Betamiloide

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Il peptide betaamiloide, o beta-amiloide (A-beta) è il maggior costituente delle placche amiloidi (o senili), ed ha origine dalla proteina APP (Amyloid Precursor Protein) in un processo a due stadi.

APP è una proteina di membrana codificata in un gene situato sul cromosoma 21 la cui funzione è quella di promuovere la crescita cellulare. più specificamente è una proteina transmembrana con un estremo N-terminale ( ammino-terminale) extracellulare ed uno C-terminale ( carbossi-terminale) citoplasmatico. È espressa in diversi tipi di cellule, in particolare nel cervello, nel cuore, nella milza e nei reni. Ne sono state fino ad ora identificate almeno 10 isoforme derivate da splicing alternativo; le tre più comuni sono chiamate C (presente soprattutto nei neuroni), B (comune nei linfociti T) ed A, e sono composte rispettivamente da 695, 751 e 770 aminoacidi.

Normalmente l'APP viene tagliata da due proteasi:

  • alfa-secretasi ( taglia il precursore in corrispondenza dell'amminoacido 697
  • gamma-secretasi, che attraverso la proteina presenilina taglia la parte residua all'interno della membrana (nel dominio C-terminale) a livello degli AA 711/713.

ottenendo un prodotto di clivaggio innocuo chiamato P3 .

Se però nel clivaggio di APP interviene in una fase inopportuna la proteasi beta-secretasi (BACE, Beta-Site APP-Cleaving Enzyme) che si adopera nel cleavage del dominio extracellulare N-terminale di APP, vengono prodotti due frammenti da 42 e 40 amminoacidi. Di questi quello da 42 amminoacidi è amiloidogenico.

Questa produzione anomala di beta-amiloide è la causa di molte malattie neurodegenerative; infatti sono state identificate un certo numero di mutazioni localizzate sul gene APP in soggetti appartenenti a famiglie nelle quali la malattia di Alzheimer si manifestava con frequenza insolita in età relativamente precoce ("early-onset"). Queste mutazioni aumentano la produzione di Aβ42, che porta all'aggregazione fibrillare tossica per i neuroni. Le mutazioni del gene APP sono responsabili per il 2-3% dei casi di Alzheimer a trasmissione familiare.