 2009}}</ref>

L'incidenza per il sesso maschile è massima a [[Genova]], in [[Veneto]], a [[Ferrara]] e a [[Napoli]], mentre è minima nell'[[Provincia autonoma di Bolzano|Alto Adige]]; nelle femmine l'incidenza è massima nel Veneto e a [[Parma]] mentre è minima in alcune città del Sud come [[Salerno]] e [[Ragusa]]. La mortalità per i maschi è massima in Veneto, Napoli e a [[Varese]] mentre è minima in [[Umbria]], a [[Macerata]] e a Ragusa. Nelle femmine la mortalità è massima a Ferrara e in Veneto mentre è minima a Ragusa, Salerno e Macerata.<br />Un'ulteriore osservazione può essere fatta confrontando i dati di incidenza con quelli di mortalità per uno stesso luogo, ricavando che, comunque sia, il carcinoma del polmone ha un bassissimo indice di sopravvivenza sia nei maschi sia nelle femmine. Inoltre, per entrambi i sessi, in luoghi come Ferrara e Genova dove è massimo il tasso di incidenza vi è un indice di sopravvivenza maggiore rispetto a luoghi come l'Alto Adige in cui l'incidenza è minima. Questo significa che ad esempio a Genova, benché il tasso di mortalità sia in assoluto maggiore rispetto a quello dell'Alto Adige, vi è una maggiore possibilità di sopravvivenza nei soggetti cui viene diagnosticato il carcinoma del polmone.

Nello stesso periodo gli istotipi (vedi [[#Classificazione istologica|classificazione istologica]]) più frequenti nel sesso maschile sono il [[carcinoma polmonare a cellule squamose]] (32%) e l'[[adenocarcinoma polmonare]] (23%), mentre il [[carcinoma polmonare a piccole cellule]] rappresenta circa l'8% di questa casistica.<ref name="airtum inci"/> Nelle femmine l'adenocarcinoma polmonare rappresenta l'istotipo più frequente (33%), seguito dal carcinoma polmonare a cellule squamose (16%). Come nei maschi, il carcinoma polmonare a piccole cellule è meno frequente a questi due istotipi (9%). In entrambi i sessi l'età media di incidenza in Italia è tra i 70 e gli 80 anni. La mortalità nei maschi è massima tra i 75 e i 79 anni, mentre nelle femmine è massima tra gli 80 e 84 anni. Deve inoltre essere sottolineato che a partire dalla fine degli [[Anni 1980|anni ottanta]] fino al 2002 l'incidenza e la mortalità di carcinoma del polmone sono diminuite nel sesso maschile. Nel sesso femminile i dati indicano un aumento dell'incidenza e della mortalità. Tuttavia, per il sesso femminile, la mortalità cresce meno di quanto cresca l'incidenza; il motivo di questo fenomeno è da ricercare nella maggiore speranza di sopravvivenza offerta dai nuovi schemi di [[chirurgia]] associati a radioterapia e chemioterapia adiuvante (vedi [[#Terapia|terapia]]).

== Eziologia ==
=== Fumo di sigaretta ===
[[File:Correlazione fra fumo e cancro ai polmoni (NIH).svg|thumb|upright=1.4|L'incidenza del cancro ai polmoni è strettamente correlata al consumo di sigarette, come attesta il grafico comparativo. ''Fonte:NIH'']]

Il [[Tabagismo|fumo di sigaretta]] è considerato il principale agente [[eziologia|eziologico]] per lo sviluppo di carcinoma del polmone.<ref name=biesa>{{cita pubblicazione|cognome=Biesalski|nome=HK|coautori=Bueno de Mesquita B, Chesson A et al.|titolo=European Consensus Statement on Lung Cancer: risk factors and prevention. Lung Cancer Panel|rivista=CA Cancer J Clin|volume=48|numero=3|pp=167–176; discussion 164–166|anno=1998|pmid=9594919|url=http://caonline.amcancersoc.org/cgi/reprint/48/3/167.pdf|doi=10.3322/canjclin.48.3.167|urlmorto=sì|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20110627072830/http://caonline.amcancersoc.org/cgi/reprint/48/3/167.pdf}}<br />{{Citazione|Smoking is the major risk factor, accounting for about 90% of lung cancer incidence.}}</ref> Secondo uno studio elaborato servendosi di proiezioni [[Statistica|statistiche]], è responsabile di circa il 90% dei tumori polmonari mortali nei paesi sviluppati.<ref name="Peto">{{cita libro|cognome=Peto|nome=R|coautori=Lopez AD, Boreham J et al.|titolo=Mortality from smoking in developed countries 1950–2000: Indirect estimates from National Vital Statistics|editore=Oxford University Press|anno=2006|url=http://www.ctsu.ox.ac.uk/~tobacco/|isbn=0-19-262535-7}}</ref> In particolare, sempre secondo uno studio, negli USA il fumo di sigaretta è responsabile dello sviluppo dell'87% dei casi di neoplasia polmonare (90% negli individui di sesso maschile e 85% nelle donne),<ref name="Samet2">{{cita pubblicazione|cognome=Samet|nome=JM|coautori=Wiggins CL, Humble CG, Pathak DR|titolo=Cigarette smoking and lung cancer in New Mexico|rivista=American Review of Respiratory Disease|volume=137|numero=5|pp=1110–1113|mese=maggio|anno=1988|pmid=3264122}}</ref> con un'incidenza che aumenta considerevolmente se le prime esposizioni avvengono entro i 25 anni di età.<ref name=Aso>{{cita pubblicazione|cognome=Asomaning|nome=K|titolo=Second hand smoke, age of exposure and lung cancer risk|rivista=Lung cancer|mese=luglio|anno=2008|volume=61|numero=1|pp=13-20|pmid=18191495|url=http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2515267|doi=10.1016/j.lungcan.2007.11.013}}</ref> Il fumo di sigaretta contiene circa 60 [[cancerogeni]] certi,<ref name="Hecht">{{cita pubblicazione|cognome=Hecht|nome=S|titolo=Tobacco carcinogens, their biomarkers and tobacco-induced cancer|rivista=Nature Reviews. Cancer|volume=3|numero=10|pp=733–744|mese=ottobre|anno=2003|doi=10.1038/nrc1190|pmid=14570033}}</ref> inclusi i [[Radioisotopo|radioisotopi]] provenienti dal decadimento del radon, il [[benzopirene]] e alcune [[nitrosamine]]. Inoltre, la nicotina presente è in grado di deprimere la [[risposta immunitaria]], diminuendo la capacità di sorveglianza e di uccisione delle cellule neoplastiche da parte dei [[Linfocita#Linfociti T|linfociti T]] e dei [[Cellula NK|linfociti NK]].<ref>{{cita pubblicazione|cognome=Sopori|nome=M|titolo=Effects of cigarette smoke on the immune system|rivista=Nature Reviews. Immunology|volume=2|numero=5|pp=372–7|mese=maggio|anno=2002|pmid=12033743|doi=10.1038/nri803}}</ref> Il rischio percentuale di sviluppo di cancro mortale aumenta con l'aumentare del tempo di esposizione e del numero di sigarette fumate, con graduale diminuzione temporale del rischio in seguito a cessazione totale dell'esposizione.<ref name="USDHHS1990">{{Cita web|autore=''US Department of Health and Human Services''|titolo=The Health Benefits of Smoking Cessation: a Report of the Surgeon General|editore=Centers for Disease Control (CDC), Office on Smoking and Health|anno=1990|url=https://profiles.nlm.nih.gov/NN/B/B/C/T/|pp=vi, 130, 148, 152, 155, 164, 166|accesso=3 luglio 2009|data=30 settembre 1990}}</ref> Il fumo di sigaretta non rappresenta solo un [[fattore di rischio]], ma anche un importante elemento in grado di influenzare la [[prognosi]], dimostrato dal fatto che soggetti non fumatori ma con carcinoma del polmone hanno una maggiore percentuale di sopravvivenza a 5 anni rispetto ai fumatori.<ref name="Nordquist">{{cita pubblicazione|cognome=Nordquist|nome=LT|coautori=Simon GR, Cantor A et al.|titolo=Improved survival in never-smokers vs current smokers with primary adenocarcinoma of the lung|rivista=Chest|volume=126|numero=2|pp=347–351|mese=agosto|anno=2004|url=http://www.chestjournal.org/cgi/content/full/126/2/347|pmid=15302716|doi=10.1378/chest.126.2.347|urlmorto=sì|accesso=12 giugno 2009|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20081206095807/http://www.chestjournal.org/cgi/content/full/126/2/347}}</ref> Inoltre è stato ampiamente documentato che la cessazione del fumo in seguito alla diagnosi di tumore migliora notevolmente il [[prognosi|profilo prognostico]].<ref name="Tammemagi">{{Cita pubblicazione | cognome=Tammemagi | nome=CM | coautori=Neslund-Dudas C, Simoff M, Kvale P | titolo=Smoking and lung cancer survival: the role of comorbidity and treatment | rivista=Chest | volume=125 | numero=1 | pp=27–37 | editore=American College of Chest Physicians | mese=gennaio | anno=2004 | url=http://www.chestjournal.org/cgi/content/full/125/1/27 | pmid=14718417 | doi=10.1378/chest.125.1.27 | urlmorto=sì | accesso=12 giugno 2009 | urlarchivio=https://web.archive.org/web/20081206095756/http://www.chestjournal.org/cgi/content/full/125/1/27 }}</ref>

Del fumo di sigaretta si deve considerare una componente ''mainstream'' e una ''sidestream''; la prima, ad alte temperature, è quella generata da processi di inspirazione attiva. La seconda, a basse temperature, è il risultato della combustione spontanea tra le dita o nel posacenere. Ultimamente questa distinzione ha assunto un notevole peso [[epidemiologico]], poiché recenti studi<ref name="Schick">{{cita pubblicazione|cognome=Schick|nome=S|coautori=Glantz S|titolo=Philip Morris toxicological experiments with fresh sidestream smoke: more toxic than mainstream smoke|rivista=Tobacco Control|volume=14|numero=6|pp=396–404|mese=dicembre|anno=2005|pmid=16319363|doi=10.1136/tc.2005.011288}}</ref> hanno dimostrato come la componente ''sidestream'', che rappresenta per larga parte il [[fumo passivo]] (85%), sia potenzialmente più nociva rispetto alla componente ''mainstream'' (fumo attivo). Naturalmente all'atto pratico, data la notevole diluizione nell'aria che il fumo passivo subisce prima di essere eventualmente inalato, l'aumento percentuale di rischio di contrarre patologie a cui è esposto chi lo assume resta notevolmente inferiore rispetto a quello del fumatore attivo. La connessione tra esposizione passiva e aumento del rischio è stata ulteriormente dimostrata da studi condotti negli USA,<ref name="Alberg ep"/><ref>{{cita pubblicazione|autore=Centers for Disease Control and Prevention|titolo=State-specific prevalence of current cigarette smoking among adults, and policies and attitudes about secondhand smoke—United States, 2000|rivista=Morbidity and Mortality Weekly Report|volume=50|numero=49|pp=1101–1106|mese=dicembre|anno=2001|url=http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5049a1.htm|pmid=11794619}}</ref> in Europa,<ref name="Boffetta">{{cita pubblicazione|cognome=Boffetta|nome=P|coautori=Agudo A, Ahrens W et al.|titolo=Multicenter case-control study of exposure to environmental tobacco smoke and lung cancer in Europe|rivista=Journal of the National Cancer Institute|volume=90|numero=19|pp=1440–1450|mese=ottobre|anno=1998|url=https://jnci.oxfordjournals.org/cgi/reprint/90/19/1440.pdf|pmid=9776409|doi=10.1093/jnci/90.19.1440}}</ref> in Gran Bretagna<ref name="Committee">{{cita web|titolo=Report of the Scientific Committee on Tobacco and Health|editore=Department of Health|mese=marzo|anno=1998| url=http://www.archive.official-documents.co.uk/document/doh/tobacco/contents.htm|accesso=3 luglio 2009}}
* {{cita pubblicazione|cognome=Hackshaw|nome=AK|titolo=Lung cancer and passive smoking|rivista=Statistical Methods in Medical Research|volume=7|numero=2|pp=119–136|mese=giugno|anno=1998|pmid=9654638|doi=10.1191/096228098675091404}}</ref> e in [[Australia]]<ref name="NHMRC">{{cita pubblicazione|autore=National Health and Medical Research Council|titolo=The health effects and regulation of passive smoking|editore=Australian Government Publishing Service|mese=aprile|anno=1994|url=http://pc.gov.au/orr/submission/?a=65693|urlmorto=sì|urlarchivio=https://www.webcitation.org/6XuGzioe6?url=http://www.pc.gov.au/?a=65693|dataarchivio=19 aprile 2015}}</ref> che hanno documentato un aumento del rischio relativo nei soggetti esposti al [[fumo passivo]] (soggetti che vivono o che lavorano con un fumatore attivo).

=== Radon ===

Il [[radon]] è un [[gas]] inodore e incolore, generato dai processi di [[radioattività|decadimento]] del [[radio (elemento chimico)|radio]], esso stesso prodotto del decadimento dell'[[uranio]], presente diffusamente nella [[crosta terrestre]] ([[granito]] e minerali usati per la costruzione delle abitazioni). Il radon rappresenta un elemento volatile e radioattivo, in grado di indurre [[mutazioni]] a carico del [[DNA]] e di rappresentare quindi un rischio concreto di neoplasia: ricerche recenti hanno promosso il radon come secondo fattore di rischio per lo sviluppo di cancro mortale al polmone.<ref name="Catelinois">{{cita pubblicazione|autore=Catelinois O, Rogel A, Laurier D, ''et al.''|titolo=Lung cancer attributable to indoor radon exposure in France: impact of the risk models and uncertainty analysis|rivista=Environ. Health Perspect.|volume=114|numero=9|pp=1361–6|anno=2006|mese=settembre|pmid=16966089|doi=10.1289/ehp.9070 |url=http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1570096}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Liliana|cognome=Cori|nome2=Olivia|cognome2=Curzio|nome3=Gabriele|cognome3=Donzelli|data=2022-01|titolo=A Systematic Review of Radon Risk Perception, Awareness, and Knowledge: Risk Communication Options|rivista=Sustainability|volume=14|numero=17|pp=10505|lingua=en|accesso=2023-11-16|doi=10.3390/su141710505|url=https://www.mdpi.com/2071-1050/14/17/10505}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=María|cognome=Torres-Duran|nome2=Alberto|cognome2=Fernandez-Villar|nome3=Juan Miguel|cognome3=Barros-Dios|data=2016-09-01|titolo=Residential Radon: The Neglected Risk Factor in Lung Cancer Risk Scores|rivista=Journal of Thoracic Oncology|volume=11|numero=9|pp=1384–1386|accesso=2023-11-16|doi=10.1016/j.jtho.2016.05.018|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1556086416304932}}</ref> I livelli di radon variano in base alla località e in base alla composizione relativa della crosta terrestre; per esempio in [[Cornovaglia]] l'elevata presenza di granito e altri minerali aumenta a tal punto i livelli di radon da rendere consigliato l'uso di ventilatori ed estrusori per diminuire la concentrazione del gas all'interno degli edifici.<ref>{{cita web|autore=BBC news|url=http://news.bbc.co.uk/2/hi/uk_news/england/cornwall/3231078.stm|titolo=Radon gas warning campaign: People living in Cornwall are being encouraged to have their homes tested for radon|data=23 novembre 2003|accesso=7 luglio 2009}}</ref> La [[United States Environmental Protection Agency]] (EPA) ha stimato che negli USA almeno in una casa su 15 sono presenti livelli di radon che superano di almeno 4 [[picocurie]] per litro (pCi/L, o 148 [[becquerel|Bq]]/[[m³]]) i limiti di sicurezza stabiliti.<ref name="EPA radon">{{cita web|autore=United States Environmental Protection Agency|titolo=Radiation information: radon|mese=ottobre|anno=2006|url=http://www.epa.gov/rpdweb00/radionuclides/radon.html|accesso=7 luglio 2009}}</ref> L'[[Iowa]] è lo Stato degli USA con la più elevata concentrazione di radon nell'aria (superiore di quattro pCi/L rispetto al controllo), con un aumento del rischio di sviluppo di cancro mortale del polmone superiore del 50% rispetto alla popolazione non esposta.<ref name="Field">{{cita pubblicazione|cognome=Field| nome=RW|coautori=Steck DJ, Smith BJ et al.|titolo=Residential radon gas exposure and lung cancer: the Iowa Radon Lung Cancer Study|rivista=American Journal of Epidemiology|volume=151|numero=11|pp=1091–1102|mese=giugno|url=https://aje.oxfordjournals.org/cgi/reprint/151/11/1091.pdf|pmid=10873134|data=1º giugno 2000}}</ref> L'esposizione media [[italia]]na al radon all'interno degli edifici è mediamente di 77 Bq/m³; in relazione alla mortalità assoluta per cancro al polmone è stato stimato che dal 5 al 20% di insorgenza di tumore mortale è dovuta a tale esposizione.<ref>{{cita web|url=http://www.misurediradon.it/radon-negli-edifici.htm|titolo=Il radon negli edifici e nell'ambiente e luogo di lavoro|autore=Elisabetta Albini|editore=misurediradon.it|accesso=7 luglio 2009}}</ref> In base a questi dati e a successivi esperimenti, una buona ventilazione degli edifici si è dimostrata essere un provvedimento in grado di diminuire considerevolmente l'esposizione al radon.<ref>{{cita web|url=http://www.misurediradon.it/azioni-di-rimedio-radon.htm|titolo=Azioni di rimedio al gas radon|autore=Elisabetta Albini|editore=misurediradon.it|accesso=7 luglio 2009}}</ref> I [[decreto legislativo|decreti legislativi]] n. 230/1995 e n. 241/2000 impongono inoltre la misurazione dei livelli di radiazione assunta da radon negli individui che lavorano nel sottosuolo.<ref>{{cita web|url=http://www.misurediradon.it/normativa-radon-italia.htm|titolo=La normativa radon in Italia|autore=Elisabetta Albini|editore=misurediradon.it|accesso=7 luglio 2009}}</ref>

=== Amianto ===
[[File:Carcinoma asbestos body lung.jpg|thumb|Fibre di asbesto (corpo aghiforme circondato da inclusioni rotondeggianti marroni) in aspirato [[citologico]] svolto per la diagnosi di tumore polmonare]]
L'[[amianto]], oltre a essere implicato nella patogenesi della [[asbestosi]] e del [[mesotelioma|mesotelioma pleurico]], mostra un ruolo sinergico con il fumo di tabacco per lo sviluppo di carcinoma del polmone.<ref name="O'Reilly">{{cita pubblicazione|cognome=O'Reilly|nome=KM|coautori=Mclaughlin AM, Beckett WS, Sime PJ|titolo=Asbestos-related lung disease|rivista=American Family Physician|volume=75|numero=5|pp=683–688|mese=marzo|anno=2007|url=http://www.aafp.org/afp/20070301/683.html|pmid=17375514|accesso=12 giugno 2009|dataarchivio=29 settembre 2007|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20070929083111/http://www.aafp.org/afp/20070301/683.html|urlmorto=sì}}</ref> In [[Gran Bretagna]] è stato stimato che il 2-3% dei casi di cancro mortale è causato dall'amianto.<ref name="Darnton">{{cita pubblicazione|cognome=Darnton|nome=AJ|coautori=McElvenny DM, Hodgson JT|titolo=Estimating the number of asbestos-related lung cancer deaths in Great Britain from 1980 to 2000|rivista=Annals of Occupational Hygiene|volume=50|numero=1|pp=29–38|mese=gennaio|anno=2006|pmid=16126764|doi=10.1093/annhyg/mei038}}</ref> In Italia, l'amianto è stato messo al bando a partire dal [[1992]], con la legge n. 257. Uno stesso studio ha dimostrato che mentre la sola esposizione all'amianto è in grado di aumentare il rischio di 5 volte, l'esposizione combinata di amianto e fumo di tabacco è in grado di aumentare il rischio di 50 volte.<ref name="urlwww.unipg.it">{{Cita web | url = http://www.unipg.it/spppg/wwwnew/AMIANTO.PDF | titolo = www.unipg.it | autore =  | data =  | accesso = 10 gennaio 2012 | urlmorto = sì | urlarchivio = https://web.archive.org/web/20110708131024/http://www.unipg.it/spppg/wwwnew/AMIANTO.PDF }}</ref>

=== Inquinamento atmosferico ===

Benché non siano presenti ancora dati definitivi, l'esposizione allo [[smog]] e all'[[inquinamento atmosferico]] (prodotti della combustione dei derivati del petrolio e prodotti delle lavorazioni che comportano l'uso di metalli particolari come [[nichel]] e [[cromo]]) è chiamata in causa nella patogenesi di cancro mortale del polmone.<ref>{{cita pubblicazione|titolo=Long-term concentrations of ambient air pollutants and incident lung cancer in California adults: results from the AHSMOG study.Adventist Health Study on Smog|autore=Beeson WL, Abbey DE, Knutsen SF|pmid=9831542|anno=1998|rivista=Environ Health Perspect}}</ref><ref>{{cita pubblicazione|titolo=Human respiratory disease: environmental carcinogens and lung cancer risk|autore=Kleinjans JC, van Maanen JM, van Schooten FJ.|pmid=8222989|anno=1993}}</ref>

=== Virus ===
La capacità oncogena dei [[Virus (biologia)|virus]] è stata ampiamente dimostrata nel modello animale,<ref name="Leroux">{{cita pubblicazione|cognome=Leroux|nome=C|coautori=Girard N, Cottin V et al.|titolo=Jaagsiekte Sheep Retrovirus (JSRV): from virus to lung cancer in sheep|rivista=Veterinary Research|volume=38|numero=2|pp=211–228|mese=marzo-aprile|anno=2007|pmid=17257570|doi=10.1051/vetres:2006060}}</ref><ref name="Palmarini">{{cita pubblicazione|cognome=Palmarini|nome=M|coautori=Fan H|titolo=Retrovirus-induced ovine pulmonary adenocarcinoma, an animal model for lung cancer|rivista=Journal of the National Cancer Institute|volume=93|numero=21|pp=1603–1614|mese=novembre|anno=2001|pmid=11698564|doi=10.1093/jnci/93.21.1603}}</ref> benché recenti evidenze suggeriscano il ruolo potenziale del ''[[Virus del papilloma umano|papillomavirus]]'',<ref name="Cheng">{{cita pubblicazione|cognome=Cheng|nome=YW|coautori=Chiou HL, Sheu GT et al.|titolo=The association of human papillomavirus 16/18 infection with lung cancer among nonsmoking Taiwanese women|rivista=Cancer Research|volume=61|numero=7|pp=2799–2803|mese=aprile|pmid=11306446|data=1º aprile 2001}}</ref> del ''[[poliomavirus JC]]'',<ref name="Zheng">{{cita pubblicazione|cognome=Zheng|nome=H|coautori=Aziz HA, Nakanishi Y et al.|titolo=Oncogenic role of JC virus in lung cancer|rivista=Journal of Pathology|volume=212|numero=3|pp=306–315|mese=maggio|anno=2007|pmid=17534844|doi=10.1002/path.2188}}</ref> del ''[[simian virus 40]]'' (SV40), del ''[[virus BK]]'' e del ''[[citomegalovirus]]''<ref name="Giuliani">{{cita pubblicazione|cognome=Giuliani|nome=L|coautori=Jaxmar T, Casadio C et al.|titolo=Detection of oncogenic viruses (SV40, BKV, JCV, HCMV, HPV) and p53 codon 72 polymorphism in lung carcinoma|rivista=Lung Cancer|volume=57|numero=3|pp=273–281|mese=settembre|anno=2007|pmid=17400331|doi=10.1016/j.lungcan.2007.02.019}}</ref> nella patogenesi del carcinoma del polmone nell'uomo. Questi virus possono alterare il [[ciclo cellulare]] e bloccare i processi di [[apoptosi]], promuovendo un anomalo controllo della [[replicazione cellulare]] e il successivo sviluppo di neoplasia.

=== Predisposizione genetica ===
La presenza di anomalie ereditarie a carico di [[p53]] (come la [[sindrome di Li-Fraumeni]]) e di [[Proteina del retinoblastoma|Rb]] predispongono al carcinoma del polmone.<ref name="neri">{{cita|Neri}}.</ref> Un ulteriore [[gene]] coinvolto sembra essere il gene che codifica per il [[citocromo]] [[CYP1A1]], della famiglia del [[enzima|sistema enzimatico]] [[P450]],<ref name="pmid9890157">{{cita pubblicazione|autore=Smith G, Stubbins MJ, Harries LW, Wolf CR|titolo=Molecular genetics of the human cytochrome P450 monooxygenase superfamily|rivista=Xenobiotica; the fate of foreign compounds in biological systems|volume=28|numero= 12|pp=1129–65|anno=1998|mese=dicembre|pmid=9890157|doi=10.1080/004982598238868}}</ref> responsabile del metabolismo di alcuni [[farmaci]], di [[composti aromatici]] e del [[benzopirene]].<ref name="pmid8313840">{{cita pubblicazione|autore=Beresford AP|titolo=CYP1A1: friend or foe?|rivista=Drug metabolism reviews|volume=25|numero=4|pp=503–17|anno=1993|pmid=8313840|doi=10.3109/03602539308993984}}</ref> Polimorfismi a carico di questo gene comportano un alterato metabolismo dei composti cancerogeni presenti nel fumo di sigaretta, con maggiore suscettibilità al cancro per i soggetti che hanno ereditato la variante enzimatica del CYP1A1.<ref name="robbins1"/>

=== Malattie polmonari ===
La presenza di [[enfisema]] o di [[bronchite cronica]] testimonia l'esposizione massiccia al fumo di sigaretta;<ref name="burro">{{cita pubblicazione|autore=Burrows B et al.|titolo=Quantitative Relationships Between Cigarette Smoking and Chronic Productive Cough|rivista=International Journal of Epidemiology|volume=6|numero=2|anno=1977|url=https://ije.oxfordjournals.org/cgi/content/abstract/6/2/107?ck=nck|issn=1464-3685}}</ref> conseguentemente, questi soggetti hanno una probabilità maggiore di sviluppo di cancro mortale del polmone.<ref name=biesa/> Una pregressa [[tubercolosi]] rappresenta un rischio a sé stante per lo sviluppo di cancro mortale del polmone; tale evento prende il nome di ''carcinoma su cicatrice'',<ref name="limas">{{cita pubblicazione|cognome=Limas|nome=Catherine|coautori=Hugo Japaze e Rafael Garcia-Bunuel|titolo="Scar" Carcinoma of The Lung|rivista=Chest|volume=59|numero=2|pp=219-222|mese=febbraio|anno=1971|url=http://www.chestjournal.org/content/59/2/219.full.pdf|doi=10.1378/chest.59.2.219|lingua=en|accesso=28 marzo 2021|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20160822112755/http://journal.publications.chestnet.org/article.aspx?articleid=1057352&issueno=2|urlmorto=sì}}</ref> che descrive l'innesco del processo neoplasico nel sito [[polmonare]] nel quale è avvenuto (e in seguito risolto con cicatrizzazione) il processo tubercolare.

== Patogenesi ==

Gli elementi eziologici analizzati portano a mutazioni del DNA che innescano un insieme di modificazioni che hanno come risultato finale un'intensa proliferazione dell'[[epitelio]], con aberrazioni dell'architettura del [[tessuto (biologia)|tessuto polmonare]]. Con il tempo e con il prolungarsi dell'esposizione, l'insieme di queste modificazioni costituisce il terreno sul quale origina e si muove la neoplasia. Da queste considerazioni si deduce che al disordine neoplastico si associano alterazioni microscopiche, macroscopiche e molecolari, che evolvono in coerenza nel tempo e nello spazio.

Mentre queste ultime verranno discusse nella sezione ''[[#Eventi biologico-molecolari|Eventi biologico-molecolari]]'', le prime due corrispondono ad alterazioni visibili che sostengono il quadro clinico-[[patologico]]. Occorre quindi considerare sempre che, simultaneamente al disordine neoplastico visibile, si muove un substrato molecolare sincrono ed evolutivo in grado di condizionare la storia clinica e la [[prognosi]] del tumore, conferendo proprietà di invasività, [[metastatizzazione]] o resistenza alla chemio-radioterapia.

=== Alterazioni clinico-patologiche ===
{|class="wikitable" style="margin:auto;clear:both;text-align:center;"
| bgcolor="#b0c4de" colspan="2"|'''Alterazioni istologiche nel carcinoma del polmone'''<ref name="robbins1"/>
|-
| bgcolor="#e6e6fa" colspan="2"|'''Tappe anatomo-patogenetiche'''
|-
|'''Stimolo oncogeno'''<br />↓||rowspan="5" |'''Stimolo oncogeno'''<br />I<br />I<br />I<br />↓<br />[[Iperplasia|Iperplasia adenomatosa atipica]]<br />I<br />I<br />I<br />I<br />↓
|-
| bgcolor="#e6e6fa"|'''Alterazioni reversibili'''
|-
|[[Iperplasia]] [[epiteliale]]<br />↓<br />[[Metaplasia|Epitelio metaplastico]]<br />↓
|-
| bgcolor="#e6e6fa"|'''Alterazioni irreversibili'''
|-
|[[Displasia]]<br />↓<br />[[Carcinoma in situ]]<br />↓
|-
| bgcolor="#e6e6fa"|'''[[Carcinoma polmonare a cellule squamose]]'''|| bgcolor="#e6e6fa"|'''[[Adenocarcinoma polmonare]]'''<br />'''[[Carcinoma bronchioloalveolare]]'''
|}

Come illustra lo schema, un tumore non insorge in un epitelio sano: occorrono infatti molti anni affinché lo stimolo cancerogeno, rappresentato dal contatto con uno dei fattori di rischio, possa promuovere alterazioni tali da innescare lo sviluppo di tumore. Nell'epitelio bronchiale, l'esposizione ripetitiva al fumo porta a un'intensa proliferazione ([[iperplasia]]), che tuttavia non possiede le alterazioni [[genetica|genetiche]] tipiche del tumore. Con il tempo e il perdurare dello stimolo, le cellule che costituiscono il tessuto iperplastico possono andare incontro a un processo definito [[metaplasia]], un particolare evento caratterizzato dalla trasformazione di un tipo cellulare in un altro. Nel caso del polmone, le cellule che compongono l'epitelio si trasformano da cilindriche a fusate, assumendo un aspetto [[Epitelio pavimentoso#Epitelio pavimentoso composto|pavimentoso stratificato]] (''[[metaplasia squamosa]]'').<ref name="robbins1"/> Il passo successivo è rappresentato dalla [[displasia]], una situazione nella quale viene a essere alterata la normale architettura tissutale. Questo significa che le cellule vanno incontro a una proliferazione non più ordinata in base alla [[fisiologica]] anatomia del tessuto, ma verranno a svilupparsi, ad esempio, in contesti di pertinenza di altri tessuti. Nel polmone questo è visibile, poiché le cellule pavimentose non si disporranno più verso il lume del [[bronco]], ma tenderanno ad accumularsi negli strati medi e inferiori della [[mucosa]], testimoniando che le cellule alterate sono svincolate dalla polarizzazione imposta dall'epitelio stesso. Differentemente dalla metaplasia, che può essere risolta eliminando lo stimolo nocivo, la displasia è un processo irreversibile e rappresenta il seme dal quale si genera il [[carcinoma in situ]], definito come una lesione [[neoplasia|neoplastica]] che non ha ancora oltrepassato il limite imposto dalla [[membrana basale]]. Questi eventi descrivono le tappe patogenetiche che caratterizzano la genesi del [[carcinoma polmonare a cellule squamose]]; tuttavia è stato messo in evidenza che,<ref>{{cita pubblicazione|autore=Chapman, AD; Kerr, KM|titolo=The association between atypical adenomatous hyperplasia and primary lung cancer|rivista=British Journal of Cancer|volume=83|numero=8|pp=632-636|anno=2000|mese=agosto|pmid=10944604|doi=10.1054/bjoc.2000.1317|url=https://www.nature.com/bjc/journal/v83/n5/pdf/6691317a.pdf}}</ref> a differenza di questo tipo, l'[[adenocarcinoma polmonare]] e il [[carcinoma bronchioloalveolare]] originano da un'alterazione pre-neoplastica denominata [[iperplasia adenomatosa atipica]], caratterizzata da un'intensa proliferazione di [[ghiandola|strutture ghiandolari]] nel contesto del tessuto polmonare.

=== Eventi biologico-molecolari ===
{{Vedi anche|Carcinogenesi}}
Il terreno attraverso il quale si snoda il disordine neoplastico è caratterizzato da alterazioni [[molecola]]ri che possono essere riassunte in sei grandi gruppi patogenetici.<ref name=devita>{{cita|DeVita}}.</ref>

==== Autosufficienza per la crescita cellulare ====

[[File:Percorso segnalazione EGFR.svg|thumb|Segnalazione intracellullare innescata dal legame tra EGFR e il suo agonista. L'iperespressione di EGFR o la sua mutazione attivante è un importante fattore patogenetico per il carcinoma del polmone]]

Una cellula privata di [[fattori di crescita]] va rapidamente incontro ad [[apoptosi]]. Per questo, acquisire autosufficienza per i fattori di crescita rappresenta un meccanismo fondamentale per innescare e sostenere la carcinogenesi. Diverse alterazioni, su diverse componenti, possono realizzare e promuovere l'autosufficienza: per il carcinoma del polmone assumono particolarmente importanza le vie di segnalazione cellulare che riguardano tre sistemi proteici: EGFR, Ras e Myc.

===== Recettore del fattore di crescita dell'epidermide =====
{{Vedi anche|Recettore del fattore di crescita dell'epidermide}}
Nel tessuto polmonare uno dei [[recettore (biochimica)|recettori]] per i fattori di crescita è rappresentato dal [[recettore del fattore di crescita dell'epidermide]] o EGFR (anche detto ErbB-1), [[proteina]] posta sulla [[membrana cellulare]] di molte cellule bronchiali.<ref name=ErbB>{{cita pubblicazione|autore=Zhang H, Berezov A, Wang Q, Zhang G, Drebin J, Murali R, Greene MI|titolo=ErbB receptors: from oncogenes to targeted cancer therapies|rivista=J. Clin. Invest.|volume=117|numero=8|pp=2051–8|anno=2007|mese=agosto|pmid=17671639|doi=10.1172/JCI32278|url=http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1934579}}</ref><br />Essenzialmente, sono 3 i meccanismi attraverso i quali alterazioni di EGFR possono contribuire allo sviluppo e al mantenimento del carcinoma del polmone.<ref name=ErbB/>

;Iperespressione dei ligandi di EGFR
:La continua presenza di molecole in grado di stimolare EGFR, benché non sia sufficiente a innescare il processo di carcinogenesi,<ref name=ponti>{{cita libro|cognome=Pontieri|coautori=Russo, Frati|titolo=Patologia generale|ed=3|editore=Piccin|città=Padova|anno=2005|isbn=88-299-1734-6}}</ref> è estremamente importante poiché porta a una condizione perpetua di stimolo proliferativo.

;Amplificazione di EGFR
:Se il numero di recettori per unità di superficie cellulare aumenta, aumenta di conseguenza la [[responsività]] della cellula a un dato stimolo esterno.<ref name=ponti/> Le cellule neoplastiche che possiedono più copie del gene di EGFR o un gene costituitavamente espresso, esprimendo un maggior numero di recettori, hanno maggiore capacità proliferativa.

;Mutazioni attivanti di EGFR
:Le mutazioni del gene di EGFR possono portare all'indipendenza funzionale del recettore, rendendolo costitutivamente attivo anche in assenza di ligando.<ref name=ponti/> Tali mutazioni sono presenti nel 20% dei NSCLC (Carcinoma polmonare non a piccole cellule; vedi il paragrafo [[Carcinoma del polmone#Classificazione istologica|classificazione istologica]]) e nell'80% di NSCLC non responsivi a terapia,<ref>{{cita pubblicazione|autore=Prudkin L, Wistuba II|titolo=Epidermal growth factor receptor abnormalities in lung cancer. Pathogenetic and clinical implications|rivista=Annals of diagnostic pathology|volume=10|numero= 5|pp=306–15|anno=2006|pmid=16979526|doi= 10.1016/j.anndiagpath.2006.06.011}}</ref> con maggiore frequenza nell'[[adenocarcinoma polmonare]], nel sesso femminile e nei soggetti di origine [[asia]]tica.<ref>{{cita pubblicazione|autore=Ahmed SM, Salgia R|titolo=Epidermal growth factor receptor mutations and susceptibility to targeted therapy in lung cancer|rivista=Respirology|volume=11|numero=6|pp=687–92|anno= 2007|pmid=17052295|doi=10.1111/j.1440-1843.2006.00887.x}}</ref>

===== Ras =====
La proteina [[Ras (proteina)|Ras]] rappresenta un punto di snodo cruciale nella segnalazione di proliferazione e differenziazione cellulare, anche per quanto riguarda la via trasduzionale di EGFR.<ref name=Goodsell>{{cita pubblicazione|autore=Goodsell DS|titolo=The molecular perspective: the ras oncogene|rivista=Oncologist|volume=4|numero=3|pp=263–4|anno=1999|pmid=10394594}}</ref> Mutazioni di Ras, in particolare dell'[[isoforma]] K-Ras, sono presenti soprattutto nell'adenocarcinoma polmonare,<ref>{{cita pubblicazione|autore=Bos J|titolo=Ras oncogenes in human cancer: a review|rivista=Cancer Res|volume=49|numero=17|pp=4682–9|anno=1989|pmid=2547513|url=http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/reprint/49/17/4682.pdf}}</ref> benché, comunque sia, rappresentino un'alterazione tipica (15-20%) di tutte le forme di NSCLC.<ref name="pmid12509763">{{cita pubblicazione|autore=Downward J|titolo=Targeting RAS signalling pathways in cancer therapy|rivista=Nat. Rev. Cancer|volume=3|numero=1|pp=11–22|anno=2003|mese=gennaio|pmid=12509763|doi=10.1038/nrc969}}</ref> Mutazioni attivanti di K-Ras si associano molto strettamente all'abitudine al fumo di sigaretta e alla resistenza insorta durante il [[chemioterapia|trattamento chemioterapico]].<ref>{{cita pubblicazione|autore=Rotblat B, Ehrlich M, Haklai R, Kloog Y|titolo=The Ras inhibitor farnesylthiosalicylic acid (Salirasib) disrupts the spatiotemporal localization of active Ras: a potential treatment for cancer|rivista=Methods Enzymol|volume=439|pp=467–89|anno=2008|pmid=18374183|doi=10.1016/S0076-6879(07)00432-6}}</ref>

===== Myc =====
''[[Myc (biologia)|Myc]]'' è un [[oncogene]] codificante per una proteina che rappresenta il traguardo finale del segnale di proliferazione convogliato da Ras;<ref>{{cita pubblicazione|autore=Lüscher B|titolo=Function and regulation of the transcription factors of the Myc/Max/Mad network|rivista=Gene|volume=277|numero=1-2|pp=1–14|anno=2001|pmid=11602341|doi=10.1016/S0378-1119(01)00697-7}}</ref> ciò significa che una mutazione attivante di Myc, o una sua iperespressione, mima fisiologicamente una mutazione attivante di Ras. Le alterazioni di Myc sono associate a moltissime forme di cancro<ref>{{cita pubblicazione|autore=Nilsson JA, Cleveland JL|titolo=Myc pathways provoking cell suicide and cancer|rivista=Oncogene|volume=22|numero=56|pp=9007–21|anno= 2004|pmid=14663479|doi=10.1038/sj.onc.1207261|url=https://www.nature.com/onc/journal/v22/n56/full/1207261a.html}}</ref> e nel carcinoma del polmone assumono una valenza particolare le forme cMYC, MYCN e MYCL. Mentre si ha mutazione di cMyc in circa l'8-20% delle forme di NSCLS, la mutazione delle ultime due forme rappresenta un meccanismo patogenetico fondamentale nello sviluppo di [[carcinoma polmonare a piccole cellule]].<ref>{{cita pubblicazione|autore=Dang CV, O'donnell KA, Juopperi T|titolo=The great MYC escape in tumorigenesis|rivista=Cancer Cell|volume=8|numero= 3|pp=177–8|anno=2005|pmid=16169462|doi=10.1016/j.ccr.2005.08.005}}</ref>

==== Evasione dalla apoptosi ====
{{Vedi anche|Apoptosi}}
L'[[apoptosi]], o ''morte cellulare programmata'', rappresenta un processo fisiologico di notevolissima importanza. La sua regolazione permette il corretto sviluppo di diversi nuovi tessuti, a scapito di popolazioni cellulari senescenti o rudimentali. Benché questi processi siano particolarmente evidenti durante l'[[embriologia|embriogenesi]], l'apoptosi riveste un ruolo fondamentale anche nell'individuo adulto, soprattutto nell'eliminazione dei [[Linfocita|linfociti]] autoreattivi e delle [[Neoplasia|cellule cancerose]].<ref>{{cita libro|cognome=Janeway|nome=Charles A.|titolo=Immunobiologia|editore=Piccin|città=Padova|anno=2007|isbn=88-299-1814-8}}</ref> Giocoforza, la compromissione di tali meccanismi o l'acquisizione da parte del tumore della capacità di evadere l'apoptosi, rappresenta uno dei momenti cruciali per la progressione della neoplasia.<ref name=ponti/>

;p53
:[[p53]] è un [[fattore di trascrizione]] di 53 k[[unità di massa atomica|Da]], codificato dal gene ''TP53''.<ref name="pmid6396087">{{cita pubblicazione|autore=Matlashewski G, Lamb P, Pim D, Peacock J, Crawford L, Benchimol S|titolo=Isolation and characterization of a human p53 cDNA clone: expression of the human p53 gene|rivista=Embo J.|volume=3|numero=13|pp=3257–62|anno=1984|mese=dicembre|pmid=6396087|url=http://www.pubmedcentral.nih.gov/picrender.fcgi?artid=557846&blobtype=pdf}}</ref><ref name="pmid3456488">{{cita pubblicazione|autore=Isobe M, Emanuel BS, Givol D, Oren M, Croce CM|titolo=Localization of gene for human p53 tumour antigen to band 17p13|rivista=[[Nature]]|volume=320|numero=6057|pp=84–5|anno=1986|pmid=3456488|doi=10.1038/320084a0}}</ref><ref name="pmid2047879">{{cita pubblicazione|autore=Kern SE, Kinzler KW, Bruskin A, Jarosz D, Friedman P, Prives C, Vogelstein B|titolo=Identification of p53 as a sequence-specific DNA-binding protein|rivista=[[Science]]|volume=252|numero=5013|pp=1708–11|anno=1991|mese=giugno|pmid=2047879|doi=10.1126/science.2047879}}</ref> L'[[mRNA]] che traduce per p53 è [[Trascrizione (biologia)|trascritto]] in seguito a danno del [[genoma]], provocato, ad esempio, da [[radiazioni]], [[chimica|agenti chimici]] e [[stress ossidativo]]<ref name="pmid18445702">{{cita pubblicazione|autore=Han ES, Muller FL, Pérez VI, Qi W, Liang H, Xi L, Fu C, Doyle E, Hickey M, Cornell J, Epstein CJ, Roberts LJ, Van Remmen H, Richardson A|titolo=The in vivo gene expression signature of oxidative stress|rivista=Physiol. Genomics|volume=34|numero=1|pp=112–26|anno=2008|mese=giugno|pmid=18445702|doi=10.1152/physiolgenomics.00239.2007|url=http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2532791}}</ref> La proteina p53 così tradotta porta alla trascrizione di [[p21]] (arresto del [[ciclo cellulare]]),<ref name="pmid16280359">{{cita pubblicazione|autore=Rodriguez R, Meuth M|titolo=Chk1 and p21 cooperate to prevent apoptosis during DNA replication fork stress|rivista=Mol. Biol. Cell|volume=17|numero=1|pp=402–12|anno=2006|mese=gennaio|pmid=16280359|doi=10.1091/mbc.E05-07-0594|url=http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1345677}}</ref> di [[Gadd45]] (riparazione del [[DNA]])<ref name="Fornace">{{cita pubblicazione|autore=Fornace, A.J.; Jackman, J.; Hollander, M.C.; Hoffman-Liebermann, B.; & Liebermann, D.A.|titolo=Genotoxic-stress-response genes and growth-arrest genes: gadd, MyD, and other genes induced by treatments eliciting growth arrest|url=https://archive.org/details/sim_annals-of-the-new-york-academy-of-sciences_1992_663/page/139|rivista=Annals of the New York Academy of Sciences|volume=663|pp=139–153|anno=1992|pmid=1482047|doi=10.1111/j.1749-6632.1992.tb38657.x}}</ref><ref name="Lieberman">{{cita pubblicazione|autore=Liebermann, D.A.|coautori=Hoffman, B.|titolo=Myeloid differentiation (MyD)/growth arrest DNA damage (GADD) genes in tumor suppression, immunity and inflammation|rivista=Leukemia|volume=16|numero=4|pp=527–541|anno=2002|pmid=11960329|doi=10.1038/sj.leu.2402477|url=https://www.nature.com/leu/journal/v16/n4/pdf/2402477a.pdf}}</ref> e di [[BAX (biologia)|Bax]] (induttore dell'apoptosi);<ref>{{cita pubblicazione|cognome=Oltvai|nome=ZN|coautori=Milliman, CL; Korsmeyer, SJ|titolo=Bcl-2 Heterodimerizes In Vivo with a Conserved Homolog, Bax, That Accelerates Programmed Cell Death|rivista=Cell|volume=74|anno=1993|mese=agosto|pp=609–619|doi=10.1016/0092-8674(93)90509-O}}</ref> riassumendo: un danno al DNA promuove la traduzione di p53 che blocca il ciclo cellulare, ripara il DNA e, in caso di insuccesso, innesca l'apoptosi. Per questo, p53 è stato denominato ''il guardiano del genoma'', in quanto in grado di prevenire l'instaurarsi di danni al DNA e di stabilizzare il [[genoma]].<ref name="isbn0-471-33061-2">{{cita libro|autore-capitolo=Read, A. P.; Strachan, T.|titolo=Human molecular genetics 2|editore=Wiley|città=New York|anno=1999|capitolo=Chapter 18: Cancer Genetics|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?call=bv.View..ShowTOC&rid=hmg.TOC|isbn=0-471-33061-2|urlmorto=sì|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20070824173923/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?call=bv.View..ShowTOC&rid=hmg.TOC}}</ref><br />Mutazioni inattivanti di p53 trasmesse con modalità [[Ereditarietà autosomica recessiva|autosomica recessiva]] sono le responsabili della [[sindrome di Li-Fraumeni]],<ref name="neri"/> che rappresenta una condizione di rischio per lo sviluppo di carcinoma del polmone. Alterazioni di p53 nelle cellule dell'epitelio bronchiale con alterazioni di tipo neoplastico in individui che non hanno ereditato l'allele mutato, sono presenti sia nel carcinoma polmonare a piccole cellule (>90%) sia nei NSCLC (>80%).<ref name=harrison/>

;Bcl-2
:[[Bcl-2]] è una proteina che si lega alla membrana esterna dei [[mitocondri]] inibendo l'apoptosi.<ref name="ponti"/> Questo significa che un aumento dell'espressione di bcl-2 nelle cellule neoplastiche consente la valicazione degli stimoli apoptotici e la [[sopravvivenza]] cellulare. Benché l'iperespressione di bcl-2 rappresenti un punto patogenetico fondamentale nelle varie forme di [[leucemia]] e di [[linfomi]], tale alterazione si riscontra frequentemente (>75%) anche nel [[microcitoma|SCLC]].<ref>{{cita pubblicazione|cognome=Yang|nome=Tsung-Ming|coautori=Dario Barbone, Dean A. Fennell e V. Courtney Broaddus|titolo=Bcl-2 Family Proteins Contribute to Apoptotic Resistance in Lung Cancer Multicellular Spheroids|rivista=American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology|volume=41|anno=2008|mese=dicembre|pp=14-23|pmid=19097992|doi=10.1165/rcmb.2008-0320OC}}</ref> In questo tipo di tumori è sovente riscontrare un'iperespressione di Bcl-2 e una diminuzione funzionale di [[p53]], elementi che, con meccanismo sinergico, sono in grado di promuovere e sostenere l'aggressività del [[microcitoma]].

==== Evasione dal blocco alla crescita cellulare ====
Nel processo di evoluzione di una neoplasia le cellule acquisiscono gradualmente nuove capacità proliferative svincolandosi dal blocco imposto da alcuni geni denominati per questo [[oncosoppressori]].<ref name="ponti"/> In generale, meccanismi che portano alla perdita di un solo allele oncosoppressore non sono sufficienti a promuovere lo sviluppo di un tumore; tuttavia, la perdita di entrambi gli alleli (''two hits hypothesis'') è strettamente associata a instabilità genetica, ad alterato [[ciclo cellulare]] e, infine, alla proliferazione incontrollata.<ref>{{cita web|url=https://www.nature.com/scitable/topicpage/Tumor-Suppressor-TS-Genes-and-the-Two-887|titolo=Tumor Suppressor (TS) Genes and the Two-Hit Hypothesis|editore= Genes and disease - [[Nature]] education|autore=Heidi Chial|anno=2008|accesso=9 luglio 2009}}</ref>

La proteina [[p53]] rappresenta un tipico esempio di gene oncosoppressore; un ulteriore classico esempio è rappresentato dalla [[proteina del retinoblastoma|Rb]], in grado di controllare le diverse tappe del ciclo cellulare.<ref name="Murphree1984">{{cita pubblicazione|autore=Murphree AL, Benedict WF|titolo=Retinoblastoma: clues to human oncogenesis|rivista=[[Science]]|volume=223|numero=4640|pp=1028–33|anno=1984|mese=marzo|pmid=6320372|doi=10.1126/science.6320372 }}</ref> Ogniqualvolta uno di questi geni viene perso o inattivato da mutazione in entrambi gli alleli si parla di ''loss-of-heterozygosity'' (LOH).<ref>{{Cita web |url=http://www.unisr.it/BiotechBook/view.asp?id=303 |titolo=Definizione di LOH sul sito dell'Università Vita-Salute San Raffaele |accesso=14 giugno 2009 |urlarchivio=https://web.archive.org/web/20101119122019/http://www.unisr.it/BiotechBook/view.asp?id=303 |urlmorto=sì }}</ref> Molti studi,<ref>{{cita pubblicazione|cognome=Petersen|nome=S.|coautori=M. Aninat-Meyer, K. Schlüns, K. Gellert, M. Dietel, I. Petersen|titolo=Chromosomal alterations in the clonal evolution to the metastatic stage of squamous cell carcinomas of the lung|rivista=British Journal of Cancer|volume=82|anno=1999|mese=dicembre|pp=65-73|url=https://www.nature.com/bjc/journal/v82/n1/pdf/6690878a.pdf| doi=10.1054/bjoc.1999.0878|pmid=10638968}}</ref> focalizzati soprattutto sul [[carcinoma polmonare a cellule squamose]], hanno messo in evidenza le seguenti ''loss-of-heterozygosity'':

{| style="width:100%"
| align="center" |
{| class="wikitable"
|-
! Cromosoma coinvolto
! Sigla
! Esempi di<br />geni presenti
|-
|colspan="1"|Braccio corto del [[cromosoma 1]]||1p||[[PINK1]]
|-
|colspan="1"|Braccio corto del [[cromosoma 3]]||3p||[[FHIT]]; [[RASSF1]]; [[Sindrome di von Hippel-Lindau|VHL]]
|-
|colspan="1"|Braccio lungo del [[cromosoma 3]]||3q||[[PDCD10]]
|-
| colspan="1"|Braccio corto del [[cromosoma 4]]||4p||[[FGFR3]]
|-
| colspan="1"|Braccio lungo del [[cromosoma 4]]||4q||Molte [[chemochine]]
|-
| colspan="1"|Braccio lungo del [[cromosoma 5]]||5q||[[NSD1]]
|-
| colspan="1"|Braccio lungo del [[cromosoma 8]]||8q||[[NDRG1]]
|-
| colspan="1"|Braccio lungo del [[cromosoma 9]]||9q||[[TGF beta receptor 1|TGFBR1]]
|-
| colspan="1"|Braccio corto del [[cromosoma 10]]||10p||[[ERCC6]]
|-
| colspan="1"|Braccio lungo del [[cromosoma 10]]||10q||[[PTEN]]; [[ALOX5]]; [[CDH23]]
|-
| colspan="1"|Braccio lungo del [[cromosoma 13]]||13q||[[BRCA2]]; [[Proteina del retinoblastoma|Rb]]
|-
| colspan="1"|Braccio corto del [[cromosoma 17]]||17p||[[p53]]
|-
| colspan="1"|Braccio lungo del [[cromosoma 17]]||17q||[[BRCA1]]
|-
| colspan="1"|Braccio lungo del [[cromosoma 18]]||18q||[[SMAD4]]
|-
| colspan="1"|Braccio corto del [[cromosoma 19]]||19p||[[STK11]]
|-
|}
|}

Studi pubblicati nel marzo 2008<ref>{{cita pubblicazione|cognome=Brock|nome=Malcolm|coautori=Craig M. Hooker, Emi Ota-Machida, ''et al.''|titolo=DNA Methylation Markers and Early Recurrence in Stage I Lung Cancer|rivista=The New England journal of medicine|volume=358|anno=2008|mese=marzo|pp=1118-1128|url=http://content.nejm.org/cgi/content/full/358/11/1118.pdf|doi = 10.1054/bjoc.1999.0878|pmid=18337602}}</ref> hanno messo in luce un ulteriore processo responsabile dell'evasione dal blocco alla crescita cellulare, rappresentato dalla [[metilazione]] dei [[Promotore (biologia)|promotori]] che modulano l'espressione di [[geni oncosoppressori]]. La metilazione è un processo [[fisiologico]] che porta al silenziamento di geni non necessari per la cellula nel dato periodo preso in considerazione;<ref name=alberts>{{cita libro|cognome=Alberts|coautori=Johnson, Lewis, Raff, Roberts, Walter|titolo=Biologia molecolare della cellula|ed=4|editore=Zanichelli|città=Bologna|anno=2004|isbn=88-08-07891-4}}</ref> tuttavia, la [[metilazione]] patologica che avviene in queste cellule tumorali può portare al silenziamento di oncosoppressori, con un profilo ''funzionale'' conseguente praticamente identico alla ''loss-of-function''. Questi studi hanno inoltre messo in evidenza che tali alterazioni si verificano nelle fasi iniziali del processo di carcinogenesi, quando ancora non sono avvenute alterazioni mutazionali ''stabili''. Ciò implica che le modificazioni a carico delle lesioni neoplastiche precoci possiedono ancora un certo grado di reversibilità.

==== Insensibilità all'invecchiamento cellulare ====
[[File:Telomere.png|thumb|Struttura di un [[cromosoma]] umano; i [[telomeri]] costituiscono le porzioni terminali bene evidenziate nel disegno. La capacità da parte delle cellule tumorali di contrastare l'accorciamento di queste strutture porta a una spiccata insensibilità all'invecchiamento cellulare]]
Fisiologicamente, con il ripetersi dei cicli cellulari e, dunque, delle [[mitosi]], i [[telomeri]] si accorciano, testimoniando la fisiologica senescenza cellulare.<ref name=alberts/> L'enzima [[telomerasi]]<ref>{{cita pubblicazione|rivista=[[Science]]|volume=315|data=30 marzo 2007|autore=Scott B. Cohen, Mark E. Graham, George O. Lovrecz, ''et al.''|titolo=Protein composition of catalytically active human telomerase from immortal cells|pmid=17395830|doi=10.1126/science.1138596|pp=1850-3}}</ref> utilizza continuamente nuovi nucleotidi per cercare di mantenere costante la lunghezza dei telomeri. Da ciò si può dedurre che cellule con una spiccata attività telomerasica, quindi con telomeri costantemente lunghi, possono essere in grado di sfuggire ai normali processi di invecchiamento procedendo verso uno stato di ''immortalità''. Nel carcinoma del polmone è stata ampiamente documentata<ref>{{cita web|url=http://cme.medscape.com/viewarticle/419199|autore=Thomas J. Lynch|titolo=Telomerase, Pancoast Tumors, and Lung Cancer in the Elderly|editore=medscape.com|mese=maggio|anno=2000|accesso=9 luglio 2009}}</ref> un'iperattività telomerasica soprattutto nelle fasi precoci del processo neoplastico. Presa visione di questa evidenza, numerosi studi<ref>{{cita pubblicazione|rivista=Journal of national cancer institute|volume=90|numero=9|pp=684-90|anno=1998|mese=maggio|autore=Yahata N, Ohyashiki K, Ohyashiki JH, ''et al.''|titolo=Telomerase activity in lung cancer cells obtained from bronchial washings|url=https://jnci.oxfordjournals.org/cgi/reprint/90/9/684.pdf|pmid=9586665}}</ref><ref>{{cita pubblicazione|rivista=Oncology reports|volume=9|numero=1|pp=43-9|anno=2002|mese=gen-feb|autore=Kakihana M, Yahata N, Hirano T,  ''et al.''|titolo=Telomerase activity during carcinogenesis in the bronchus|pmid=11748453}}</ref> si sono focalizzati nel ricercare evidenze che possano suggerire il ruolo dell'esame dell'attività telomerasica sul [[lavaggio bronchioloalveolare|liquido di lavaggio bronchiolo-alveolare]] (BAL) prelevato in corso di [[broncoscopia]] come misura di [[screening]] e [[prevenzione (medicina)|prevenzione]]. Ulteriori studi<ref>{{cita pubblicazione|rivista=European journal of cardio-thoracic surgery|autore=Erkan Dikmena, Murat Karaa, Günnur Dikmenb, ''et al.''|titolo=Detection of telomerase activity in bronchial lavage as an adjunct to cytological diagnosis in lung cancer|volume=23|anno=2002|mese=novembre|pp=194-199|pmid=12559342|doi=10.1016/S1010-7940(02)00741-8}}</ref> hanno analizzato la capacità predittiva dell'analisi dell'attività telomerasica associata alla normale [[citologia]] dell'[[espettorato]] o del BAL. Da queste ricerche risulta che, benché sia ancora una metodica in fase di sperimentazione e con costi elevati, l'analisi dell'attività telomerasica aggiunge [[Sensibilità (statistica)|sensibilità]] e accuratezza diagnostica al più [[specificità|specifico]] esame citologico, con ulteriore migliore capacità discriminativa sul grado di malignità del disordine neoplastico esaminato.

==== Angiogenesi ====
{{Vedi anche|Carcinogenesi#Angiogenesi|Angiogenesi}}
[[File:PDB 1wq9 EBI.jpg|thumb|Ricostruzione tridimensionale della struttura del VEGF, il fattore di crescita vascolare responsabile dello sviluppo di vasi sanguigni nel contesto del tessuto tumorale]]
Numerosi studi sono stati condotti sul ruolo dei fattori di crescita per i vasi sanguigni nel carcinoma del polmone, dimostrando che il fattore cardine è rappresentato dal [[VEGF]];<ref>{{cita web|url=http://www.researchvegf.com/researchvegf/tumors/lung/index.m|titolo=VEGF and angiogenesis in lung cancer|editore=researchvegf.com|accesso=9 luglio 2009|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20090609172850/http://www.researchvegf.com/researchvegf/tumors/lung/index.m|urlmorto=sì}}</ref> da ciò è stato reso evidente che un'elevata concentrazione di VEGF del [[sangue]] dei pazienti con carcinoma del polmone rappresenta un [[prognosi|fattore prognostico]] negativo indipendente dalla loro [[#Classificazione|classificazione]].<ref>{{cita pubblicazione|rivista=Lung cancer|autore=D. Brattströma, M. Bergqvista, P. Hesseliusa, ''et al.''|titolo=Serum VEGF and bFGF adds prognostic information in patients with normal platelet counts when sampled before, during and after treatment for locally advanced non-small cell lung cancer|volume=43|numero=1|anno=2004|mese=gennaio|pp=55-62|doi=10.1016/j.lungcan.2003.07.007|pmid=14698537}}</ref> È stato inoltre dimostrato che il processo di angiogenesi sostenuto dal VEGF avviene nelle fasi precoci della carcinogenesi del carcinoma del polmone,<ref>{{cita pubblicazione|rivista=Clinical cancer research|autore=Adi F. Gazdar e John D. Minna|titolo=Angiogenesis and the Multistage Development of Lung Cancers|volume=6|anno=2000|mese=maggio|pp=1611-1612|url=http://clincancerres.aacrjournals.org/cgi/content/full/6/5/1611|pmid=10815876}}</ref> con pesanti implicazioni nella storia naturale di queste neoplasie.

==== Invasione e metastatizzazione ====
[[File:PDB 1edh EBI.jpg|thumb|Ricostruzione tridimensionale della struttura di una E-caderina. Mutazioni a carico di queste proteine svincolano le cellule tumorali dall'inibizione da contatto]]
Alcuni studi hanno dimostrato che cellule epiteliali bronchiali possono mostrare una perdita dell'inibizione da contatto in seguito a esposizione alla [[nicotina]].<ref>{{cita pubblicazione|rivista=Journal of clinical investigation|autore=John D. Minna|titolo=Nicotine exposure and bronchial epithelial cell nicotinic acetylcholine receptor expression in the pathogenesis of lung cancer|volume=111|numero=1|anno=2003|mese=gennaio|pp=31-33|doi=10.1172/JCI17492|url=https://www.jci.org/articles/view/17492/version/1|pmid=12511585}}</ref> Il passo successivo alla perdita dell'inibizione da contatto è rappresentato dall'acquisizione della capacità di invasione tissutale attiva, grazie all'espressione di [[proteine]], come le [[metalloproteina|metallo proteasi]], in grado di demolire la [[matrice extracellulare]], permettendo alle cellule neoplastiche di farsi strada tra i tessuti. Molte di queste proteine sono chiamate in causa nella capacità invasiva del carcinoma del polmone; di seguito vengono discussi alcuni degli elementi ritenuti più importanti nell'infiltrazione di questa neoplasia.

;CRMP-1
:''[[CRMP-1|Collapsin response mediator protein 1]]'' (proteina che media gli effetti delle [[collapsine]]) è un [[gene]] umano che codifica per una [[proteina di membrana]] presente [[fisiologia|fisiologicamente]] solo nel [[tessuto nervoso]], dove modula vie di segnalazione importanti nella crescita [[neurone|neuronale]] durante lo sviluppo del [[sistema nervoso]].<ref name="entrez">{{cita web|titolo=Entrez Gene: CRMP1 collapsin response mediator protein 1|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=1400|accesso=9 luglio 2009}}</ref> Al di là di questo ruolo fisiologico, CRMP-1 è stata indagata in quanto la sua espressione è alterata nelle cellule neoplastiche che possiedono un elevato grado di invasività.<ref>{{cita pubblicazione|autore=Shih JY, Lee YC, Yang SC, ''et al.''|titolo=Collapsin response mediator protein-1: a novel invasion-suppressor gene|rivista=Clin. Exp. Metastasis|volume=20|numero=1|pp=69–76|anno=2003|pmid=12650609|doi=10.1023/A:1022598604565}}</ref> Per quanto riguarda il carcinoma del polmone, studi condotti per valutare il ruolo del [[CTGF]] (fattore di crescita del tessuto connettivo, che stimola la produzione di matrice extracellulare e di [[integrine]])<ref>{{cita pubblicazione|autore=Brigstock DR|anno=2002|titolo=Regulation of angiogenesis and endothelial cell function by connective tissue growth factor (CTGF) and cysteine-rich 61 (CYR61)|rivista=Angiogenesis|volume=5|numero=3|mese=settembre|pp=153-165|doi=10.1023/A:1023823803510|pmid=12831056}}</ref> nella progressione dell'[[adenocarcinoma polmonare]], hanno dimostrato una stretta relazione tra i segnali innescati da CRMP-1<ref>{{cita pubblicazione|autore=Chang CC, Shih JY, Jeng YM, ''et al.''|titolo=Connective tissue growth factor and its role in lung adenocarcinoma invasion and metastasis|rivista=J. Natl. Cancer Inst.|volume=96|numero=5|pp=364–75|anno=2004|pmid=14996858|doi=10.1093/jnci/djh059}}</ref> e la motilità cellulare, con aumento del grado di invasione e di [[metastasi|metastatizzazione]]. Non solo: dati precedenti a questi studi e basati su una serie di [[esperimento|esperimenti]] condotti con la [[reazione a catena della polimerasi|metodica PCR]], [[northern blot]] e [[western blot]],<ref>{{cita pubblicazione|autore=Shih JY, Yang SC, Hong TM, ''et al.''|titolo=Collapsin response mediator protein-1 and the invasion and metastasis of cancer cells|rivista=Journal of the national cancer institute|volume=93|numero=18|pp=1392–1400|anno=2000|mese=settembre|pmid=11562390|doi=10.1093/jnci793.18.1392}}</ref> hanno dimostrato che cellule metastatiche e con elevato tasso di invasività presentano livelli ridotti di CRMP-1; da ciò è stato ipotizzato che CRMP-1 possa avere un ruolo anti-invasivo fisiologico.

[[File:PDB 1npe EBI.jpg|thumb|Ricostruzione tridimensionale della catena gamma delle laminine, la cui espressione aberrante nel carcinoma del polmone porta a una intensa capacità invasiva]]
;Laminina 5
:Le [[laminina|laminine]] sono proteine della matrice extracellulare, soprattutto dello strato compatto che costituisce la [[lamina propria]] che sostiene le [[cellule epiteliali]].<ref name="Haralson">{{cita libro|autore=M. A. Haralson e John R. Hassell|titolo=Extracellular matrix: a practical approach|url=https://archive.org/details/extracellularmat0000unse_f1h4|editore=IRL Press|città=Ithaca, N.Y|anno=1995|isbn=0-19-963220-0}}</ref> Sono formate da trimeri compositi di catene alfa, beta o gamma e le differenti combinazioni caratterizzano le diverse forme di laminine, espresse in differenti tessuti e con funzioni differenti.<ref name="Colognato">{{cita pubblicazione|autore=Colognato H, Yurchenco P|titolo=Form and function: the laminin family of heterotrimers|rivista=Dev. Dyn.|volume=218|numero=2|pp=213–34|anno=2000|pmid=10842354|doi=10.1002/(SICI)1097-0177(200006)218:2<213::AID-DVDY1>3.0.CO;2-R}}</ref> Infatti, mentre una disfunzione della laminina 2 è responsabile di una forma di [[distrofia muscolare]] congenita, la laminina 1 è coinvolta nello sviluppo migratorio delle strutture neuronali, indirizzando, ad esempio, gli [[assone|assoni]] delle [[ganglio|cellule gangliari]] [[retina|retiniche]] verso le stazioni [[mesencefalo|mesencefaliche]]. Le laminine rappresentano dunque il ''terreno'' nel quale si sviluppano e si muovono le cellule; giocoforza, un'alterazione della produzione delle laminine può portare verso un'alterata architettura tissutale e nel caso di un tumore verso un certo grado di invasività. Alcuni studi hanno identificato nelle alterazioni della laminina 5 una tappa obbligata per l'invasità di molti tipi di tumori, di origine epiteliale e no.<ref>{{cita pubblicazione|autore=Charles Pyke, Sirpa Salo, Elisabeth Ralfkiær, ''et al.''|titolo=Laminin-5 Is a Marker of Invading Cancer Cells in Some Human Carcinomas and Is Coexpressed with the Receptor for Urokinase Plasminogen Activator in Budding Cancer Cells in Colon Adenocarcinomas1|rivista=American association for cancer research|volume=55|pp=4132-4139|anno=1995|mese=settembre|url=http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/reprint/55/18/4132.pdf|pmid=7664291}}</ref> Per il ruolo della laminina 5 nel carcinoma del polmone, l'attenzione è stata posta sull'[[adenocarcinoma polmonare]] in stadio Ia e Ib; le ricerche hanno dimostrato non solo che una bassa espressione della laminina 5 porta a un grado di invasività minore, ma soprattutto correla con una prognosi a lungo tempo migliore.<ref>{{cita pubblicazione|autore=Moriya Y, Niki T, Yamada T, ''et al.''|titolo=Increased expression of laminin-5 and its prognostic significance in lung adenocarcinomas of small size. An immunohistochemical analysis of 102 cases|rivista=Cancer|volume=91|numero=6|pp=1129-41|anno=2001|mese=marzo|pmid=11267958|doi=10.1002/1097-0142(20010315)91:6<1129::AID-CNCR1109>3.0.CO;2-C}}</ref>

[[File:PDB 1qcy EBI.jpg|thumb|Ricostruzione tridimensionale di una delle catene proteiche che compone le integrine, anch'esse chiamate in causa nella capacità invasiva mostrata dalle cellule del tumore polmonare]]
;Integrine
:Le [[integrine]] sono recettori che mediano l'adesione tra le cellule e la matrice extracellulare.<ref name=hump>{{cita pubblicazione|autore=Humphries M.J.|titolo=Integrin structure|rivista=Biochem. Soc. Trans.|volume=28|numero=4|pp=311–339|anno=2000|pmid=10961914|doi=10.1042/0300-5127:0280311}}</ref> In questo senso, sono responsabili della forma e della motilità cellulare, benché possiedano, analogamente a quanto discusso per le [[caderine]], proprietà segnalatorie in grado di influenzare il [[ciclo cellulare]]. Nello studio del ruolo delle integrine sullo sviluppo del tumore del polmone sono emersi i seguenti dati:
** L'invasività tissutale del [[carcinoma polmonare a cellule squamose]], dell'[[adenocarcinoma polmonare]], del [[carcinoma polmonare a grandi cellule]] e del [[carcinoma polmonare a piccole cellule]] dipende strettamente dall'espressione nel microambiente polmonare di un contesto [[proteina|proteico]] che preveda la presenza di β<sub>1</sub> e β<sub>3</sub> integrine.<ref>{{cita pubblicazione|autore=CG Bredin, KG Sundqvist, D Hauzenberger, and J Klominek|titolo=Integrin dependent migration of lung cancer cells to extracellular matrix components|rivista=European respiratory journal|volume=11|pp=400-407|anno=1998|mese=febbraio|url=http://www.erj.ersjournals.com/cgi/reprint/11/2/400.pdf|pmid=9551745}}</ref>
** L'espressione di proteine della matrice extracellulare come la β<sub>1</sub> integrina è connessa con la resistenza alla [[chemioterapia]] e all'apoptosi mostrata ''in vivo'' dal [[carcinoma polmonare a piccole cellule]].<ref>{{cita pubblicazione|autore=Sethi T, Rintoul RC, Moore SM,  ''et al.''|titolo=Extracellular matrix proteins protect small cell lung cancer cells against apoptosis: A mechanism for small cell lung cancer growth and drug resistance in vivo|rivista=Nature medicine|volume=5|pp=662-668|anno=1999|doi=10.1038/9511|pmid=10371505}}</ref>
** È stato dimostrato che alcuni fattori di crescita come il [[Transforming growth factor beta|TGF-β]] stimolano la produzione di integrine, promuovendo invasività e [[metastatizzazione]] delle cellule neoplastiche. In base a queste evidenze si stanno cercando nuovi [[farmaci]] in grado di bloccare questo processo.<ref>{{cita pubblicazione|autore=Fong YC, Hsu SF, Wu CL, ''et al.''|titolo=Transforming growth factor-β1 increases cell migration and beta1 integrin up-regulation in human lung cancer cells|rivista=Lung cancer|volume=64|numero=1|pp=13-21|anno=2009|mese=aprile|pmid=18771813|doi=10.1016/j.lungcan.2008.07.010}}</ref>
** Studi pubblicati nel giugno [[2009]] hanno dimostrato che la presenza di complessi recettoriali iperespressi formati da integrina β<sub>1</sub> sia una ''[[condicio sine qua non]]'' affinché un carcinoma del polmone possa dar origine ai primi focolai metastatici.<ref>{{cita pubblicazione|autore=Shibue T, Weinberg RA.|titolo=Integrin beta 1-focal adhesion kinase signaling directs the proliferation of metastatic cancer cells disseminated in the lungs|rivista=The Proceedings of the National Academy of Sciences (US)|anno=2009|mese=giugno|pmid=19502425|doi=10.1073/pnas.0904227106}}</ref>

== Anatomia patologica ==

L'esposizione ai [[fattori di rischio]] si traduce in modificazioni delle cellule dell'epitelio dei bronchi, soprattutto di quelli di primo, secondo e terzo ordine, da dove origina la maggior parte dei tumori polmonari.<ref name="robbins1"/> Di questi, la maggioranza (90-95%) è rappresentata da tumori maligni di origine [[epiteliale]] ([[carcinomi]]) mentre solo il 5% dai [[carcinoidi]] bronchiali e il 2-5% da [[mesenchima|tumori mesenchimali]]<ref>{{cita libro|cognome=Colby|nome=V.|titolo=Tumors of the lower respiratory tract|ed=3|editore=American Registry of Pathology|città=Washington DC|anno=1995|isbn=1-881041-17-4}}</ref>. Come discusso in seguito, le forme epiteliali si distinguono in "tumori a piccole cellule" (SCLC) e "tumori non a piccole cellule" (NSCLC). Nelle fasi avanzate anche l'intero polmone può essere invaso dalla massa tumorale e spesso si hanno [[metastasi]] ai [[linfonodi mediastinici]] che drenano il parenchima polmonare, con aspetto di ilo globoso o comunque aumentato di volume nei radiogrammi del torace. Talvolta i linfonodi aumentati di volume possono comprimere la [[vena cava superiore]] determinando una stasi venosa con [[edema a mantellina]] ([[sindrome della vena cava superiore]]). Sedi frequenti di lesioni metastatiche da carcinoma polmonare sono le [[ghiandole surrenali]], le [[Osso|ossa]], il [[cervello]] ed eventualmente anche il polmone controlaterale rendendo difficile l'individuazione della sede d'origine.<ref name=bonadonna>{{cita|Bonadonna}}.</ref> Un tumore polmonare periferico, inoltre, può invadere la [[pleura]] per contiguità, causando [[versamento pleurico|versamento]], le [[costole]] o, nel caso di tumori apicali ([[tumore di Pancoast]]), i rami del [[plesso brachiale]], causando dolore all'arto superiore corrispondente e particolari sindromi connesse all'interessamento dei plessi nervosi che regolano il [[sistema nervoso autonomo]].<ref name=bonadonna/>

=== Nomenclatura delle neoplasie ===
I nomi delle neoplasie benigne derivano dal nome della cellula di origine al quale si aggiunge il suffisso ''-oma''. Ad esempio, una neoplasia benigna che origina dal [[tessuto adiposo]], è chiamata lipoma (dal [[lingua greca|greco]] ''lypos'', grasso). Analogamente, la neoplasia benigna del [[tessuto cartilagineo]] è chiamata [[condroma]] (dal greco ''khondrós'', cartilagine). Ancora; una neoplasia benigna che origina dai [[fibroblasti]] è chiamata [[fibroma]], uno che origina dall'[[osso]] si chiama invece [[osteoma]]. [[Adenoma]] è invece il termine utilizzato per indicare una neoplasia benigna che origina da un [[epitelio]] e che riproduce un aspetto [[ghiandola]]re. Per le neoplasie maligne la regola è diversa; si deve aggiungere il suffisso ''-sarcoma'' se la neoplasia origina da [[mesenchima|cellule mesenchimali]], mentre si usa il suffisso ''-carcinoma'' se la neoplasia origina dalle cellule epiteliali. Per cui, una neoplasia maligna dei tessuti precedentemente citati avrà come nome: [[liposarcoma]], [[condrosarcoma]], [[fibrosarcoma]], [[osteosarcoma]] e [[adenocarcinoma]]. Il 95% delle neoplasie polmonari è maligno e origina dalle cellule dell'epitelio bronchiale. I carcinomi polmonari possono essere ulteriormente divisi in base alle caratteristiche. Ad esempio:
* [[Carcinoma polmonare a cellule squamose]]: neoplasia maligna che origina dalle cellule che compongono l'epitelio bronchiale ed è caratterizzato dalla presenza di cellule squamose.
* [[Adenocarcinoma polmonare]]: neoplasia maligna che origina dalle cellule che compongono l'epitelio bronchiale e caratterizzata da un aspetto ghiandolare (acini e papille).

Infine, nel polmone possono insorgere particolari neoplasie ''a basso grado di malignità'' (ma non benigne) che originano dalle [[cellule neuroendocrine]] e che vengono definiti ''carcinoidi''. Queste neoplasie (rare) devono essere distinte dal [[carcinoma polmonare a piccole cellule]] che, pur originando dalle cellule neuroendocrine, è caratterizzato da notevolissima malignità.

=== Classificazione istologica ===
{| class="wikitable floatright" style="text-align:center;font-size:90%;width:45%;margin-left:1em"
|+ style="background:lightsteelblue;text-align:center;" |'''Frequenza relativa dei diversi istotipi di carcinoma del polmone:'''<ref name="Travis">{{cita pubblicazione|cognome=Travis|nome=WD|coautori=Travis LB, Devesa SS|titolo=Lung cancer|rivista=Cancer|volume=75|numero=Suppl. 1|pp=191–202|mese=gennaio|anno=1995|pmid=8000996|url=http://download.interscience.wiley.com/cgi-bin/fulltext?ID=112688790|doi=10.1002/1097-0142(19950101)75:1+<191::AID-CNCR2820751307>3.0.CO;2-Y}}</ref>
|-
! abbr="Type"|Classificazione istologica
! abbr="Frequency"|Frequenza (%)
|-
|Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)
|80.4
|-
|[[Carcinoma polmonare a piccole cellule]] (SCLC)
|16.8
|-
|[[Carcinoide]]<ref>{{cita pubblicazione|cognome=Morandi|nome=U|coautori=Casali C, Rossi G|titolo=Bronchial typical carcinoid tumors|rivista=Seminars in Thoracic and Cardiovascular Surgery|volume=18|numero=3|pp=191–8|anno=2006|pmid=17185178|doi=10.1053/j.semtcvs.2006.08.005}}</ref>
|0.8
|-
|[[Sarcoma]]<ref>{{cita pubblicazione|cognome=Etienne-Mastroianni|nome=B|coautori=Falchero L, Chalabreysse L, ''et al.''|titolo=Primary sarcomas of the lung: a clinicopathologic study of 12 cases|rivista=Lung Cancer|volume=38|numero=3|pp=283–289|mese=dicembre|anno=2002|pmid=12445750|doi=10.1016/S0169-5002(02)00303-3}}</ref>
|0.1
|-
|Altri istotipi
|1.9
|}

{|class="wikitable floatright" style="text-align:center;width:45%;margin-left:1em;font-size:90%;"
|+style="background:lightsteelblue;text-align:center;"|'''Sottotipi istologici di NSCLC nei fumatori e nei non fumatori:'''<ref name="Bryant">{{cita pubblicazione|cognome=Bryant|nome=A|coautori=Cerfolio RJ|titolo=Differences in epidemiology, histology, and survival between cigarette smokers and never-smokers who develop non-small cell lung cancer|url=https://archive.org/details/sim_chest_2007-07_132_1/page/185| rivista=Chest|volume=132|numero=1|pp=185–92|doi=10.1378/chest.07-0442|mese=luglio|anno=2007|pmid=17573517}}</ref>
!colspan="2" rowspan="2" abbr="Sub-type" valign="center" | Sottotipi istologici<br />di NSCLC
!colspan="2" abbr="Frequency"|Frequenza di NSCLC (%)
|-
!Fumatori
!Non fumatori
|-
|colspan="2"|[[Carcinoma polmonare a cellule squamose|Carcinoma a cellule squamose<br />(carcinoma epidermoide)]]
|42
|33
|-
|rowspan="2" halign="mid"|[[Adenocarcinoma polmonare|Adenocarcinoma]]
|Adenocarcinoma<br />(non altrimenti specificato)
|39
|35
|-
|[[Carcinoma bronchioloalveolare]]
|4
|10
|-
|colspan="2"|[[Carcinoide]]
|7
|16
|-
|colspan="2"|Altri
|8
|6
|}

L'[[Organizzazione mondiale della sanità]] prevede la divisione in quattro principali tipi istologici; tuttavia, ai fini [[terapeutici]] e [[prognosi|prognostici]] è opportuno dividere le neoplasie polmonari in due grandi gruppi,<ref name=harrison/> definiti come ''carcinomi polmonari non a piccole cellule'' (''NSCLC'') e ''[[carcinoma polmonare a piccole cellule]]'' (''SCLC'').
All'interno degli NSCLC si possono distinguere diversi sottotipi istologici, tra i quali:
* [[Carcinoma polmonare a cellule squamose]] o carcinoma squamoso o carcinoma epidermoide
* [[Adenocarcinoma polmonare]]
* [[Carcinoma bronchioloalveolare]], talvolta considerato come ulteriore sottotipo dell'adenocarcinoma bronchiale
* [[Carcinoma polmonare a grandi cellule]]
Il carcinoma epidermoide è un tumore maligno prevalentemente centrale che origina della cellule basali dell'epitelio dei bronchi, con lenta crescita e che predilige i lobi polmonari superiori; è la forma più strettamente associata al fumo di sigaretta.<ref name=ruga>{{cita|Rugarli}}.</ref> L'adenocarcinoma del polmone è una forma tumorale estremamente variabile con linfotropismo estremamente marcato e in grado di formare metastasi linfonodali senza ingrandimento [[Tomografia computerizzata|TC]] visibile ([[micrometastasi]]).<ref name=citta>{{cita|Cittadini}}.</ref> Il carcinoma bronchioloalveolare nasce dagli alveoli e diffonde ''tappezzando'' la parete alveolare, risultando non strettamente invasivo; ha un decorso clinico indolente e una frequenza molto bassa, con un quadro radiologico simile alla [[polmonite]].

Il ''[[carcinoma polmonare a piccole cellule]]'' deve essere distinto da queste forme; è un tumore estremamente maligno, con elevatissima mortalità e che si sviluppa in un contesto patogenetico molecolare differente rispetto ai NSCLC; può essere definito come l'estremo maligno della linea dei tumori che originano dalle [[cellule neuroendocrine]] ([[carcinoidi]] tipici e atipici, carcinoma polmonare a grandi cellule). La malignità tipica di questi tumori viene giustificata dal decorso clinico estremamente rapido, dalla precocissima capacità di [[metastasi|metastatizzare]] e all'associazione con [[sindromi paraneoplastiche]].<ref name=bonadonna/>

=== Aspetto microscopico ===
L'epitelio bronchiale normale è formato da un monostrato di cellule cilindriche ciliate frammiste a [[Cellula mucipara caliciforme|cellule mucipare caliciformi]]. Mentre queste ultime, insieme con le [[ghiandole]] della sottomucosa, sono deputate alla produzione di [[muco]], le prime devono sostenere un'intensa attività di pulizia (''clearance'') dell'epitelio stesso, trasportando il muco prodotto verso l'alto attraverso il movimento ritmato delle ciglia. Tra queste cellule si interpongono le [[cellule neuroendocrine]], in grado di secernere un insieme di sostanze con proprietà vasoattive e con attività sulla [[muscolatura liscia]] bronchiale<ref name="balbo">{{cita libro|cognome=Balboni|nome=Giuseppe C.|etal=s|titolo=Anatomia Umana, Vol. 1-2.|annooriginale=1976|edizione=Ristampa 2000|editore=Edi. Ermes s.r.l.|città=Milano|isbn=88-7051-078-6}}</ref>. Sono inoltre presenti cellule indifferenziate che forniscono popolazioni cellulari sempre nuove all'epitelio bronchiale. Mentre si ritiene che i NSCLC originino dalle cellule ciliate o dalle cellule indifferenziate, la presenza di marcatori [[endocrinologia|neuroendocrini]] nelle cellule degli SCLC fa ritenere che questa linea di tumori originino dalle cellule del sistema APUD.<ref name=mariu>{{cita|Mariuzzi}}.</ref>

;Immagini istologiche
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File:Well differentiated squamous cell carcinoma.jpg|'''Immagine istologica A'''<br />''Carcinoma squamocellulare'': sono presenti cellule con [[citoplasma]] intensamente eosinofilo dalla quali protrudono ''spine'' che le mettono in contatto con altre cellule. In alto a destra è inoltre possibile osservare la presenza di notevole cheratinizzazione.
File:Clear cell adenocarcinoma of the lung.jpg|'''Immagine istologica B'''<br />''Adenocarcinoma a cellule chiare'': le strutture cellulari si organizzano formando aggregati pseudo-ghiandolari. Le cellule appaiono chiare per la notevole presenza di muco.
File:Brochiolo-alveolar carcinoma with mucin production (1).jpg|'''Immagine istologica C<sub>1</sub>'''<br />''Carcinoma bronchioloalveolare'': le cellule neoplastiche tappezzano i setti interalveolari rispettandone la struttura.
File:Brochiolo-alveolar carcinoma with mucin production (2).jpg|'''Immagine istologica C<sub>2</sub>'''<br />''Carcinoma bronchioloalveolare'': ulteriore immagine istologica.
File:Large cell carcinoma of the lung.jpg|'''Immagine istologica D'''<br />''Carcinoma polmonare a grandi cellule'': sono presenti notevoli atipie nucleari, nucleolari e citoplasmatiche che rendono il quadro istologico notevolmente pleomorfo. Il nome dato alla neoplasia è giustificato dalla presenza di elementi cellulari giganti.
File:Lung small cell carcinoma (2) by core needle biopsy.jpg|'''Immagine istologica E<sub>1</sub>'''<br />''Carcinoma polmonare a piccole cellule'': le cellule con nucleo intensamente cromofilo e scarso citoplasma si accrescono assumendo una struttura compatta e dall'aspetto ''organoide''.
File:Lung small cell carcinoma (1) by core needle biopsy.jpg|'''Immagine istologica E<sub>2</sub>'''<br />''Carcinoma polmonare a piccole cellule'': ulteriore immagine istologica.
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;Rappresentazioni
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File:Carcinoma squamocellulare.svg|'''Rappresentazione A'''<br />''Carcinoma squamocellulare'': sono presenti numerose ''spine'' tra cellula e cellula. Una [[perla cornea]] è parzialmente rappresentata nell'angolo in basso a destra.
File:Adenocarcinoma.svg|'''Rappresentazione B'''<br />''Adenocarcinoma'': la presenza di strutture ghiandolari più o meno differenziate testimonia la natura della neoformazione.
File:Carcinoma bronchioloalveolare def.svg|'''Rappresentazione C'''<br />''Carcinoma bronchioloalveolare'': le cellule neoplastiche si accrescono tappezzando gli alveoli senza provocarne la distruzione.
File:Carcinoma a grandi cellule.svg|'''Rappresentazione D'''<br />''Carcinoma polmonare a grandi cellule'': il quadro è dominato da pleomorfismo marcato, con elementi cellulari giganti frammisti a cellule immature, con nucleoli prominenti e formazioni nucleari aberranti.
File:Microcitoma.svg|'''Rappresentazione E'''<br />''Carcinoma polmonare a piccole cellule'': si può notare la scarsità del citoplasma e la presenza di nucleo intensamente cromofili. Le cellule si organizzano formando strutture compatte, dall'aspetto ''a palizzata''.
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==== Carcinoma squamocellulare ====
{{vedi anche|Carcinoma polmonare a cellule squamose}}
Come tutti i [[Carcinoma spinocellulare|carcinomi a cellule squamose]] (o spinocellulari), questi tumori sono caratterizzati dalla presenza di [[cheratinizzazione]], ben visibile per la presenza di elementi cellulari fusiformi intensamente [[eosina|eosinofili]] e totalmente o quasi totalmente privi di [[Nucleo cellulare|nucleo]].<ref name=mariu/> La combinazione e l'intensa proliferazione di questi elementi intorno a un punto porta alla formazione di [[perle cornee]], identificabili come zone concentriche con elevatissima cheratinizzazione (rappresentazione A, in basso a destra). Nell'immagine istologica '''A''' (e nella rappresentazione connessa) è inoltre possibile osservare la presenza di "spine" che protrudono dalla [[membrana cellulare]] e che formano ponti tra cellula e cellula. I ponti intercellulari altro non sono che [[desmosomi]] e testimoniano, unitamente alla cheratinizzazione, la conversione dell'epitelio cilindrico bronchiale in un epitelio molto più simile a quello della [[Pelle|cute]]. La presenza di spine intercellulari è un reperto così caratteristico da poter render necessaria la sua ricerca in ogni lesione bronchiale sospetta. La presenza di perle, di elementi squamosi e di spine delineano una forma di neoplasia ''ben differenziata''; viceversa, l'assenza di perle cornee, la presenza di [[mitosi|figure mitotiche]] atipiche e di elementi cellulari giganti e immaturi possono far propendere più verso un reperto di neoplasia ''scarsamente differenziata'', con un grado maggiore di invasività.<ref name="robbins1"/>

==== Adenocarcinoma ====
{{vedi anche|Adenocarcinoma polmonare}}
Con il termine [[adenocarcinoma]] si fa riferimento a una neoplasia di origine [[epitelio|epiteliale]] in cui è possibile osservare un certo grado di differenziazione verso l'[[epitelio ghiandolare]], caratterizzato dalla presenza di strutture ''acinose'' o ''papillari'' e dalla produzione di [[mucina]].<ref name="robbins1"/> Come mostra l'immagine istologica '''B''', le cellule che si radunano a formare una struttura ghiandolare possono assumere una colorazione molto chiara per l'elevata presenza di mucina nel [[citosol]]. In questo caso si può parlare di adenocarcinoma a cellule chiare.<ref name=mariu/> Invece, nella rappresentazione '''B''' si focalizza l'attenzione sulla formazione di [[ghiandola|strutture ghiandolari]] acinose che testimoniano il buon grado si differenziano del tumore; viceversa, ma mano che il tumore diventa più indifferenziato, le strutture acinari possono lasciare il posto a strutture papillari, che danno un aspetto più compatto al tessuto osservato. Con la progressiva perdita della differenziazione il tumore può assumere un aspetto solido, con elementi cellulari atipici e [[pleomorfismo|pleomorfi]], di difficile caratterizzazione e inquadramento.

==== Carcinoma bronchioloalveolare ====
{{vedi anche|Carcinoma bronchioloalveolare}}
Questa variante istologica è sovente considerata una variante dell'adenocarcinoma, benché mostri una caratterizzazione [[anatomia patologica|anatomo-patologica]], [[diagnosi|diagnostica]] e [[prognosi|prognostica]] differente. Come è possibile vedere nelle immagini istologiche '''C<sub>1</sub>''' e '''C<sub>2</sub>''' e dalla rappresentazione '''C''', le cellule tumorali proliferano rispettando la struttura microscopica polmonare, non invadendo la [[tessuto connettivo|sottomucosa]] ma tappezzando come farfalle su di uno steccato ('''crescita lepidica''', dal gr. λεπίς, -ίδος, «involucro», essendo la crescita di questo tumore contenuta all'interno delle vie aeree che appunto lo rivestono) i [[Alveolo polmonare|setti alveolari]]. Le due varianti, muciparo e non muciparo, si differenziano per forma cellulare ed evoluzione: mentre la prima è costituita da cellule cilindriche e tende a diffondersi per via aerogena, la seconda è caratterizzata da cellule cuboidi o leggermente fusate, in grado di formare noduli spesso confinati.<ref name="robbins1"/>

==== Carcinoma polmonare a grandi cellule ====
{{vedi anche|Carcinoma polmonare a grandi cellule}}
Con questo termine si definisce una neoplasia polmonare altrimenti non identificabile nell'ambito di carcinoma squamocellulare o adenocarcinoma. Come suggeriscono sia la rappresentazione sia l'immagine istologica '''D''', questo tipo di tumore è formato da elementi cellulari pleomorfi, con [[Nucleo cellulare|nuclei]] prominenti e di dimensioni variabili dove è possibile apprezzare [[nucleoli]] intensamente [[colore|cromofili]]. Questi tumori possono mostrare un certo grado di differenziazione [[sistema APUD|neuroendocrina]], confermata dall'aspetto di crescita organoide, con formazione di trabecole e rosette molto simili a quelle osservate nel [[microcitoma]].<ref name="oxford">{{cita libro|cognome=James O'D. McGee, Peter G. Isaacson, Nicholas A. Wright, ''et al.''|titolo=Oxford Textbook of Pathology|editore=Oxford University Press, USA|città=New York|anno=2007|isbn=978-0-19-261972-3}}</ref>

==== Carcinoma polmonare a piccole cellule ====
{{vedi anche|Carcinoma polmonare a piccole cellule}}
Questo tumore rappresenta l'estremo maligno di una serie di neoplasie che originano dalle [[cellule neuroendocrine]], proprietà confermata dalla presenza di marcatori come la [[cromogranina]] o la [[sinaptofisina]]. Le cellule sono rotondeggianti, con scarso [[citoplasma]] e [[membrana cellulare]] ben definita; si organizzano formando strutture ''a palizzata'' (immagine istologica e rappresentazione '''E''') con zone di [[necrosi]] e con elevatissima [[mitosi|conta mitotica]], fattore che testimonia il basso grado di differenziazione e l'elevata malignità.<ref name="robbins1"/>

=== Aspetto macroscopico ===
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File:Lung cancer.jpg|'''Immagine A<sub>1</sub>'''<br />''Carcinoma squamocellulare'', con caratteristica presentazione nelle zone centrali del [[polmone]].
File:Ca bronchus.jpg|'''Immagine A<sub>2</sub>'''<br />''Carcinoma squamocellulare''; il tumore si presenta come un'escrescenza verrucosa (a sinistra) occludende il bronco (destra) che si presenta [[eritema]]toso e contenente [[muco]].
File:Squamous cell carcinoma involving a subsegmental bronchus.jpg|'''Immagine A<sub>3</sub>'''<br />''Carcinoma squamocellulare'': formazione nodulare grigiastra che comprime un [[bronco]] di grosso calibro. A valle, è presente un'area di addensamento (zona bianca, cotonosa) che testimonia la presenza di un processo di [[polmonite]] ostruttiva.
File:Adenocarcinoma of the lung.jpg|'''Immagine B'''<br />''Adenocarcinoma polmonare'': grande massa periferica, lobulata e dall'aspetto traslucido.
File:Bronchioloalveolar carcinoma.jpg|'''Immagine C'''<br />''Carcinoma bronchioloalveolare'': estese nodulazioni frammiste ad aree necrotico-emorragiche che alterano l'architettura polmonare.
File:Large cell carcinoma of the lung.jpg|'''Immagine D'''<br />''Carcinoma polmonare a grandi cellule'': estesa massa lobulata bianca e solida che presenta aree di necrosi focale. Il carcinoma si espande fino all'ilo polmonare dove sono inoltre presente linfonodi metastatici.
File:Small cell carcinoma of the lung.jpg|'''Immagine E'''<br />''Carcinoma polmonare a piccole cellule'': massa biancastra cotonosa che avvolge un bronco di grosso calibro (sede ilare), infiltrando il tessuto peri-[[vaso sanguigno|vascolare]] e intaccando i [[linfonodi]] ilari.
</gallery>

In generale il carcinoma del polmone appare come una massa compatta, di colore spesso grigio-biancastro e con contorni sfrangiati e invasivi delle zone circostanti ancora sane del polmone, benché possano essere evidenziate caratteristiche individuali per ogni tipo istologico. Dal luogo d'origine, le cellule tumorali possono migrare per la via [[linfonodo|linfatica]] ed [[sangue|ematica]] in altri organi dove attecchiscono e colonizzano in forma di aggregati detti "[[metastasi]]". Frequenti sono le metastasi alle linfoghiandole dell'[[ilo polmonare]], del [[mediastino]], del [[collo]], oppure degli organi, come il [[surrene]], il [[cervello]], le [[Osso|ossa]], il [[fegato]] o il [[rene]]. Le cellule tumorali possono raramente migrare anche nei bronchi e da qui diffondersi in altre regioni polmonari (metastasi polmonari). Le neoplasie possono estendersi localmente e interessare la [[pleura]], producendo un liquido siero-ematico, e la parete toracica o il mediastino.

==== Carcinoma squamocellulare ====
Sono molto spesso tumori centrali<ref name=mariu/> (immagine '''A<sub>1</sub>'''). Il carcinoma a cellule squamose si origina dall'epitelio bronchiale come un'escrescenza verrucosa (immagine '''A<sub>2</sub>''') che può crescere fino a occupare l'intero lume, provocando fenomeni di [[atelectasia]] o [[polmonite]] post-ostruttive, ben visibile nella figura '''A<sub>3</sub>'''. Il tumore può infiltrare la [[tessuto connettivo|sottomucosa]] ed espandersi seguendo il tessuto peribronchiale in direzione [[mediastino|mediastinica]], dove appare [[radiografia convenzionale|radiograficamente]] come un'estesa opacità in sede para-ilare (vicino all'ilo polmonare).<ref name="ange">{{cita libro|cognome=Angelelli|coautori=AA.VV.|titolo=Diagnostica per immagini per studenti e medici di medicina generale|editore=Idelson-Gnocchi|città= Napoli|anno=2008|isbn=978-88-7947-489-4}}</ref> Si presenta caratteristicamente come una massa "a cavolfiore", lobulata, di colore bianco-grigiastro e di consistenza dura; intorno alla massa possono presentarsi [[necrosi|fenomeni necrotici]] (zone soffici e giallastre) ed [[emorragia|emorragici]] (zone di polmone collassato infarcito di [[sangue]]).<ref name="robbins1"/> Talora l'elevato tasso di crescita produce delle zone [[ischemia|ischemico]]-necrotiche nella zona centrale, che può escavarsi raccogliendo [[Infiammazione purulenta|materiale purulento]]; in questi casi si parla di [[cancro-ascesso]].

==== Adenocarcinoma ====
Sono spesso tumori che originano dai bronchi di piccolo calibro, benché possano anche presentarsi in sede parailare.<ref name="oxford"/> Assumono un aspetto lobulato e traslucido, in virtù della intensa produzione di [[mucina]], come mostra l'immagine '''B'''.

==== Carcinoma bronchioloalveolare ====
La confluenza di più noduli (ben visibili nell'immagine '''C''') porta alla formazione di un addensamento talmente esteso da poter essere confuso con una [[polmonite]] lobare. Qualora sia presente un'intensa secrezione mucosa, la superficie di taglio può mostrarsi lucida, con aree più o meno grandi di raccolta.<ref name=mariu/> L'addensamento del [[parenchima]], senza coinvolgimento bronchiale, porta allo sviluppo di broncogramma nei reperti radiografici, caratterizzato dalla visibilità delle strutture bronchiali contenenti aria nel contesto del mezzo solido rappresentato dal tumore.<ref name="citta"/>

==== Carcinoma polmonare a grandi cellule ====
Questo tumore si sviluppa soprattutto nelle zone polmonari periferiche, benché, allo stesso modo dell'adenocarcinoma, possa estendersi in sede parailare.<ref name="oxford"/> Hanno un aspetto solido e lobulato (immagine '''D'''), possono assumere grandi dimensioni e avere aree di raccolta ascessuale al loro interno.

==== Carcinoma polmonare a piccole cellule ====
Si sviluppano in sede ilare, coinvolgendo precocemente le strutture [[trachea]]li e [[mediastino|mediastiniche]].<ref name="oliaro">{{cita libro|cognome=Oliaro|nome=Alberto|titolo=Manuale di malattie dell'apparato respiratorio. Chirurgia toracica, pneumologia|editore= Minerva medica|anno=2007|isbn=978-88-7711-547-8}}</ref> Come mostra l'immagine '''E''', il tumore tende a infiltrare nel tessuto peribronchiale, coinvolgendo anche [[vasi sanguigni]] e [[linfonodi]], benché possano presentarsi fenomeni di desquamazione necrotica intrabronchiale nel corso della malattia.<ref name=mariu/>

== Profilo clinico ==
I segni e [[sintomi]] che si manifestano nei soggetti con carcinoma del polmone sono direttamente correlati a:
* crescita locale del tumore
* invasione o ostruzione delle strutture adiacenti
* coinvolgimento dei linfonodi regionali
* presenza di metastasi a distanza
* effetto indiretto ([[sindromi paraneoplastiche]])

=== Crescita locale del tumore ===
Come discusso nel [[#Anatomia_patologica|profilo anatomo-patologico]], i tumori del polmoni possono manifestarsi come forme centrali o come forme periferiche, benché le prime siano le più frequenti. In seguito all'espansione della massa nel lume del [[bronco]] viene a crearsi una situazione ostruttiva che si manifesta con [[Rumori respiratori|sibili e stridori respiratori]] che possono essere valutati in corso di [[esame obiettivo]], [[dispnea]] (spiacevole consapevolezza di respirazione difficoltosa), [[tosse]] stizzosa per irritazione della superficie bronchiale ed [[emoftoe]] (espettorato striato di sangue) per rottura dei numerosi esili capillari che percorrono la superficie del tumore.<ref name="dioguardi">{{cita libro|cognome=Dioguardi|coautori=Sanna|titolo=Moderni aspetti di semeiotica medica|ed=5|editore=Società editrice universo|città=Roma|anno=2006|isbn=978-88-89548-62-2}}</ref> Il paziente può lamentare inoltre dolore al torace.
L'ostruzione del lume bronchiale porta a un ristagno delle secrezioni a valle dell'ostruzione, che può esitare verso la [[polmonite]] ostruttiva, spesso manifesta con [[febbre]] e radiografia compatibile.<ref name=fraser>{{cita|Fraser}}.</ref> L'ostruzione completa del lume può portare allo sviluppo di [[atelectasia]] (collasso) del [[parenchima]] polmonare a valle. Con la crescita, il tumore può andare incontro a escavazione con formazione di [[ascesso|cavità ascessuali]] nel contesto della neoplasia stessa. Tale entità prende il nome di [[cancro ascesso]]. Il [[carcinoma bronchioloalveolare]], ricoprendo la superficie degli [[Alveolo polmonare|alveoli]], può ostacolare la diffusione dell'[[ossigeno]], causando [[ipossia]] e [[insufficienza respiratoria]].<ref>{{cita pubblicazione|autore=Lee KS, Kim Y, Han J, ''et al.''|titolo=Bronchioloalveolar carcinoma: clinical, histopathologic, and radiologic findings|rivista=Radiographics|volume=17|numero=6|pp=1345–57|data=1º novembre 1997|pmid=9397450|url=http://radiographics.rsnajnls.org/cgi/reprint/17/6/1345.pdf}}</ref>

=== Invasione e ostruzione delle strutture adiacenti ===
[[File:Gray808.png|thumb|[[Plesso brachiale]]. Un tumore polmonare che si sviluppi nell'apice del polmone, in virtù alla vicinanza alle strutture nervose che decorrono al di sotto della [[clavicola]], può esitare in dolore e disfunzione dell'arto omolaterale]]
I tumori periferici possono provocare [[dolore]] in virtù del possibile coinvolgimento pleurico. Per lo stesso motivo, si può sviluppare un [[versamento pleurico]] (e relativa grave [[dispnea]]) spesso di carattere [[essudato|essudativo]] e francamente emorragico.<ref name=harrison/> Il coinvolgimento della [[parete toracica]] può dar luogo a dispnea in seguito a insufficienza respiratoria di [[spirometria|tipo restrittivo]]. Tumori che originano dalle porzioni superiori del polmone (tumore di Pancoast), possono dar origine a un quadro sindromico definito [[sindrome di Pancoast]] o sindrome del tumore del solco superiore, caratterizzato dal coinvolgimento compressivo o infiltrativo dell'[[ottavo nervo cervicale]] e del primo-secondo [[nervo toracico]]. La sindrome si manifesta con dolore alla [[spalla]] che si irradia lungo il lato [[ulna]]re dell'[[arto superiore]] corrispondente.<ref name="Jones">{{cita pubblicazione|cognome=Jones|nome=DR|coautori=Detterbeck FC|titolo=Pancoast tumors of the lung|rivista=Current Opinion in Pulmonary Medicine|volume=4|numero=4|pp=191–7|mese=luglio|anno=1998|pmid=10813231|doi=10.1097/00063198-199807000-00001}}</ref> Il quadro può essere confermato da una radiografia che dimostri l'opacità apicale e l'infiltrazione della [[costola|prima o seconda costa]].<ref name=fraser/> Riconosce invece la compressione delle strutture del [[sistema nervoso simpatico]] il quadro clinico denominato [[sindrome di Bernard-Horner]], caratterizzato dalla triade [[miosi]] (pupilla ristretta), [[blefaroptosi]] (palpebra abbassata) ed [[enoftalmo]] (occhio infossato) nel lato colpito.<ref name="isbn0070674973">{{cita libro|autore =Adams, Raymond Delacy; Victor, Maurice; Ropper, Allan H.|titolo=Adam and Victor's principles of neurology|editore=McGraw-Hill|città=New York|anno=2001|isbn=0-07-067497-3}}</ref>

=== Coinvolgimento dei linfonodi regionali ===
[[File:Illu lymph chain05.jpg|thumb|Linfonodi mediastinici: essendo localizzati nelle vicinanze di strutture come [[vena cava superiore]], [[Nervo|nervi]], [[trachea]] ed [[esofago]] un loro coinvolgimento metastatico può esitare nella compromissione strutturale e funzionale di uno di questi organi]]
I [[polmoni]] sono drenati da una serie di [[vasi linfatici]] che fanno capo a numerosi linfonodi del [[mediastino]]. Questi vengono divisi in 14 gruppi e sono in contatto con molti [[organo (anatomia)|organi]] e strutture mediastiniche. Dunque, la presenza di [[metastasi]] linfonodali da carcinoma del polmone, possono presentarsi con segni e sintomi (dovuti alla compressione o all'infiltrazione degli organi confinanti) che nell'insieme vengono considerati con il nome complessivo di ''sindrome mediastinica''. L'infiltrazione dell'[[esofago]] da parte dei linfonodi peritracheali può provocare [[disfagia]], con rigurgito e possibile [[scialorrea]], segno che correla con malattia avanzata e prognosi infausta.<ref name=Tishelman>{{cita pubblicazione|autore=Lövgren M, Tishelman C, Sprangers M, ''et al.''|anno=2008|mese=aprile|titolo=Symptoms and problems with functioning among women and men with inoperable lung cancer--a longitudinal study|rivista=Lung Cancer|volume=60|pp=113-124|pmid=17976859|doi=10.1016/j.lungcan.2007.09.015|numero=1}}</ref> L'interessamento della [[trachea]] o dei bronchi principali può esitare in un [[dispnea|quadro dispnoico]] con tosse irritativa ed [[emoftoe]]; analogamente al quadro esofageo, questi segni e sintomi non si manifestano se non in fase tardiva. L'invasione della [[vena cava superiore]] è invece molto più frequente, a causa della debolezza tipica di tale struttura:<ref name="cava">{{cita web|titolo=Superior Vena Cava Syndrome|editore=eMedicine|mese=dicembre|anno=2008|url=http://emedicine.medscape.com/article/760301-overview|accesso=13 luglio 2009}}</ref> in questo caso la sintomatologia è caratterizzata da [[edema]] al volto e agli [[Arto superiore|arti superiori]], da [[confusione|obnubilamento]], da [[cefalea]] e da [[cianosi]] dei distretti superiori, in un quadro che viene definito [[sindrome della vena cava superiore]]. Un po' meno frequente, ma molto rilevante ai fini prognostici, è il quadro clinico derivante dalla compromissione delle [[Nervo|strutture nervose]] che risiedono nel [[mediastino]]. Un incoercibile [[singhiozzo]] o una paralisi [[Muscolo diaframma|diaframmatica]] sono reperti associabili alla compromissione del [[nervo frenico]], mentre una [[tosse]] stizzosa e una marcata [[bradicardia]] possono associarsi a una lesione del [[nervo vago]]. La presenza di [[metastasi]] che coinvolgono i linfonodi della finestra aorto-polmonare (compartimento anatomico della porzione sinistra del mediastino compreso tra [[aorta]] e [[arterie polmonari]]) possono comprimere la prima porzione del [[nervo ricorrente laringeo]] di sinistra, con presenza di [[disfonia]] per impossibilità dei movimenti di [[Adduzione (fisiologia)|adduzione]] delle [[corde vocali]] (voce rauca).

=== Presenza di metastasi a distanza ===
Il carcinoma del polmone metastatizza al [[cervello]], ai [[surreni]], alle [[Osso|ossa]] e al [[fegato]]. Meno frequentemente, le metastasi possono presentarsi anche nello stesso [[polmone]], nei [[Rene|reni]] e al [[pericardio]].<ref name="ajcc">{{cita libro|autore=Greene, Frederick L.|titolo=AJCC cancer staging manual|url=https://archive.org/details/ajcccancerstagin0000unse|editore=Springer-Verlag |città=Berlin|anno=2002|isbn=0-387-95271-3}}</ref> Le metastasi al cervello possono esordire con sintomi focali, [[parestesie]], [[Còrea|scosse cloniche]], [[epilessia]] o altri disturbi del movimento. Il surrene rappresenta un sito di metastasi specifico per il carcinoma del polmone e per altre poche forme neoplastiche, con effetti [[metabolismo|metabolici]] che si contestualizzano in una [[malattia di Addison|sindrome di Addison]] e possono rappresentare un'importante causa di comorbidità. Le metastasi ossee sono associate a un'intensa sintomatologia dolorosa per distensione e infiltrazione del [[periostio]].

=== Sindromi paraneoplastiche ===
Una [[sindrome paraneoplastica]] può essere definita come l'insieme dei [[semeiotica|segni]], dei [[sintomo|sintomi]] e delle alterazioni [[Morfologia (biologia)|morfologico]]-[[fisiologia|funzionali]] che un tumore è in grado di dare ''a distanza'' dalla sede di sviluppo primitivo o di sviluppo delle [[metastasi]].<ref name=devita/> In questo senso, un carcinoma del polmone viene spesso scoperto in seguito all'evidenza clinica di questi quadri patologici.<ref name="Honnorat">{{cita pubblicazione|cognome=Honnorat|nome=J|coautori=Antoine JC|titolo=Paraneoplastic neurological syndromes|rivista=Orphanet Journal of Rare Diseases|volume=2|p=22|mese=maggio|anno=2007|url=http://www.ojrd.com/content/2/1/22|pmid=17480225|doi=10.1186/1750-1172-2-22}}</ref> Nel carcinoma del polmone, le sindromi paraneoplastiche di maggiore rilevanza sono la [[sindrome di Lambert-Eaton]] (disordine autoimmune caratterizzato da affaticabilità muscolare dovuta alla presenza di [[autoanticorpi]] diretti verso i canali per il [[Calcio (elemento chimico)|calcio]] [[Potenziale d'azione#Uso-dipendenza e voltaggio-dipendenza|voltaggio dipendenti]]<ref name="pmid15034474">{{cita pubblicazione|autore=Newsom-Davis J|titolo =Lambert-Eaton myasthenic syndrome|rivista=Rev. Neurol. (Paris)|volume=160|numero=2|pp=177–80|anno=2004|mese=febbraio|pmid=15034474|doi=}}</ref>), l'[[ipercalcemia]] (dovuta alla produzione da parte del tumore di [[PTHrP]])<ref name="pmid3043221">{{cita pubblicazione|autore=Broadus AE, Mangin M, Ikeda K, ''et al.''|titolo=Humoral hypercalcemia of cancer. Identification of a novel parathyroid hormone-like peptide|rivista=The New England Journal of Medicine|volume=319|numero=9|pp=556–63|anno=1988|mese=settembre|pmid=3043221}}</ref> e la [[sindrome da inappropriata secrezione di ADH]] (secrezione da parte del tumore di ormone [[Vasopressina|anti-diuretico]]).<ref name="pmid5337379">{{cita pubblicazione|autore=Bartter FC, Schwartz WB|titolo=The syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone|url=https://archive.org/details/sim_american-journal-of-medicine_1967-05_42_5/page/790|rivista=Am. J. Med|volume=42|numero=5|pp=790–806|anno=1967|pmid=5337379|doi=10.1016/0002-9343(67)90096-4}}</ref> Altri sintomi sistemici che correlano con [[prognosi]] infausta sono: [[artralgie]], [[febbre]], [[anoressia]], [[astenia]] e [[insonnia]].<ref name=Tishelman/><ref name="Cancer Medicine">{{cita libro|cognome=Vaporciyan|nome=AA|coautori=Nesbitt JC, Lee JS et al.|titolo=Cancer Medicine|editore=B C Decker|anno=2000|pp=1227–1292|isbn=1-55009-113-1}}</ref>

== Profilo diagnostico ==
{{vedi anche|Studio TC del polmone|Utilizzo della PET in oncologia}}

;Radiografie e immagini TC
<gallery>
File:Thorax pa peripheres Bronchialcarcinom li OF markiert.jpg|[[Radiografia convenzionale|Radiografia]] del [[torace]] che mostra una neoformazione di forma ovalare nella parte periferica del lobo superiore sinistro
File:X-ray chest cancer.jpg|Radiografia del [[torace]] che mostra opacità compatibili con una neoplasia polmonare e metastasi linfonodali ilari e mediastiniche.
File:Thorax CT peripheres Brronchialcarcinom li OF.jpg|[[Tomografia computerizzata|TC]] del distretto toracico che mostra una massa neoplastica nel polmone sinistro.
File:Thorax CT pcor Cut 3D Volume Rendering Haut.jpg|Ricostruzione 3D mediante la TC delle strutture toraciche in un soggetto con carcinoma del polmone (freccia) confinato al lobo superiore sinistro.
</gallery>

In un [[Anamnesi (medicina)|contesto anamnestico]] in cui si presenta uno o più di questi reperti:<ref name="Hamilton">{{cita pubblicazione|cognome=Hamilton|nome=W|coautori=Peters TJ, Round A, Sharp D|titolo=What are the clinical features of lung cancer before the diagnosis is made? A population based case-control study|url=https://archive.org/details/sim_thorax_2005-12_60_12/page/1059|rivista=Thorax|volume=60|numero=12|pp=1059–1065|mese=dicembre|anno=2005|pmid=16227326|doi=10.1136/thx.2005.045880}}</ref>
<div style="-moz-column-count:3; column-count:3;">
* [[dispnea]] (spiacevole consapevolezza di respirazione difficoltosa)
* [[emoftoe]] (espettorato striato di sangue)
* [[tosse]] cronica e stizzosa
* [[Rumori respiratori|sibili]] da ostruzione
* [[dolore toracico]] o dolore addominale
* [[cachessia]] (perdita di peso), [[astenia]] e [[anoressia]]
* [[disfonia]], con voce rauca
* [[ippocratismo digitale]] (dita a bacchetta di tamburo e unghie a vetrino d'orologio)
* [[disfagia]] (difficoltà nella [[deglutizione]])
</div>
il primo esame da eseguire è rappresentato dalla [[radiografia convenzionale|radiografia]] del torace,<ref name=citta/> in grado di dare informazioni sulla presenza di una massa, sul coinvolgimento dei linfonodi mediastinici, sulla presenza di una [[polmonite]] ostruttiva o di [[atelectasia]] e sulla presenza di [[versamento pleurico]]. Qualora le informazioni provenienti dalla radiografia del torace non risultassero esaustive per un soggetto fumatore con emoftoe e tosse, si deve procedere con esami di secondo livello come la tomografia computerizzata o la [[broncoscopia]].<ref name=fraser/> Un quadro radiografico compatibile con un tumore polmonare deve essere comunque indagato con la TC,<ref name=harrison/> al fine di stabilire un corretto algoritmo diagnostico. Il successivo step è rappresentato dalla [[biopsia]]; il prelievo bioptico di una lesione neoplastica confinata nel mantello polmonare (tumore periferico) si svolge attraverso una biopsia percutanea TC guidata. Viceversa, una lesione neoplastica centrale (per definizione raggiungibile con il [[broncoscopio]]), deve essere indagata con una biopsia svolta in corso di [[broncoscopia]].<ref name=fraser/>
Un ruolo importante è quello dall'analisi [[citologia|citologica]] dell'espettorato, soprattutto per le forme di tumore centrale; questa analisi, unitamente ad altre procedure come la radiografia del torace in soggetti a rischio (forti fumatori sopra i 50 anni), può avere un ruolo nella diagnosi precoce di carcinoma del polmone.<ref name="pmid19265088">{{cita pubblicazione|autore=Fan YG, Hu P, Jiang Y, ''et al.''|titolo=Association between sputum atypia and lung cancer risk in an occupational cohort in yunnan, china|url=https://archive.org/details/sim_chest_2009-03_135_3/page/778|rivista=Chest|volume=135|numero=3|pp=778–85|anno=2009|mese=marzo|pmid=19265088|doi=10.1378/chest.08-1469}}</ref>

La [[diagnosi differenziale]] si snoda tra i [[Malattia infettiva|quadri infettivi]] e i disordini [[infiammazione|infiammatori]] cronici in grado di dare una [[linfoadenopatia]] mediastinica. Tra i primi è sempre buona regola escludere la [[tubercolosi]] come possibile causa di opacità mediastinica; tra i secondi, si deve cercare di escludere la presenza di [[sarcoidosi]].<ref name="Cancer Medicine"/> Tuttavia, moltissimi altri quadri infettivi sono in grado di realizzare e sostenere una linfoadenopatia mediastinica. Non si deve inoltre escludere la presenza di [[linfoma|disordini linfoproliferativi]] primitivi del mediastino che solitamente possono provocare opacità ilare senza coinvolgimento polmonare.<ref name=pearson>{{cita|Patterson}}.</ref>
Il carcinoma del polmone può essere riscontrato anche in qualità di ''incidentaloma'', ovvero, può essere scoperto grazie a una radiografia del torace svolta per altri motivi.
Il riscontro di tumore primitivo polmonare in seguito a indagini svolte per sospetto di malattia neoplastica estesa (riscontro di [[metastasi]] [[Osso|ossee]], [[cervello|cerebrali]] o [[surreni|surrenali]]), corrisponde a una diagnosi di tumore inoperabile e in fase terminale (grado IV, vedi [[#Classificazione|classificazione]]) in grado di portare rapidamente verso l'''exitus''.<ref name=bonadonna/>

== Classificazione ==
{{Vedi anche|Classificazione TNM}}
Le forme di [[carcinoma polmonare a piccole cellule]] vengono classificate in malattia localmente delimitata (''limited disease'') o in stadio avanzato (''extended disease'')<ref>[https://shop.legacancro.ch/files/kls/webshop/PDFs/italiano/il-cancro-del-polmone-031067012111.pdf, "Il Cancro del Polmone"], [[Lega svizzera contro il cancro]], pp. 13 e 17</ref> in base alla possibilità o meno di colpire in fase radioterapica la massa tumorale mediante un'unica irradiazione.<ref name=harrison/> Le forme di tumore non a piccole cellule vengono classificate in base all'estensione del tumore (parametro '''T'''), alla localizzazione di [[linfonodi]] coinvolti ('''N''') e alla presenza di [[metastasi]] ('''M'''). Con tali reperti è possibile procedere alla classificazione mediante la seguente tabella:<ref name=bonadonna/>
{|style="width:100%; background:transparent"
|align="center"|
{|class="wikitable"
|-
!
!N0
!N1
!N2
!N3
|-
|colspan="1"|'''T1'''||Grado Ia||bgcolor="#f0e68c"|Grado IIa||bgcolor="#ffa500"|Grado IIIa||bgcolor="#ff4500"|Grado IIIb
|-
|colspan="1"|'''T2'''||Grado Ib||bgcolor="#ffd700"|Grado IIb||bgcolor="#ffa500"|Grado IIIa||bgcolor="#ff4500"|Grado IIIb
|-
|colspan="1"|'''T3'''||bgcolor="#ffd700"|Grado IIb||bgcolor="#ffa500"|Grado IIIa||bgcolor="#ffa500"|Grado IIIa||bgcolor="#ff4500"|Grado IIIb
|-
|colspan="1"|'''T4'''||bgcolor="#ff4500"|Grado IIIb||bgcolor="#ff4500"|Grado IIIb||bgcolor="#ff4500"|Grado IIIb||bgcolor="#ff4500"|Grado IIIb
|-
|colspan="1"|'''M1'''||bgcolor="#dc143c"|Grado IV||bgcolor="#dc143c"|Grado IV||bgcolor="#dc143c"|Grado IV||bgcolor="#dc143c"|Grado IV
|-
|}
|}
Come è possibile notare, la presenza di metastasi a distanza, qualunque sia l'estensione e la presenza di metastasi linfonodali, promuove il tumore in categoria IV, caratterizzata da inoperabilità e sopravvivenza bassissima a un anno.<ref name=harrison/> Un'ulteriore particolarità è rappresentata dal fatto che carcinomi privi di metastasi caratterizzati da parametri T4 o N3 sono sempre assegnati al grado IIIb. Sono considerati operabili gli stadi Ia, Ib, IIa, IIb e alcuni IIIa (pazienti in buone condizioni di salute e senza esteso coinvolgimento linfonodale).<ref name=pearson/> Gli stadi IIIb e IV sono da considerare sempre inoperabili; il trattamento di elezione è rappresentato dalla [[chemioterapia]] e dalla [[radioterapia]].<ref name=devita/>

=== Estensione e localizzazione del tumore - T ===
Il grado T può essere indagato mediante metodiche tomografiche, di [[Imaging a risonanza magnetica|risonanza magnetica]] (poco utilizzata nel polmone) e di [[videotoracoscopia]]; quest'ultima trova particolare impiego nell'analisi del coinvolgimento [[mediastino|mediastinico]] e delle strutture vascolari.<ref name=pearson/>
* '''Tx''': con Tx si vuole indicare la presenza di tumore certo ma non ancora rilevabile mediante metodiche radiografiche e [[Videoscopia|videoscopiche]]. La certezza di tumore è indicata dalla presenza di cellule maligne nell'[[catarro|escreato]] o nel liquido di lavaggio brochiolo-alveolare (BAL).<ref name=harrison/>
* '''T0''': assenza di tumore.
* '''T1''': tumore confinato all'interno del polmone e con un diametro inferiore a 3&nbsp;cm. Non coinvolge i bronchi principali.
* '''T2''': tumore con almeno una delle seguenti caratteristiche (diviso poi nei sottostadi a e b come descritto sotto):
** coinvolgimento del bronco principale ma distante più di 2 cm dalla biforcazione della [[trachea]]
** invasione della [[pleura]] viscerale
** presenza di [[atelectasia]] o di polmonite ostruttiva che non coinvolge l'intero polmone<ref name=devita/>
*** a: tra 3 e 5 cm di diametro
*** b: tra 5 e 7 cm
* '''T3''': tumore con almeno una delle seguenti caratteristiche:
** diametro > 7cm
** invasione della [[parete toracica]], [[Muscolo diaframma|diaframma]], [[pericardio parietale]]
** coinvolgimento del bronco principale a meno di 2 cm dalla trachea ma senza coinvolgere la biforcazione bronchiale
** [[atelectasia]] o polmonite dell'intero polmone<ref name=devita/>
** presenza di noduli satelliti nello stesso lobo
* '''T4''': tumore con almeno una delle seguenti caratteristiche:
** tumore di qualsiasi dimensione ma che invade il [[mediastino]], il [[cuore]], i grandi vasi mediastinici, la [[trachea]], l'[[esofago]] o le [[vertebre]]
** noduli tumorali satelliti in uno dei lobi omolaterali<ref name=harrison/>

=== Coinvolgimento linfonodale - N ===
Con N si fa riferimento ai linfonodi coinvolti dal processo tumorale. Tale indagine può essere svolta mediante [[tomografia computerizzata]] o [[tomografia ad emissione di positroni|a emissione di positroni]]. Il limite più spiccato di queste metodiche è l'incapacità di visualizzare coinvolgimenti senza tumefazione (nel caso della TC) e l'incapacità di dare informazioni su piccole formazioni (PET). Per questo, i linfonodi prelevati in corso di procedure di [[chirurgia toracica]] come la [[lobectomia]] o la [[pneumectomia]], devono essere sempre analizzati in ambito [[anatomia patologica|anatomo-patologico]] per la ricerca di processi infiltrativi non espansivi e quindi non visualizzabili mediante procedure radiografiche.<ref name=pearson/>
* '''Nx''': metastasi linfonodali non rilevabili
* '''N0''': assenza di linfonodi colpiti
* '''N1''': colpiti i linfonodi subsegmentali, segmentali, lobari, interlobari o ilari omolaterali
* '''N2''': colpiti i linfonodi mediastinici omolaterali
* '''N3''': colpiti i linfonodi controlaterali o i linfonodi cervicali omolaterali

=== Presenza di [[metastasi]] - M ===
Il grado M può essere indagato con la tomografia computerizzata al [[torace]] e all'[[addome]] ([[surreni]]), la [[Imaging a risonanza magnetica|risonanza magnetica]] (soprattutto i [[encefalo|distretti encefalici]]) e la [[scintigrafia ossea]].<ref name=bonadonna/>

* '''Mx''': metastasi a distanza non rilevabili
* '''M0''': assenza di metastasi
* '''M1''': presenza di metastasi a distanza (diviso in a e b secondo i criteri sotto):
** a: noduli separati nel polmone controlaterale, noduli pleurici o versamento pleurico o pericardico maligno
** b: metastasi a distanza

== Terapia ==
{{vedi anche|Trattamento del carcinoma polmonare}}
La [[terapia]] del carcinoma del polmone dipende dal tipo cellulare, dall'estensione della malattia e dalle condizioni di salute del paziente (valutabili con l'[[indice di Karnofsky]]). I trattamenti comuni includono [[chirurgia]], [[chemioterapia]] e [[radioterapia]].<ref>{{cita web|titolo=Living with a Diagnosis of Lung Cancer|editore=Associazione Italiana Ricerca Cancro|url=http://www.airc.it/tumori/tumore-al-polmone.asp|accesso=10 gennaio 2012}}</ref>

=== Chirurgia ===
[[File:Incisione Tumore del polmone.png|thumb|left|Immagine che illustra la via di accesso chirurgico per la rimozione di un carcinoma del polmone]]
[[File:Wedge resection.PNG|thumb|left|Immagine che illustra la metodica della resezione atipica ("wedge resection"), con la quale viene asportata la neoplasia e piccola parte del parenchima polmonare circostante]]
Una volta confermata la presenza di neoplasia, la tomografia computerizzata e a emissione di positroni sono strumenti necessari per la valutazione di ''resecabilità'' del tumore (eliminazione della maggior quantità possibile di tumore), condizionata dall'estensione, dall'infiltrazione degli organi vicini e dalla presenza di [[metastasi]].
Elementi che invece influenzano l'''operabilità'' (sopravvivenza e qualità di vita del paziente in seguito all'operazione) possono essere gli [[esami del sangue]] e la [[spirometria]]: mentre i primi possono indicare la presenza di comorbidità come il [[diabete]], l'[[insufficienza respiratoria]] o l'[[Malattia renale cronica|insufficienza renale]], la spirometria è in grado di valutare in maniera semplice e rapida la presenza di gravi [[BPCO]], condizione che rappresenta una notevole limitazione alla chirurgia. Analogamente, deve essere effettuato un [[elettrocardiogramma|profilo elettrocardiografico]] al fine di valutare la presenza di [[aritmie]] o altre patologie [[cardiache]].

La [[chirurgia toracica]] (con accesso toracotomico, vedi immagine) per il carcinoma del polmone ha un tasso di mortalità totale del 4,4%, strettamente correlato alla funzione polmonare e alla presenza di altri [[fattori di rischio]].<ref name="Strand">{{cita pubblicazione|cognome=Strand|nome=TE|coautori=Rostad H, Damhuis RA, Norstein J|titolo=Risk factors for 30-day mortality after resection of lung cancer and prediction of their magnitude|rivista=Thorax|mese=giugno|anno=2007|pmid=17573442|doi=10.1136/thx.2007.079145|volume=62|p=991}}</ref> La chirurgia rappresenta il primo presidio terapeutico nei NSCLC confinati a un polmone e fino allo stadio IIIa<ref name="dionigi">{{Cita libro | cognome= Dionigi| titolo= Basi teoriche e Chirurgia generale - Chirurgia specialistica (4ª edizione)| editore= Elsevier Masson | città= Padova| anno= 2006| isbn= 978-88-299-1654-2}}</ref> (la stadiazione si assegna pre-operatoriamente attraverso la tomografia computerizzata e a emissione di positroni). Inoltre, deve essere valutata la capacità respiratoria in modo da poter predire la funzionalità residua in seguito all'intervento chirurgico.

Le procedure chirurgiche comprendono la [[resezione atipica]]<ref>[http://www.ricercatumorifegatopolmone.com/toracotomia.htm www.ricercatumorifegatopolmone.com] {{webarchive|url=https://web.archive.org/web/20130527085023/http://www.ricercatumorifegatopolmone.com/toracotomia.htm |data=27 maggio 2013 }}</ref>(''wedge resection'' rimozione del tessuto neoplastico e di piccola parte del parenchima polmonare che lo circonda), la segmentectomia (rimozione di una sezione di parenchima ventilato da un bronco segmentale), la [[lobectomia]] (rimozione di un lobo intero), la bilobectomia (rimozione di due lobi) e la [[pneumonectomia]] (rimozione dell'intero polmone). Nei pazienti con riserva funzionale adeguata, la lobectomia costituisce l'opzione di scelta, in quanto minimizza la possibilità locale di recidiva. Nei pazienti che non hanno un'adeguata riserva funzionale, la wedge resection costituisce una valida alternativa.<ref name="El-Sherif">{{Cita pubblicazione | cognome =El-Sherif | nome =A | coautori =Gooding WE, Santos R et al. | titolo =Outcomes of sublobar resection versus lobectomy for stage I non-small cell lung cancer: a 13-year analysis | url =https://archive.org/details/sim_annals-of-thoracic-surgery_2006-08_82_2/page/408 | rivista =Annals of Thoracic Surgery | volume =82 | numero =2 | pp =408–415 | mese=agosto| anno =2006 |PMID =16863738 | doi =10.1016/j.athoracsur.2006.02.029 }}</ref> La [[brachiterapia]] con frammenti di [[iodio]] applicata ai margini dell'escissione wedge può ridurre il tasso di recidiva con risultati comparabili alla lobectomia.<ref name="Fernando">{{Cita pubblicazione | cognome =Fernando | nome =HC | coautori =Santos RS, Benfield JR et al. | titolo =Lobar and sublobar resection with and without brachytherapy for small stage IA non-small cell lung cancer | url =https://archive.org/details/sim_journal-of-thoracic-and-cardiovascular-surgery_2005-02_129_2/page/261 | rivista =Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery | volume =129 | numero =2 | pp =261–267 | mese=febbraio| anno =2005 | PMID =15678034 | doi =10.1016/j.jtcvs.2004.09.025 }}</ref>

La [[chirurgia toracica video assistita]] (''VATS = Video-Assisted Thoracic Surgery)'' (approccio mini-invasivo) e le procedure di lobectomia condotte con questo metodo possono presentare vantaggi nel più rapido recupero post-operatorio, nella più breve degenza e nei diminuiti costi da parte dell'ospedale.<ref>{{cita pubblicazione|autore=Casali G, Walker WS|titolo=Video-assisted thoracic surgery lobectomy: can we afford it?|rivista=Eur J Cardiothorac Surg|volume=35|numero=3|pp=423–8|anno=2009|mese=marzo|pmid=19136272|doi=10.1016/j.ejcts.2008.11.008}}</ref>

La presenza di tumore polmonare confinato e associato a nodulo surrenale solitario metastatico può in alcuni casi essere trattato con associazione di interventi chirurgici finalizzati sia alla rimozione del tumore primitivo sia della metastasi, con buoni tassi di sopravvivenza.<ref>{{cita pubblicazione|autore=Ian Hunt, Sheila C. Rankin, Loic Lang-Lazdunski|titolo=Combined lung resection and transdiaphragmatic adrenalectomy in patients with non-small cell lung cancer and homolateral solitary adrenal metastasis|rivista=European journal of cardio-thoracic surgery|volume=30|pp=194-195|mese=marzo|anno=2006|url=http://ejcts.ctsnetjournals.org/cgi/reprint/30/1/194.pdf|pmid=16725337|urlmorto=sì}}</ref> È stato inoltre dimostrato<ref>{{cita pubblicazione|autore=Tawee Tanvetyanon, Lary A. Robinson, Michael J. Schell, Vivian E. Strong, Rachna Kapoor, Daniel G. Coit, Gerold Bepler|titolo=Outcomes of Adrenalectomy for Isolated Synchronous Versus Metachronous Adrenal Metastases in Non–Small-Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Pooled Analysis|rivista=Journal of Clinical Oncology|volume=26|numero=7|pp=1142-1147|mese=marzo|anno=2008|doi=10.1200/JCO.2007.14.2091}}</ref> che nei soggetti con metastasi surrenali sincrone o metacrone, la [[surrenectomia]] costituisce un intervento che può aumentare la sopravvivenza a 5 anni nei soggetti con tumore polmonare avanzato.

=== Chemioterapia ===
[[File:Cisplatin-2D.png|thumb|Struttura molecolare del cisplatino, farmaco chemioterapico utilizzato per la terapia del carcinoma del polmone]]
[[File:Celecoxib structure.png|thumb|Struttura molecolare del [[celecoxib]], un [[FANS]] di nuova generazione che ha trovato impiego nei casi di malattia diffusa nel carcinoma polmonare a piccole cellule]]

Il [[carcinoma polmonare a piccole cellule]] viene trattato primariamente con la [[chemioterapia]] e la [[radioterapia]], poiché la chirurgia non ha dimostrato influenzare la sopravvivenza, benché alcune ricerche abbiano dimostrato che pazienti con SCLC confinato e senza coinvolgimento [[linfonodi|linfonodale]] risultino trarre giovamento in termini di sopravvivenza con l'associazione di chirurgia e chemioterapia.<ref>{{cita pubblicazione|autore=M Lucchi, A Mussi, A Chella, A Janni, A Ribechini, GF Menconi e CA Angeletti|titolo=Surgery in the management of small cell lung cancer|rivista=European Journal of Cardio-Thoracic Surgery|volume=12|pp=689-693|anno=1997|url=https://ejcts.oxfordjournals.org/content/12/5/689.long|pmid=9458136|doi=10.1016/S1010-7940(97)00161-9|urlmorto=sì}}</ref><ref>{{cita pubblicazione|autore=Hans Rostada, Anne Naalsund, Randi Jacobsena, Trond Eirik Stranda, Helge Scottc, Erik Heyerdahl Strømc, Jarle Norsteina|titolo=Small cell lung cancer in Norway. Should more patients have been offered surgical therapy?|rivista=Eur J Cardiothorac Surg|volume=26|pp=782-786|url=http://ejcts.ctsnetjournals.org/cgi/reprint/26/4/782.pdf|pmid=15450573|doi=10.1016/j.ejcts.2004.06.011|urlmorto=sì}}</ref><ref>{{cita pubblicazione|autore=Malcolm V. Brock, Craig M. Hooker, James E. Syphard, ''et al.''|titolo=Surgical resection of limited disease small cell lung cancer in the new era of platinum chemotherapy: Its time has come|rivista=The American Association for Thoracic Surgery|volume=129|pp=64-72|anno=2005|url=http://jtcs.ctsnetjournals.org/cgi/reprint/129/1/64.pdf|pmid=15632826|doi=10.1016/j.jtcvs.2004.08.022|urlmorto=sì|accesso=13 luglio 2009|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20121113233639/http://jtcs.ctsnetjournals.org/cgi/reprint/129/1/64.pdf}}</ref>

La chemioterapia rappresenta anche il primario approccio terapeutico in caso di NSCLC [[metastasi|metastatico]].

La combinazione di regime dipende dal tipo di tumore. Spesso i carcinomi non a piccole cellule vengono trattati con [[cisplatino]] o [[carboplatino]] in combinazione con [[gemcitabina]], [[paclitaxel]], [[docetaxel]], [[etoposide]] o [[vinorelbina]].<ref name="Clegg">{{cita pubblicazione|cognome=Clegg|nome=A|coautori=Scott DA, Hewitson P, ''et al.''|titolo=Clinical and cost effectiveness of paclitaxel, docetaxel, gemcitabine, and vinorelbine in non-small cell lung cancer: a systematic review|rivista=Thorax|volume=57|numero=1|pp=20–28|mese=gennaio|anno=2002|pmid=11809985|doi=10.1136/thorax.57.1.20|url=http://thorax.bmj.com/cgi/reprint/57/1/20.pdf}}</ref> Nel carcinoma a piccole cellule sono comunemente usati il cisplatino e l'etoposide.<ref name="Murray">{{cita pubblicazione|cognome=Murray|nome=N|coautori=Turrisi AT|titolo=A review of nome-line treatment for small-cell lung cancer|rivista=Journal of Thoracic Oncology|volume=1|numero=3|pp=270–8|mese=marzo|anno=2006|pmid=17409868}}</ref> Possono essere anche usate le combinazioni con carboplatino, gemcitabina, paclitaxel, vinorelbina, [[topotecano]] ed [[irinotecano]].<ref name="Azim">{{cita pubblicazione|cognome=Azim|nome=HA|coautori=Ganti AK|titolo=Treatment options for relapsed small-cell lung cancer|rivista=Anticancer drugs|volume=18|numero=3|pp=255–261|mese=marzo|anno=2007|pmid=17264756|doi=10.1097/CAD.0b013e328011a547}}</ref><ref name="MacCallum">{{cita pubblicazione|cognome=MacCallum|nome=C|coautori=Gillenwater HH|titolo=Second-line treatment of small-cell lung cancer|rivista=Current Oncology Reports|volume=8|numero=4|pp=258–264|mese=luglio|anno=2006|pmid=17254525|doi=10.1007/s11912-006-0030-8}}</ref> In caso di malattia diffusa, il [[celecoxib]] può essere associato in maniera sicura con l'etoposide, migliorando i risultati in termini di sopravvivenza rispetto alle precedenti combinazioni.<ref name="pmid19266367">{{cita pubblicazione|autore=Araujo AM, Mendez JC, Coelho AL, et al.|titolo=Phase II Study of Celecoxib with Cisplatin Plus Etoposide in Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer|rivista=Cancer Invest.|volume=27|p=1|anno=2009|mese=marzo|pmid=19266367|doi=10.1080/07357900802232756}}</ref>

==== Chemioterapia adiuvante per NSCLC ====
Questo termine indica l'uso di chemioterapia in associazione contemporanea con altre terapie, come la chirurgia e la radioterapia. Durante le procedure chirurgiche devono essere prelevati i linfonodi; se in seguito all'esame [[istologico]] risultassero positivi per presenza di cellule neoplastiche, il tumore viene classificato in stadio II o III (in base al gruppo colpito). In questa situazione, la chemioterapia adiuvante può incrementare il tasso di sopravvivenza del 15%,<ref name="Winton">{{cita pubblicazione|cognome=Winton|nome=T|coautori=Livingston R, Johnson D, ''et al.''|titolo=Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer|rivista=New England Journal of Medicine|volume=352|numero=25|pp=2589–2597|mese=giugno|anno=2005|pmid=15972865|doi=10.1056/NEJMoa043623|url=http://content.nejm.org/cgi/content/full/352/25/2589}}<br />{{Citazione|Adjuvant vinorelbine plus cisplatin has an acceptable level of toxicity and prolongs disease-free and overall survival among patients with completely resected early-stage non-small-cell lung cancer.}}</ref><ref name="Douillard">{{cita pubblicazione|cognome=Douillard|nome=JY|coautori=Rosell R, De Lena M et al.|titolo=Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association <nowiki>[ANITA]</nowiki>): a randomised controlled trial|rivista=Lancet Oncology|volume=7|numero=9|pp=719–727|mese=settembre|anno=2006|pmid=16945766|doi=10.1016/S1470-2045(06)70804-X}}</ref> soprattutto se vengono usati farmaci contenenti [[platino]], come il [[cisplatino]] e il [[carboplatino]].<ref name="Tsuboi">{{cita pubblicazione|cognome=Tsuboi|nome=M|coautori=Ohira T, Saji H et al.|titolo=The present status of postoperative adjuvant chemotherapy for completely resected non-small cell lung cancer|rivista=Annals of Thoracic and Cardiovascular Surgery|volume=13|numero=2|pp=73–77|mese=aprile|anno=2007|url=http://www.atcs.jp/pdf/2007_13_2/73.pdf|pmid=17505412}}</ref>

L'uso di questo schema chemioterapico nei pazienti in stadio Ib è invece controverso, poiché le prove cliniche non hanno ancora dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza.<ref name="Horn">{{cita pubblicazione|cognome=Horn|nome=L|coautori=Sandler AB, Putnam JB Jr, Johnson DH|titolo=The rationale for adjuvant chemotherapy in stage I non-small cell lung cancer|rivista=Journal of Thoracic Oncology|volume=2|numero=5|pp=377–383|mese=maggio|anno=2007|pmid=17473651|doi=10.1097/01.JTO.0000268669.64625.bb}}</ref><ref name="Wakelee">{{cita pubblicazione|cognome=Wakelee|nome=HA|coautori=Schiller JH, Gandara DR|titolo=Current status of adjuvant chemotherapy for stage IB non-small-cell lung cancer: implications for the New Intergroup Trial|rivista=Clinical Lung Cancer|volume=8|numero=1|pp=18–21|mese=luglio|anno=2006|pmid=16870041|doi=10.3816/CLC.2006.n.028}}</ref> I test di valutazione in termini di sopravvivenza per la chemioterapia pre-operatoria (chemioterapia neoadiuvante) nei tumori completamente resecabili non sono stati finora conclusivi.<ref name="Clinical evidence">{{cita libro|autore=[[British Medical Journal]]|titolo=Clinical evidence concise: the international resource of the best available evidence for effective health care|url=https://archive.org/details/clinicalevidence00lond|editore=BMJ Publishing Group|città=Londra|mese=dicembre|anno=2005|ed=14|pp=486–488|isbn=1-905545-00-2}}</ref>

=== Radioterapia ===
La [[radioterapia]] è spesso associata alla chemioterapia nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule che non possono essere sottoposti all'intervento chirurgico. Questa forma di radioterapia è chiamata ''radioterapia radicale''.<ref name="OTO">{{cita libro|cognome=Arriagada|nome=R|coautori=Goldstraw P, Le Chevalier T|titolo=Oxford Textbook of Oncology|editore=Oxford University Press|anno=2002|pp=2094|ed=2|isbn=0-19-262926-3}}</ref> Un perfezionamento di questa tecnica è la radioterapia continua accelerata iperfrazionata (CHART), nella quale un'elevata dose è somministrata in un breve periodo di tempo.<ref name=Saunders/> Nei casi di carcinoma polmonare a piccole cellule potenzialmente curabili, l'irradiazione del torace è raccomandata in associazione alla chemioterapia.<ref name="Wagner">{{cita pubblicazione|cognome=Wagner|nome=H|titolo=Radiation therapy in the management of limited small cell lung cancer: when, where, and how much?|rivista=Chest|volume=113|numero=Suppl. 1|pp=92-100S|mese=gennaio|anno=1998|url=http://www.chestjournal.org/content/113/1_Supplement/92S.full.pdf|pmid=9438697|doi=10.1378/chest.113.1_Supplement.92S|lingua=en|accesso=28 marzo 2021|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20160325031443/http://journal.publications.chestnet.org/article.aspx?articleid=1071304&issueno=1_Supplement|urlmorto=sì}}</ref> L'uso della radioterapia adiuvante per i NSCLC è ancora controverso, benché diversi benefici siano stati documentati nei tumori con coinvolgimento dei [[linfonodi]] [[mediastino|mediastinici]].<ref name="PORT Meta-analysis Trialists Group">{{cita pubblicazione|titolo=Postoperative radiotherapy for non-small cell lung cancer|rivista=Cochrane database of systematic reviews (Online)|numero=2|pp=CD002142|anno=2005|pmid=15846628|doi=10.1002/14651858.CD002142.pub2}}</ref><ref name="Lally">{{cita pubblicazione|cognome=Lally| nome=BE|coautori=Zelterman D, Colasanto JM et al.|titolo=Postoperative Radiotherapy for Stage II or III Non–Small-Cell Lung Cancer Using the Surveillance, Epidemiology, and End Results Database|rivista=Journal of Clinical Oncology|volume=24|numero=19|pp=2998–3006|editore=John Wiley & Sons|mese=luglio|anno=2006|url=http://jco.ascopubs.org/cgi/reprint/24/19/2998.pdf|pmid=16769986|doi=10.1200/JCO.2005.04.6110}}</ref>

Sia per i NSCLC sia per i SCLC, i pazienti possono trarre giovamento per il controllo del [[dolore]] e dei [[sintomi]] attraverso piccole dosi di radioterapia (radioterapia [[palliativo|palliativa]]).

La [[brachiterapia]] (radioterapia localizzata) può avere un effetto diretto nei tumori confinanti a una piccola sezione di [[bronco]].<ref name="Raben">{{cita pubblicazione|cognome=Raben|nome=A|coautori=Mychalczak B|titolo=Brachytherapy for non-small cell lung cancer and selected neoplasms of the chest|rivista=Chest|volume=112|numero=Suppl. 4|pp=276–286S|mese=ottobre|anno=1997|url=http://www.chestjournal.org/content/112/4_Supplement/276S.full.pdf|pmid=9337304|doi=10.1378/chest.112.4_Supplement.276S|lingua=en|accesso=28 marzo 2021|urlarchivio= https://web.archive.org/web/20160822115116/http://journal.publications.chestnet.org/article.aspx?articleid=1071110&issueno=4_Supplement|urlmorto=sì}}</ref> Può essere inoltre usata quando un tumore inoperabile causa l'ostruzione di una via aerea di grandi dimensioni.<ref name="Celebioglu">{{cita pubblicazione|cognome=Celebioglu|nome=B|coautori=Gurkan OU, Erdogan S et al.|titolo=High dose rate endobronchial brachytherapy effectively palliates symptoms due to inoperable lung cancer|rivista=Japanese Journal of Clinical Oncology|volume=32|numero=11|pp=443–448|mese=novembre|anno=2002|url=https://jjco.oxfordjournals.org/cgi/reprint/32/11/443.pdf|pmid=12499415|doi=10.1093/jjco/hyf102|urlmorto=sì}}</ref>

La somministrazione di terapia radiativa [[cranio|craniale]] [[profilassi|profilattica]] (PCI) ai pazienti con SCLC in stadio limitato è spesso usata per ridurre il rischio di [[metastasi]] in tal sede.<ref name="Ng">{{cita pubblicazione|cognome=Ng|nome=M|coautori=Chong J, Milner A et al.|titolo=Tolerability of accelerated chest irradiation and impact on survival of prophylactic cranial irradiation in patients with limited-stage small cell lung cancer: review of a single institution's experience|rivista=Journal of Thoracic Oncology|volume=2|numero=6|pp=506–513|mese=giugno|anno=2007|pmid=17545845|doi=10.1097/JTO.0b013e318060095b}}</ref> Più recentemente, la PCI ha dimostrato analoghi benefici nei soggetti con malattia avanzata.<ref>{{cita pubblicazione|autore=J.E. Graham, C. Jones, A.N. Hughes|titolo=Prophylactic cranial irradiation (PCI) in extensive stage small cell lung cancer (ED-SCLC): a retrospective review of practice at the Northern Centre for Cancer Treatment|rivista=Lung cancer|volume=63|numero=1|pp=s12-s13|mese=gennaio|anno=2009|doi=10.1016/S0169-5002(09)70038-8}}</ref> Nei pazienti di cui il cancro è migliorato dopo un ciclo di [[chemioterapia]], la PCI è indicata per ridurre il rischio cumulativo di [[metastasi]] al [[cervello]] a un anno dal 40,4% al 14,6%.<ref name="Slotman">{{cita pubblicazione|cognome=Slotman|nome=B|coautori=Faivre-Finn C, Kramer G et al.|titolo=Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer|rivista=New England Journal of Medicine|volume=357|numero=7|pp=664–672|mese=agosto|anno=2007|url=http://content.nejm.org/cgi/content/full/357/7/664|pmid=17699816|doi=10.1056/NEJMoa071780|accesso=28 giugno 2009|dataarchivio=1 marzo 2010|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20100301042240/http://content.nejm.org/cgi/content/full/357/7/664|urlmorto=sì}}</ref>

I recenti miglioramenti nell'ottimizzazione e nella formazione dell'immagine radiografica hanno condotto allo sviluppo di tecniche di [[radioterapia stereotassica]] per il trattamento di carcinoma del polmone in fase iniziale. Questa metodica viene primariamente utilizzata in quei soggetti che, presentando co-morbidità, non possono essere candidati all'exeresi chirurgica.<ref name="Hof">{{cita pubblicazione|cognome=Hof|nome=H|coautori=Muenter M, Oetzel D et al.|titolo=Stereotactic single-dose radiotherapy (radiosurgery) of early stage nonsmall-cell lung cancer (NSCLC)|rivista=Cancer|volume=110|numero=1|pp=148–155|mese=luglio|anno=2007|url=http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/fulltext/114265991/PDFSTART|pmid=17516437|doi=10.1002/cncr.22763|urlmorto=sì}}</ref>

=== Radiologia interventistica ===
L'[[ablazione con radiofrequenza]] è una tecnica che rappresenta un'alternativa per il trattamento di neoplasie polmonari primitive e secondarie, nei pazienti che, per le scarse condizioni cliniche generali, non possono essere sottoposte a intervento chirurgico. La procedura consiste nell'inserimento sotto guida TC o ecografica di un agoelettrodo all'interno della lesione. Questo agoelettrodo è costituito da uncini che si dispiegano così all'interno della lesione stessa determinando un'area di necrosi coagulativa.<ref name="Simon">{{cita pubblicazione|cognome=Simon|nome=CJ|coautori=Dupuy DE, DiPetrillo TA, ''et al.''|titolo=Pulmonary radiofrequency ablation: long-term safety and efficacy in 153 patients|rivista=Radiology|volume=243|numero=1|pp=268–275|mese=aprile|anno=2007|pmid=17392258|doi=10.1148/radiol.2431060088|url=http://radiology.rsnajnls.org/cgi/reprint/243/1/268.pdf}}</ref>
<ref name="Marcello Carlo">{{cita pubblicazione|cognome=Ambrogi|nome=MC|coautori=Fanucchi O, Cioni R, ''et al.''|titolo=Long-term results of radiofrequency ablation treatment of stage I non-small cell lung cancer: a prospective intention-to-treat study|rivista=Journal of Thoracic Oncology|volume=12|numero=6|pp=2044-2051|mese=dicembre|anno=2011|PMID=22052222|doi=10.1097/JTO.0b013e31822d538d|url=http://journals.lww.com/jto/Fulltext/2007/05001/Radiofrequency_Ablation_of_Inoperable_Non_Small.2.aspx}}</ref>

=== Terapia mirata ===
[[File:Gefitinib structure.svg|thumb|left|Struttura molecolare del Gefitinib, un farmaco in grado di bloccare la fosforilazione dei domini tirosin chinasici nelle cellule di carcinoma del polmone]]

Sono stati sviluppati vari [[terapia mirata|farmaci mirati]] (''targeted therapy'') per il trattamento del carcinoma del polmone. Il [[gefitinib]] ha come bersaglio i domini [[chinasi|tirosin chinasici]] del [[recettore del fattore di crescita dell'epidermide]] (EGFR), iperespresso o mutato in modo da essere costitutivamente attivo nelle diverse forme di carcinoma polmonare non a piccole cellule. Benché diverse prove abbiano dimostrato che il farmaco non sia in grado di migliorare i profili di sopravvivenza a 5 anni, il gefitinib dimostra una buona efficacia nel trattamento del [[carcinoma bronchioloalveolare]] in donne non fumatrici di origine [[asia]]tica.<ref name="Raz">{{cita pubblicazione|cognome=Raz|nome=DJ|coautori=He B, Rosell R, Jablons DM|titolo=Bronchioloalveolar carcinoma: a review|rivista=Clinical Lung Cancer|volume=7|numero=5|pp=313–322|mese=marzo|anno=2006|pmid=16640802|doi=10.3816/CLC.2006.n.012}}</ref><ref name="Bencardino"/>
Successivamente è stato scoperto che i principali fattori predittivi di risposta a questi inibitori sono gli stati mutazionali dei geni EGFR e Ras. Bisogna quindi verificare che il primo possegga mutazioni attivanti (in quanto il gene mutato si è visto essere più sensibile ai farmaci) e il secondo no (in quanto il segnale inibitorio verso il nucleo non verrebbe trasmesso)

L'[[erlotinib]], un altro inibitore dei domini tirosin chinasici, si è dimostrato efficace in termine di aumento del tasso di sopravvivenza nei pazienti con NSCLC<ref name="Feld">{{cita pubblicazione|cognome=Feld|nome=R|coautori=Sridhar SS, Shepherd FA et al.|titolo=Use of the epidermal growth factor receptor inhibitors gefitinib and erlotinib in the treatment of non-small cell lung cancer: a systematic review|rivista=Journal of Thoracic Oncology|volume=1|numero=4|pp=367–376|mese=maggio|anno=2006|pmid=17409886|doi=10.1097/01243894-200605000-00018}}</ref> ed è attualmente considerato dalla [[Food and Drug Administration]] come trattamento di seconda linea nelle neoplasie avanzate. Analogamente al gefitinib, ha dimostrato una maggiore efficacia nel trattamento del carcinoma bronchioloalveolare in donne non fumatrici di origine asiatica.<ref name="Bencardino">{{cita pubblicazione|cognome=Bencardino|nome=K|coautori=Manzoni M, Delfanti S et al.|titolo=Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of non-small-cell lung cancer: results and open issues|rivista=Internal and Emergency Medicine|volume=2|numero=1|pp=3–12|mese=marzo|anno=2007|pmid=17551677|doi=10.1007/s11739-007-0002-5}}</ref>

L'associazione di [[Taxolo|paclitaxel]] e [[carboplatino]] con [[bevacizumab]], un inibitore dell'[[angiogenesi]], migliora il tasso di sopravvivenza nei pazienti con NSCLC in stadio avanzato,<ref name="Sandler">{{cita pubblicazione|cognome=Sandler|nome=A|coautori=Gray R, Perry M et al.|titolo=Paclitaxel–carboplatin alone or with bevacizumab for non–small cell lung cancer|rivista=New England Journal of Medicine|volume=355|numero=24|pp=2542–50|mese=dicembre|anno=2006|pmid=17167137|doi=10.1056/NEJMoa061884|url=http://content.nejm.org/cgi/reprint/355/24/2542.pdf}}</ref> benché il suo uso sia connesso a un aumento del rischio di sanguinamento polmonare soprattutto nei soggetti con [[carcinoma polmonare a cellule squamose]].

Ricerche e studi in future terapie focalizzano l'attenzione su nuovi farmaci citotossici,<ref name="Edelman">{{cita pubblicazione|cognome=Edelman|nome=MJ|titolo=Novel cytotoxic agents for non-small cell lung cancer|rivista=Journal of Thoracic Oncology|volume=1|numero=7|pp=752–755|mese=settembre|anno=2006|pmid=17409954|url=http://journals.lww.com/jto/Fulltext/2006/09000/Novel_Cytotoxic_Agents_for_Non_small_Cell_Lung.32.aspx}}</ref> sulla [[farmacogenetica]]<ref name="Danesi">{{cita pubblicazione|cognome=Danesi|nome=R|coautori=Pasqualetti G, Giovannetti E, Del Tacca M|titolo=The role of pharmacogenetics in adjuvant treatment of non-small cell lung cancer|rivista=Journal of Thoracic Oncology|volume=2|numero=5 Suppl.|pp=S27–S30|mese=maggio|anno=2007|pmid=17457227|doi=10.1097/01.JTO.0000268638.10332.07}}</ref> e sulla ingegneria farmaceutica in grado di "disegnare" nuove molecole specifiche.<ref name="Blackhall">{{cita pubblicazione|cognome=Blackhall|nome=FH|coautori=Shepherd FA |titolo=Small cell lung cancer and targeted therapies|rivista=Current Opinion in Oncology|volume=19|numero=2|pp=103–108|mese=marzo|anno=2007|pmid=17272981|doi=10.1097/CCO.0b013e328011bec3}}</ref> Alcune terapie mirate, come quelle a base di inibitori della [[Prostaglandina-endoperossido sintasi|COX-2]],<ref>{{cita pubblicazione|cognome=Lee|nome=JM|coautori=Mao JT, Krysan K, Dubinett SM|titolo=Significance of cyclooxygenase-2 in prognosis, targeted therapy and chemoprevention of NSCLC|rivista=Future Oncology|volume=2|numero=2|pp=149–153|mese=aprile|anno=2007|pmid=17381414|doi=10.2217/14796694.3.2.149}}</ref> di [[exisulind]] (uno stimolatore dell'apoptosi),<ref>{{cita pubblicazione|cognome=Whitehead|nome=CM|coautori=Earle KA, Fetter J et al.|titolo=Exisulind-induced Apoptosis in a Non-Small Cell Lung Cancer Orthotopic Lung Tumor Model Augments Docetaxel Treatment and Contributes to Increased Survival|rivista=Molecular Cancer Therapeutics|volume=2|pp=479–488|mese=maggio|url=http://mct.aacrjournals.org/content/2/5/479.full.pdf|pmid=12748310}}</ref> di inibitori della [[proteasi]],<ref name="Scagliotti">{{cita pubblicazione|cognome=Scagliotti|nome=G|titolo=Proteasome inhibitors in lung cancer|rivista=Critical Reviews in Oncology/Haematology|volume=58|numero=3|pp=177–189|mese=giugno|anno=2006|pmid=16427303|doi=10.1016/j.critrevonc.2005.12.001}}</ref> di [[bexarotene]]<ref name="Dragnev">{{cita pubblicazione|cognome=Dragnev|nome=KH|coautori=Petty WJ, Shah SJ et al.|titolo=A proof-of-principle clinical trial of bexarotene in patients with non-small cell lung cancer|rivista=Clinical Cancer Research|volume=13|numero=6|pp=1794–1800|mese=marzo|anno=2007|pmid=17363535|doi=10.1158/1078-0432.CCR-06-1836|url=http://clincancerres.aacrjournals.org/cgi/reprint/13/6/1794.pdf}}</ref> e di alcuni vaccini,<ref>{{cita pubblicazione|cognome=Albright|nome=C|coautori=Garst J|titolo=Vaccine therapy in non-small cell lung cancer|rivista=Current Oncology Reports|volume=9|numero=4|pp=241–246|mese=luglio|anno=2007|pmid=17588347|doi=10.1007/s11912-007-0029-9}}</ref> sono ancora oggetto di studi preliminari. Le future aree di ricerca includono lo studio degli inibitori del [[protoncogene]] [[Ras (proteina)|Ras]], degli inibitori della [[PI3K]], degli inibitori della [[deacetilasi degli istoni]] e dei farmaci in grado di sostituire gli [[Gene oncosoppressore|oncosoppressori]].<ref>{{cita pubblicazione|cognome=Sun|nome=S|coautori=Schiller JH, Spinola M, Minna JD|titolo=New molecularly targeted therapies for lung cancer|rivista=Journal of Clinical Investigation|volume=117|numero=10|pp=2740–2750|mese=ottobre|anno=2007|url=https://www.jci.org/cgi/content/full/117/10/2740|pmid=17909619|doi=10.1172/JCI31809}}</ref>

== Prognosi ==
[[File:Prognosi e stadiazione NSCLC.PNG|thumb|upright=1.6|Sopravvivenza percentuale a 5 anni in base allo stadio tumorale.<ref name="mou">{{cita pubblicazione|autore=Clifton F. Mountain|titolo=Revisions in the International System for Staging Lung Cancer|rivista=Chest|volume=111|numero=6|pp=1710-1717|mese=giugno|anno=1997|doi=10.1378/chest.111.6.1710|url=http://www.chestjournal.org/content/111/6/1710.full.pdf|urlmorto=sì}}</ref>]]
La [[prognosi]] viene basata sul tipo istologico e sulla stadio del tumore. Il carcinoma polmonare a piccole cellule ha una prognosi infausta, benché interventi di [[radioterapia]] e [[chemioterapia]] mirata nella forma localmente delimitata siano in grado di aumentare la sopravvivenza a 5 anni fino al 5%.<ref>{{cita pubblicazione|autore=William D. Travis, Lois B. Travis, Susan S. Devesa|titolo=Lung cancer|rivista=Cancer|volume=75|numero=s1|pp=191-202|mese=settembre|anno=1994|doi=10.1002/1097-0142(19950101)75:1+<191::AID-CNCR2820751307>3.0.CO;2-Y}}</ref> Nelle forme di carcinoma polmonare non a piccole cellule la sopravvivenza dipende soprattutto dalla [[#Classificazione|classificazione]], benché deve essere sempre considerata la presenza di patologie concomitanti e l'[[Scala di Karnofsky|indice di Karnofsky]] calcolato per il paziente in osservazione. Nell'immagine a fianco sono messe a confronto le curve di sopravvivenza per la classificazione (o stadiazione) clinica (cTNM), ovvero basata sui reperti strumentali pre-operatori come la tomografia computerizzata, la tomografia ad emissione di positroni e la [[videotoracoscopia]], e quella per la stadiazione patologica (pTNM), basata sull'analisi [[anatomia patologica|anatomo-patologica]] e [[microscopia|microscopica]] delle [[linfonodi|stazioni linfonodali]] e dei frammenti prelevati in seguito all'intervento di [[chirurgia toracica]]. Come è possibile notare, è presente una notevole discrepanza tra i due metodi di classificazione: questo significa che la stadiazione operata su valutazione clinica (cTNM, pre-operatoria) sottovaluta la reale estensione della neoplasia<ref name="mou"/>, ad esempio un IIb clinico ha lo stesso indice di sopravvivenza di una IIIa anatomo-patologico. Ulteriori elementi prognosticamente sfavorevoli sono la presenza di [[sindrome paraneoplastica|sindromi paraneoplastiche]] come la [[sindrome di Cushing]], la [[sindrome da inappropriata secrezione di ADH]] e l'[[ipercalcemia]]. Quest'ultima, unitamente alla presenza di [[potassio|iperkaliemia]] da lisi neoplastica e all'[[Malattia renale cronica|insufficienza renale]], può aggravare il quadro patologico per lo sviluppo di [[aritmia|gravi quadri aritmici]].<ref name=ruga/> La comparsa di sindromi [[mediastino|mediastiniche]] come [[disfonia]], [[disfagia]], grave [[dispnea]] e [[sindrome della vena cava superiore]] testimoniano la presenza di una malattia estesa, con rapida evoluzione verso l'exitus.<ref name="McCrory-2003">{{Cita pubblicazione  | cognome = McCrory | nome = DC. | coautori = GL. Colice; SZ. Lewis; WM. Alberts; S. Parker | titolo = Overview of methodology for lung cancer evidence review and guideline development. | rivista = Chest | volume = 123 | numero = 1 Suppl | pp = 3S-6S | mese=gennaio| anno = 2003 | pmid = 12527561 }}</ref>
La presenza di [[polmonite]] da ostruzione, [[atelectasia]] e [[versamento pleurico]] sono condizioni che, oltre a condizionare la [[stadio tumorale|stadiazione]] e quindi la prognosi, rappresentano ulteriori condizioni di comorbidità che devono essere trattate con terapie specifiche e mirate.<ref name=pearson/>

{|style="width:100%; background:transparent"
|align="center"|
{|class="wikitable"
|-
!Stadio
!Descrizione TNM
!Sopravvivenza a 5 anni<br />Stadiazione clinica (cTNM)<ref name="mou"/>
!Sopravvivenza a 5 anni<br />Stadiazione patologica (pTNM)<ref name="mou"/>
|-
|'''Ia'''|||T1 N0 M0||bgcolor="#b0e0e6"|61%||bgcolor="#ffa07a"|67%
|-
|'''Ib'''|||T2 N0 M0||bgcolor="#b0e0e6"|38%||bgcolor="#ffa07a"|57%
|-
|'''IIa'''|||T1 N1 M0||bgcolor="#b0e0e6"|34%||bgcolor="#ffa07a"|55%
|-
|'''IIb'''|||T2 N1 M0||bgcolor="#b0e0e6"|24%||bgcolor="#ffa07a"|39%
|-
|'''IIb'''|||T3 N0 M0||bgcolor="#b0e0e6"|22%||bgcolor="#ffa07a"|38%
|-
|'''IIIa'''|||T3 N1 M0||bgcolor="#b0e0e6"|9%||bgcolor="#ffa07a"|25%
|-
|'''IIIa'''|||T1-2-3 N2 M0||bgcolor="#b0e0e6"|13%||bgcolor="#ffa07a"|23%
|-
|'''IIIb'''|||T4 NO-1-2 M0||bgcolor="#b0e0e6"|7%||bgcolor="#ffa07a"|<5%
|-
|'''IIIb'''|||T1-2-3-4 N3 M0||bgcolor="#b0e0e6"|3%||bgcolor="#ffa07a"|<3%
|-
|'''IV'''|||M1||bgcolor="#b0e0e6"|1%||bgcolor="#ffa07a"|<1%
|-
|}
|}

== Prevenzione ==
Per definizione, le [[Prevenzione (medicina)|misure preventive]] hanno come scopo l'eliminazione dei fattori eziologici e dei [[fattori di rischio]]. In questa ottica, la misura preventiva più efficace per ridurre l'incidenza di carcinoma del polmone è ridurre al minimo l'esposizione al fumo di sigaretta, sia esso attivo o passivo.<ref name="Vineis">{{cita pubblicazione|cognome=Vineis|nome=P|coautori=Hoek G, Krzyzanowski M et al.|titolo=Lung cancers attributable to environmental tobacco smoke and air pollution in non-smokers in different European countries: a prospective study|rivista=Environmental Health|volume=6|p=7|mese=febbraio|anno=2007|doi=10.1186/1476-069X-6-7|pmid=17302981|url=http://www.ehjournal.net/content/pdf/1476-069X-6-7.pdf}}</ref> In seguito alle evidenze mostrate dagli studi citati in precedenza, risulta essere molto importante prevenire l'esposizione al fumo soprattutto nei soggetti giovani.<ref name=Aso/> Negli Stati Uniti d'America, il ''[[Centers for Disease Control]]'', un ente che si occupa del controllo e della prevenzione delle malattie, ha proposto diversi programmi di prevenzione.<ref>{{cita web|url=http://www.cdc.gov/tobacco/tobacco_control_programs/ntcp/index.htm|titolo=National Tobacco Control Program|editore=Centers for Disease Control|accesso=10 gennaio 2012|lingua=en}}</ref>

A partire dal 1998, negli stati occidentali degli USA come la [[California]] sono state prese numerose misure per diminuire l'esposizione al [[fumo passivo]] nei luoghi pubblici. In seguito, analoghe misure sono state prese in [[Europa]], con l'[[Irlanda]] nel 2004, l'[[Italia]] e la [[Norvegia]] nel 2005, la [[Scozia]] nel 2006, l'[[Inghilterra]] nel 2007 e la [[Francia]] nel 2008. La [[Nuova Zelanda]] ha cominciato ad applicare misure contro il fumo nei luoghi pubblici nel 2004. Nello Stato del [[Bhutan]], dal 2005, è in vigore una legge che impone il completo divieto di fumo.<ref name="Bhutan">{{cita web|cognome=Pandey|nome=G|titolo=Bhutan's smokers face public ban|editore=BBC|mese=febbraio|anno=2005|url=http://news.bbc.co.uk/2/hi/south_asia/4305715.stm|accesso=27 luglio 2009}}</ref> In molti paesi, gruppi attivi nella [[lotta al tabagismo|lotta contro il fumo]] stanno facendo una campagna per simili divieti. Nel 2007, [[Chandigarh]] è diventato la prima città [[india]]na a diventare "senza fumo". L'India ha introdotto un divieto totale di fumo ai luoghi pubblici il 2 ottobre 2008.

Tuttavia, una politica eccessivamente tesa al [[proibizionismo]] nei confronti del [[Tabagismo|fumo di tabacco]] si è dimostrata essere positivamente correlata allo sviluppo di attività criminali di [[contrabbando]], il che ha portato a porre un limite allo sviluppo di decreti legislativi troppo restrittivi.<ref name="Gray">{{cita pubblicazione|cognome=Gray|nome=N|titolo=A global approach to tobacco policy|rivista=Lung Cancer|volume=39|numero=2|pp=113–117|mese=febbraio|anno=2003|pmid=12581561|doi=10.1016/S0169-5002(02)00456-7 }}</ref>

Nel 2008, uno studio condotto su oltre 77000 soggetti adulti ed anziani ha dimostrato che l'utilizzo protratto di integratori multivitaminici contenenti [[folati]], [[Acido ascorbico|vitamina C]] e [[Tocoferolo|vitamina E]] non è in grado di prevenire l'incidenza di carcinoma del polmone. Inoltre, è stato osservato che un uso intenso di vitamina E, soprattutto se condotto per lunghi periodi, è associato ad un aumento del rischio per lo sviluppo di carcinoma del polmone.<ref name="pmid17989343">{{cita pubblicazione|autore=Slatore CG, Littman AJ, Au DH, Satia JA, White E|anno=2008|titolo=Long-term use of supplemental multivitamins, vitamin C, vitamin E, and folate does not reduce the risk of lung cancer|rivista=[[American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine]]|volume=177|numero=5|pp=524–30|doi=10.1164/rccm.200709-1398OC|pmid=17989343}}</ref>

L'[[Organizzazione mondiale della sanità]] ha richiesto ai governi di eliminare completamente la pubblicità riguardanti il tabacco per prevenire che i giovani inizino a fumare, sostenendo che, nei paesi in cui queste misure sono già state prese, il consumo di tabacco si è già ridotto del 16%.<ref>{{cita web|url=http://www.un.org/apps/news/story.asp?NewsID=26857|editore=United Nations News service|titolo=UN health agency calls for total ban on tobacco advertising to protect young|accesso=27 luglio 2009}}</ref>

Per limitare l'esposizione al [[radon]] è possibile effettuare un controllo della quantità di questo gas nella propria abitazione tramite la sede [[Agenzie Regionali per la Protezione Ambientale|ARPA]] più vicina.

== Screening ==
Lo scopo dello [[screening]] è quello di identificare le malattie presenti in una comunità in una fase precoce, permettendo così di giungere ad interventi terapeutici tempestivi ed alla gestione standardizzata della terapia al fine di ridurre in maniera significativa la [[mortalità]]. In questo senso, in [[Italia]] gli screening [[oncologia|oncologici]] sono rivolti all'identificazione precoce del [[cancro della mammella]], del [[cancro del colon-retto]] e del [[carcinoma della cervice uterina|cancro della cervice uterina]].<ref name="ministero">{{cita web|titolo=Misure di screening in italia|editore=Ministero della Salute|mese=ottobre|anno=2005|url=http://www.epicentro.iss.it/focus/screening/pdf/Screening-raccom.pdf|accesso=30 luglio 2009}}</ref> Per il carcinoma del polmone il discorso è invece più complesso<ref>{{Cita pubblicazione|autore=|titolo=Lo screening del tumore al polmone: una revisione di letteratura|rivista=Working paper of public
health [Online]|editore=Azienda Ospedaliera SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo|città=Alessandria|volume=|numero=1(2019)|url=https://www.ospedale.al.it/wp-content/uploads/2016/11/WP_n.1WEB.pdf|accesso=5 dicembre 2019|dataarchivio=5 dicembre 2019|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20191205152532/https://www.ospedale.al.it/wp-content/uploads/2016/11/WP_n.1WEB.pdf|urlmorto=sì}}</ref>: lo screening in soggetti a rischio asintomatici svolto mediante l'[[citologia|esame citologico]] dell'[[espettorato]], la [[Radiografia convenzionale|radiografia]] del torace e la [[tomografia computerizzata]] non è sufficiente a garantire una riduzione della mortalità per carcinoma del polmone.<ref name="pmid15126259">{{cita pubblicazione|autore=Humphrey LL, Teutsch S, Johnson M|titolo=Lung cancer screening with sputum cytologic examination, chest radiography, and computed tomography: an update for the U.S. Preventive Services Task Force|rivista=Ann. Intern. Med.|volume=140|numero=9|pp=740–53|pmid=15126259|url=http://www.annals.org/cgi/reprint/140/9/740.pdf|data=4 maggio 2004|accesso=13 agosto 2009|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20090709224525/http://www.annals.org/cgi/reprint/140/9/740.pdf|urlmorto=sì}}</ref> Nel 2004, sulla base di queste evidenze la [[US Preventive Services Task Force]] ha affermato che i risultati a lungo termine dello screening sulla mortalità per carcinoma del polmone non sono sufficienti per istituire un programma nazionale basato sulle metodiche di indagine prese in considerazione.<ref name="pmid15126258">{{cita pubblicazione|autore=U.S. Preventive Services Task Force|titolo=Lung cancer screening: recommendation statement|rivista=Ann. Intern. Med.|volume=140|numero=9|pp=738–9|anno=2004|pmid=15126258|url=http://www.annals.org/cgi/reprint/140/9/738.pdf|accesso=13 agosto 2009|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20060624012038/http://www.annals.org/cgi/reprint/140/9/738.pdf|urlmorto=sì}}</ref> Nel 2007 anche l'[[American College of Chest Physicians]] ha raccomandato di non eseguire esami di screening per il carcinoma del polmone a causa della mancanza di efficacia sulla riduzione del tasso di mortalità.<ref name="pmid17873156">{{cita pubblicazione|autore=Alberts WM|titolo=Diagnosis and Management of Lung Cancer Executive Summary: ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (2nd Edition)|rivista=Chest|volume=132|numero=3 suppl|pp=1S–19S|anno=2007|pmid=17873156|doi=10.1378/chest.07-1860}}</ref>

=== Metodica TC spirale a basse dosi ===
Nel 2006, la ''International Early Lung Cancer Action Project'' (I-ELCAP) ha pubblicato i risultati di uno screening fondato sulla metodica TC spirale a basse dosi applicato su 31.000 soggetti ad alto rischio.<ref name="pmid17065637">{{cita pubblicazione|autore=Henschke CI, Yankelevitz DF, Libby DM, Pasmantier MW, Smith JP, Miettinen OS|titolo=Survival of patients with stage I lung cancer detected on CT screening|rivista=N. Engl. J. Med.|volume=355|numero=17|pp=1763–71|anno=2006|pmid=17065637|doi=10.1056/NEJMoa060476|url=http://nejm.highwire.org/cgi/content/full/355/17/1763|urlmorto=sì}}</ref> Furono diagnosticate 484 neoplasie polmonari; tra queste, circa l'85% era in stadio I (neoplasie di piccolo diametro completamente resecabili con una sopravvivenza a 10 anni dell'88%). Sono state mosse diverse critiche allo studio I-ELCAP:
* Metodica: i risultati ottenuti non vennero confrontati con un gruppo di controllo composto da soggetti sottoposti allo screening con radiografia del torace.
* Risultati a lungo termine: i soggetti vennero seguiti per circa 40 mesi. Sono dunque assenti i risultati a 10 anni.

In [[Giappone]], lo screening basato sulla metodica TC a basse dosi è stato comparato allo screening basato sulla radiografia del torace.<ref name="Kaneko">{{cita pubblicazione|autore=Kaneko M, Eguchi K, Ohmatsu H, ''et al.''|titolo=Peripheral lung cancer: screening and detection with low-dose spiral CT versus radiography|rivista=Radiology|volume=201|numero=3|pp=798–802|data=dicembre 1996|pmid=8939234|url=http://radiology.rsnajnls.org/cgi/reprint/201/3/798.pdf}}</ref><ref name="Sone1998">{{cita pubblicazione|autore=Sone S, Takashima S, Li F, ''et al.''|titolo=Mass screening for lung cancer with mobile spiral computed tomography scanner|rivista=Lancet|volume=351|numero=9111|pp=1242–5|data=aprile 1998|pmid=9643744|doi=10.1016/S0140-6736(97)08229-9}}</ref><ref name="Sone2001">{{cita pubblicazione|autore=Sone S, Li F, Yang ZG, ''et al.''|titolo=Results of three-year mass screening programme for lung cancer using mobile low-dose spiral computed tomography scanner|rivista=Br. J. Cancer|volume=84|numero=1|p=25–32|data=gennaio 2001|pmid=11139308|doi=10.1054/bjoc.2000.1531}}</ref> Da questi studi è risultato che:
* Rispetto alla radiografia, la TC spirale a basse dosi è in grado di rilevare un maggior numero di neoplasie polmonari ancora resecabili.
* In virtù della potenza risolutiva, la TC spirale è caratterizzata da un elevato numero di falsi positivi.
* Al fine di ridurre i falsi positivi è utile sottoporre i soggetti con immagini TC positive all'analisi [[citologia|citologica]] dell'espettorato e dei [[markers tumorali|marcatori tumorali]].

Uno studio di 5 anni pubblicato nel 2005 ha ulteriormente dimostrato la validità della TC spirale a basse dosi, pur evidenziando l'elevato numero di falsi positivi (96% per tutte le formazioni nodulari, 92% per i noduli superiori a 4&nbsp;mm).<ref name="RadioTC2005">{{cita pubblicazione|autore=S
Stephen J. Swensen, MD, James R. Jett, MD, Thomas E. Hartman, MD, David E. Midthun, MD, Sumithra J. Mandrekar, PhD, Shauna L. Hillman, MS, Anne-Marie Sykes, MD, Gregory L. Aughenbaugh, MD, Aaron O. Bungum, BS and Katie L. Allen, BS'|titolo=CT Screening for Lung Cancer: Five-year Prospective Experience|rivista=Radiology|volume=235|pagina=259-265|anno=2005|pmid=15695622|doi=10.1148/radiol.2351041662|url=http://radiology.rsna.org/content/235/1/259.full|lingua=en|accesso=28 marzo 2021|urlarchivio=https://archive.is/20130416012422/http://radiology.rsna.org/content/235/1/259.full|dataarchivio=16 aprile 2013}}</ref>

In contrasto, nel marzo 2007, uno studio pubblicato nel Journal of the American Medical Association ha dimostrato l'assenza di benefici sulla mortalità dello screening basato sulla metodica TC a bassi dosi.<ref name="pmid17341709">{{cita pubblicazione|autore=Bach PB, Jett JR, Pastorino U, Tockman MS, Swensen SJ, Begg CB |titolo=Computed tomography screening and lung cancer outcomes |rivista=JAMA |volume=297 |numero=9 |pp=953–61 |anno=2007 |pmid=17341709 |doi=10.1001/jama.297.9.953}}</ref><ref name=Crestanello_2004>{{cita pubblicazione |autore=Crestanello JA, Allen MS, Jett J, Cassivi SD, et al. |titolo=Thoracic surgical operations in patients enrolled in a computed tomographic screening trial |url=https://archive.org/details/sim_journal-of-thoracic-and-cardiovascular-surgery_2004-08_128_2/page/254 |rivista=Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery |volume=128 |numero=2 |p=254–259 |anno=2004 |pmid=15282462 |doi=10.1016/j.jtcvs.2004.02.017}}</ref>

=== Test del respiro ===
Mediante un dispositivo simile a quello utilizzato nel [[breath test]] per la ricerca di ''[[Helicobacter pylori]]'' è possibile "intrappolare" ed analizzare le [[proteine]] emesse dal soggetto durante l'espirazione: successive analisi fondate sulle moderne tecniche di [[proteomica]] consentono di ricavare un profilo qualitativo e quantitativo di queste proteine. Questa metodica è volta a ricercare modificazioni nella tipologia o nella quantità di proteine che possano essere correlate con la presenza di alterazioni neoplastiche delle strutture polmonari, anche qualora siano ancora in uno stato iniziale. Benché siano necessarie altre prove di efficacia, alcuni studi hanno dimostrato come la metodica non-invasiva dell'[[analisi dell'esalato]] possa garantire un'elevata [[sensibilità (statistica)|sensibilità]] con costi esigui e rapidità di indagine.<ref>{{cita pubblicazione | autore=Conrad DH, Goyette J, Thomas PS |titolo=Proteomics as a method for early detection of cancer: a review of proteomics, exhaled breath condensate, and lung cancer screening |rivista=Journal of General Internal Medicine |volume=23 |numero=Suppl. 1 |pp=78–84 |data=2008 | url=http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=18095050 |pmid=18095050 }}</ref>

== Note ==
<references/>

== Bibliografia ==
=== Oncologia ===
* {{cita libro|cognome=DeVita, Hellman, Lawrence|titolo=DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology|ed=8|editore=Lippincott Williams & Wilkins|anno=2008|isbn=978-0-7817-7207-5|cid=DeVita}}
* {{cita libro|cognome=Bonadonna|nome=Gianni|coautori=Gioacchino Robustelli Della Cuna, Pinuccia Valgussa|titolo=Medicina oncologica|ed=8|editore=Elsevier Masson|città=Milano|anno=2007|isbn=978-88-214-2814-2|cid=Bonadonna}}

=== Patogenesi e genetica ===
* {{Cita pubblicazione | cognome = Clark | nome = George Norman |cognome2= Briggs |nome2= Asa |cognome3= Cooke |nome3= A. M. | anno = 2005 | titolo = A History of the Royal College of Physicians of London | editore = Oxford University Press |isbn= 0-19-925334-X |cid=Clark Briggs Cooke, 2005}}
* {{cita libro|cognome=Pontieri|coautori=Russo, Frati|titolo=Patologia generale|ed=3|editore=Piccin|città=Padova|anno=2005|isbn=88-299-1734-6}}
* {{cita libro|cognome=Neri|nome=Giovanni|coautori=Maurizio Genuardi|titolo=Genetica umana e medica|editore=Elsevier Masson|città=Milano|anno=2008|isbn=978-88-214-2917-0|cid=Neri}}

=== Anatomia patologica ===
* {{cita libro|cognome=Robbins e Cotran|titolo=Le basi patologiche delle malattie|ed=7|editore=Elsevier Masson|città=Torino-Milano|anno=2008|isbn=978-88-85675-53-7|cid=Robbins e Cotran}}
* {{cita libro|cognome=Mariuzzi|titolo=Anatomia patologica e correlazioni anatomo-cliniche|editore=Piccin|città=Padova|anno=2006|isbn=978-88-299-1769-3|cid=Mariuzzi}}
* {{cita libro|cognome=James O'D. McGee, Peter G. Isaacson, Nicholas A. Wright, Heather M. Dick, Mary P. E. Slack|titolo=Oxford Textbook of Pathology|editore=Oxford University Press, USA|città=New York|anno=2007|isbn=978-0-19-261972-3}}
* {{cita libro|cognome=Colby|nome=V.|titolo=Tumors of the lower respiratory tract|ed=3|editore=American Registry of Pathology|città=Washington DC|anno=1995|isbn=1-881041-17-4}}

=== Medicina interna ===
* {{cita libro|cognome=Harrison|titolo=Principi di Medicina Interna - Il manuale|ed=16|editore=McGraw-Hill|città=New York-Milano|anno=2006|isbn=88-386-2459-3|cid=Harrison}}
* {{cita libro|cognome=Rugarli|nome=Claudio|titolo=Medicina interna sistematica|ed=5|editore=Masson|anno=2005|isbn=978-88-214-2792-3|cid=Rugarli}}

=== Diagnostica per immagini e radioterapia ===
* {{cita libro|cognome=Fraser, Colman, Müller, Paré|titolo=Malattie del torace. Diagnostica per immagini e valutazione clinica|ed=3|editore=Elsevier Masson|città=Milano|anno=2006|isbn=88-85675-87-5|cid=Fraser}}
* {{cita libro|cognome=Cittadini|nome=Giorgio|titolo=Diagnostica per immagini e radioterapia|editore=ECIG|anno=2008|isbn=978-88-7544-138-8|cid=Cittadini}}
* {{cita libro|cognome=Angelelli|coautori=AA.VV.|titolo=Diagnostica per immagini per studenti e medici di medicina generale|editore=Idelson-Gnocchi|città=Napoli|anno=2008|isbn=978-88-7947-489-4}}

=== Chirurgia ===
* {{cita libro|cognome=Patterson, Cooper, Deslauriers, Griffith Pearson, Luketich|titolo=Pearson's Thoracic and Esophageal Surgery|ed=3|editore=Elsevier|anno=2008|isbn=978-0-443-06861-4|cid=Patterson}}
* {{cita libro|cognome=Oliaro|nome=Alberto|titolo=Manuale di malattie dell'apparato respiratorio. Chirurgia toracica, pneumologia|editore=Minerva medica|anno=2007|isbn=978-88-7711-547-8}}
* {{cita libro|cognome=Dionigi|titolo=Basi teoriche e Chirurgia generale - Chirurgia specialistica|ed=4|editore=Elsevier Masson|città=Padova|anno=2006|isbn=978-88-299-1654-2}}
* {{cita libro|cognome=Mazzeo - Forestieri|titolo=Trattato di chirurgia oncologica|editore=PICCIN - Nuova libreria|anno=2006|isbn=88-214-2912-1}}

=== Terapia farmacologica, Chemioterapia ===
* {{cita libro|cognome=Brunton, Lazo, Parker|titolo=Goodman & Gilman - Le basi farmacologiche della terapia|ed=11|editore=McGraw Hill|anno=2006|isbn=978-88-386-3911-1}}
* {{cita libro|cognome=Katzung|nome=Bertram G.|titolo=Farmacologia generale e clinica|editore=Piccin|città=Padova|anno=2006|isbn=88-299-1804-0}}
* {{Cita pubblicazione  | cognome = Ambrogi | nome = MC. | coautori = M. Lucchi; P. Dini; F. Melfi; G. Fontanini; P. Faviana; O. Fanucchi; A. Mussi | titolo = Percutaneous radiofrequency ablation of lung tumours: results in the mid-term. | rivista = Eur J Cardiothorac Surg | volume = 30 | numero = 1 | pp = 177-83 | mese=luglio| anno = 2006 | doi = 10.1016/j.ejcts.2006.03.067 | pmid = 16723242 }}

== Voci correlate ==
{{Div col|2}}
* [[Neoplasia]]
* [[Apparato respiratorio]]
* [[Polmone]]
* [[Tabagismo]]
* [[Amianto]]
* [[Classificazione TNM]]
* [[Metastasi]]
* [[Stadio tumorale]]
* [[Lega polmonare svizzera]]
* [[Nodulo polmonare solitario]]
* [[Lotta al tabagismo]]
{{div col end}}

== Altri progetti ==
{{interprogetto|q|preposizione=sul}}

== Collegamenti esterni ==
* {{cita web|url=http://www.airc.it/tumori/tumore-al-polmone.asp|titolo=AIRC – Guida Tumori - Tumore al polmone}}
* [http://www.ctcases.net/ct-cases-database/3%20Chest/1%20Lungs/ Immagini di tumore al polmone] - CT Cases.net
* {{cita web|url=http://www.alcase.it/education/con-ogni-respiro.htm|titolo=ALCASE Italia – La Guida al carcinoma del polmone}}
* {{cita web|url=http://search.who.int/search?q=lung+cancer&ie=utf8&site=default_collection&client=_en&proxystylesheet=_en&output=xml_no_dtd&oe=utf8|titolo=WHO - Tumore al polmone|lingua=en|urlmorto=sì}}
* {{cita web|url=http://www.cancer.gov/cancertopics/types/lung|titolo=www.cancer.gov - Tumore al polmone|lingua=en}}
* {{cita web|url=http://www.cdc.gov/cancer/lung/|titolo=www.cdc.gov - Tumore al polmone|lingua=en}}

{{classificazione malattia}}

{{Tumori del polmone}}
{{Controllo di autorità}}
{{Portale|medicina}}

{{Voce di qualità|valutazione=Wikipedia:Voci di qualità/Segnalazioni/Carcinoma del polmone|arg=medicina|arg2=|giorno=25|mese=1|anno=2012}}

[[Categoria:Carcinomi|Polmone]]
[[Categoria:Neoplasie del polmone| ]]
[[Categoria:Tabagismo]]