Cellula endoteliale associata al tumore: differenze tra le versioni

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Le cellule endoteliali associate al tumore (nella letteratura scientifica internazionale Tumor-associated endothelial cells o tumor endothelial cells o TECs) rappresentano un citotipo costituente lo spessore dei vasi sanguigni associati al tumore.

I vasi sanguigni associati al tumore controllano il passaggio di nutrienti verso il tessuto tumorale circostante.[1] Tra i diversi tipi di cancro, i vasi sanguigni associati al tumore differiscono notevolmente da quelli presenti nel caso fisiologico. I cambiamenti sono notevoli sia a livello morfologico, ma anche a livello genico (es. diversa espressione genica) e funzionale (es. attua a promuovere la progressione del tumore).[2][3] Negli ultimi anni è aumentato l'interesse da parte delle aziende farmaceutiche nel progettare farmaci che potessero sfruttare l'eterogeneità di tali cellule endoteliali al fine di distruggere il tumore.

Morfologia abnormale

Le cellule endoteliali associate al tumore mostrano caratteristiche morfologiche abnormali che si discostano dalle cellule endoteliali normali. Queste differenze possono essere analizzate sotto vari "livelli":


1. A livello microscopico: margini irregolari con proiezioni citoplasmatiche eterogenee;. Tra una cellula endoteliale associata al tumore e l'altra sono presenti delle vere e proprie aperture intercellulari, in alcuni casi piccole; in altre abnormi.

2. A livello ultrastrutturale: a differenza dei vasi sanguigni normali (in cui le cellule endoteliali si dispongono in un solo strato regolare per mezzo delle tight-junctions), le cellule tumorali possono creare monostrati disorganizzati e lassamente collegati; questi possono intrecciarsi tra di loro ed estendersi addirittura nel lume per poi sovrapporsi con cellule endoteliali vicine.[4]

3. A livello molecolare: l'endotelio del tumore è solitamente descritto come un "mosaico" a causa della espressione aberrante dei marcatori cellulari classici delle cellule endoteliali(CD31 e CD105), supportando cos l'ipotesi di gap irregolari tra cellule endoteliali.[5]

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Causa delle anormalità

Molti tumori sono caratterizzati dal fatto che prima o poi tenderanno ad esprimere il VEGF (vascular endothelial growth factor, un potente vasodilatatore. Il VEGF stimola la gemmazione e l'unione delle prime ramificazioni di vasi in via si formazione: il risutato di questi processi porta alla formazione di monolayer endoteliali difettosi.[6] Diverse ricerche suggeriscono che la compressione dei vasi tumorali per mezzo delle cellule tumorali circostanti portano ad una tensione meccanica del vaso e a cambiamenti nel flusso di sangue.[7] è stato suggerito che questi cambiamenti mediati dal flusso possano causare un'espressione anormale di fattori di trascrizione, che possono  promuovere una alterata morfologia, grandezza e differenziazione della cellula endoteliale.[8]

I capillari più piccoli sono solitamente circondati da periciti di supporto che contribuiscono a mantenere il vaso beante e stabile.[9] La perdita del fattore di crescita dei periciti (pericyte growth factor, PDGFB) e del suo recettore (localizzato sulle cellule endoteliali) possono spiegare a livello molecolare perchè ad un certo punto il supporto dei periciti venga a mancare.[10] Una quantità più bassa di periciti che circonda l'endotelio associato al tumore è stata correlata ad una maggiore instabilità dei vasi sanguigni e leakiness.[11]

Funzioni abnormali

Blood vessel leakiness

Dove le cellule endoteliali associate al tumore si ramificano, si presentano piccoli spazi nella parete del vaso sanguigno. Ciò porta gli eritrociti a raggrupparsi e formare "laghi di sangue".[12] Queste aperture cellulari conribuiscono alla "leakiness" del vaso tumorale, permettendo potenzialmente l'entrata e il trasporto di agenti terapeutici verso i siti tumorali.[13] per molti tumori, è stato scoperto che le cellule endoteliali associati posseggono una permeabilità significativamente aumentata.[14][15]

Effetto EPR (Enhanced permeability and retention)

L'aumento della permeabilità nei vasi associati al tumore permette a molte macromolecole di lasciare il circolo sanguigno sistemico per entrare direttamente nello spazio interstiziale del tumore.

Vi è tuttavia un effetto di ritenzione che permette a queste macromolecole di "accumularsi" nei siti dumorali a causa della soppressione dell'infiltrazione linfatica..[16] Questa osservazione è stata descritta col termine di effetto EPR(enhanced permeability and retention) ed è il principio sfruttato dai nanofarmaci anti-cancro.[17] L'efficacia di questo meccanismo applicata ai nano-trasportatori dei farmaci rimane inconsistente a causa dell'ampia eterogeneità dell'effetto EPR intra e inter-tumorale.[18] Il tipo di tumore, grandezza e luogo influenzano la natura della vascolarizzazione circostante e lo stroma contribuisce all'eterogeneità dell'effetto EPR.

Ruoli nella progressione tumorale

Angiogenesi

The idea of tumors promoting angiogenesis, or the process of forming new blood vessels, has been around since the discovery of VEGF in 1989.[19] The branching patterning of tumor-associated endothelial cells has been implicated in the initiation of angiogenesis.[20] Dr. Judah Folkman played an important role in studying the role of angiogenesis in promoting tumor growth.[21][22] He identified tumor's response to hypoxia as a leading contributor to angiogenesis and cancer growth.

L'angiogenesi venne introdotta originariamente come un Hallmark del Cancro, assumendo che questo processo fosse simile tra i diversi tipi tumorali.[23] Chiaramente, l'avanzare degli studi ha ampliato notevolmente il concetto di angiogenesi, indicando che questa "costante" sia in realtà molto eterogenea, ad esempio descrivendo le interazioni cellula tumorale-cellula tumorale e le interazioni cellula tumorale-cellula endoteliale associata al tumore che sono diverse da tumore a tumore.[24] Queste interazioni cellulari sono in fase di studio al fine di selezionare una futura popolazione target per avviare futuri studi farmacologici anti-angiogenetici.

Inibitori dell'angiogenesi

Sono stati sviluppati diversi farmaci anti-angiogenetici che sono in grado di inibire diversi stadi dell'angiogenesi.[25] Tra questi, si citano:

il Bevacizumab (Avastina), un anticorpo monocolonale che lega il VEGF, prevenendo a monte la stimolazione del suo recettore. [26]

>Sorafenib and sutinib che legano e bloccano i recettori sulle cellule endoteliali che hanno ruoli importanti nelle vie di segnalazione a valle della progressione dell'angiogenesi.[27] 

Ci sono altri composti in via di sperimentazione che sono ancora in fase preclinica e devono essere sottoposti a clinical trials ed approvati infine dalla United States Food and Drug Administration.

Immunosoppressione

Le terapie immunitarie dipendono ampiamente sulle abilità dei linfociti effettori nell'infintrare i tumori, e l'endotelio del tumore è un regolatore conosciuto cruciale nel trafficking delle cellule T. L'endotelio associato al tumore è stato scoperto essere funzionare come barriera immunitaria verso le cellule T, inibendo l'efficacia delle terapie immunitarie. The tumor-associated endothelium has been found to be able to function as an immune barrier to T-cells, inhibiting the effectiveness of immune therapies.[28] These tumor-associated endothelial cells have been found to over-express the endothelin B receptor, which suppresses T-cell adhesion and targeting to tumors upon activation by ET-1.[29]

Metastasi

La vascolarizzazione può promuovere il processo di metastatizzazione catturando cellule tumorali nei loro siti primari per poi distribuirle ad organi secondari.[30] Queste cellule endoteliali associate al tumore possono inoltre rilasciare fattori di crescita/nutrienti che possono promuovere a valle la crescita della massa tumorale primaria e la sua aggressività. Inoltre, l'angiogenesi è intimamente collegata al processo di metastatizzazione, poiché il processo di invasione e colonizzazione del tumore necessita sia di nutrienti che di ossigeno.[31]

Collegamenti

Tumor microenvironment

Angiogenesis

Endothelium

Note

  1. ^ (EN) Andrew C. Dudley, Tumor Endothelial Cells, in Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, vol. 2, n. 3, 1º marzo 2012, pp. a006536, DOI:10.1101/cshperspect.a006536.
  2. ^ Openings between Defective Endothelial Cells Explain Tumor Vessel Leakiness, in Am. J. Pathol., vol. 156, April 2000, pp. 1363–80, DOI:10.1016/S0002-9440(10)65006-7.CS1 maint: Explicit use of et al. (link)
  3. ^ Chunhua Lu, Gene Alterations Identified by Expression Profiling in Tumor-Associated Endothelial Cells from Invasive Ovarian Carcinoma, in Cancer Research, vol. 67, n. 4, 16 febbraio 2007, pp. 1757–1768, DOI:10.1158/0008-5472.can-06-3700.
  4. ^ Hiroya Hashizume, Openings between Defective Endothelial Cells Explain Tumor Vessel Leakiness, in The American Journal of Pathology, vol. 156, n. 4, 21 aprile 2017, pp. 1363–1380, DOI:10.1016/S0002-9440(10)65006-7.
  5. ^ Emmanuelle di Tomaso, Mosaic tumor vessels: cellular basis and ultrastructure of focal regions lacking endothelial cell markers, in Cancer Research, vol. 65, n. 13, 1º luglio 2005, pp. 5740–5749, DOI:10.1158/0008-5472.CAN-04-4552.
  6. ^ Janice A. Nagy, VEGF-A and the induction of pathological angiogenesis, in Annual Review of Pathology, vol. 2, 1º gennaio 2007, pp. 251–275, DOI:10.1146/annurev.pathol.2.010506.134925.
  7. ^ Timothy P. Padera, Pathology: cancer cells compress intratumour vessels, in Nature, vol. 427, n. 6976, 19 febbraio 2004, p. 695, DOI:10.1038/427695a.
  8. ^ Sarah De Val, Transcriptional control of endothelial cell development, in Developmental Cell, vol. 16, n. 2, 1º febbraio 2009, pp. 180–195, DOI:10.1016/j.devcel.2009.01.014.
  9. ^ K. K. Hirschi, Pericytes in the microvasculature, in Cardiovascular Research, vol. 32, n. 4, 1º ottobre 1996, pp. 687–698, DOI:10.1016/0008-6363(96)00063-6.
  10. ^ M. Hellström, Lack of pericytes leads to endothelial hyperplasia and abnormal vascular morphogenesis, in The Journal of Cell Biology, vol. 153, n. 3, 30 aprile 2001, pp. 543–553, DOI:10.1083/jcb.153.3.543.
  11. ^ Peter Baluk, Cellular abnormalities of blood vessels as targets in cancer, in Current Opinion in Genetics & Development, vol. 15, n. 1, 1º febbraio 2005, pp. 102–111, DOI:10.1016/j.gde.2004.12.005.
  12. ^ H. A. Van den Brenk, The significance of free blood in liquid and solid tumours, in British Journal of Experimental Pathology, vol. 58, n. 2, 1º aprile 1977, pp. 147–159.
  13. ^ H. F. Dvorak, Identification and characterization of the blood vessels of solid tumors that are leaky to circulating macromolecules, in The American Journal of Pathology, vol. 133, n. 1, 1º ottobre 1988, pp. 95–109.
  14. ^ R. K. Jain, Transport of molecules across tumor vasculature, in Cancer Metastasis Reviews, vol. 6, n. 4, 1º gennaio 1987, pp. 559–593, DOI:10.1007/bf00047468.
  15. ^ L. E. Gerlowski, Microvascular permeability of normal and neoplastic tissues, in Microvascular Research, vol. 31, n. 3, 1º maggio 1986, pp. 288–305, DOI:10.1016/0026-2862(86)90018-x.
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  17. ^ Arun K. Iyer, Exploiting the enhanced permeability and retention effect for tumor targeting, in Drug Discovery Today, vol. 11, 17–18, 1º settembre 2006, pp. 812–818, DOI:10.1016/j.drudis.2006.07.005.
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  19. ^ (EN) A. P. Hall, The role of angiogenesis in cancer, in Comparative Clinical Pathology, vol. 13, n. 3, 1º marzo 2005, pp. 95–99, DOI:10.1007/s00580-004-0533-3.
  20. ^ Holger Gerhardt, VEGF guides angiogenic sprouting utilizing endothelial tip cell filopodia, in The Journal of Cell Biology, vol. 161, n. 6, 23 giugno 2003, pp. 1163–1177, DOI:10.1083/jcb.200302047.
  21. ^ Bruce R. Zetter, The scientific contributions of M. Judah Folkman to cancer research, in Nature Reviews. Cancer, vol. 8, n. 8, pp. 647–654, DOI:10.1038/nrc2458.
  22. ^ J. Folkman, What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent?, in Journal of the National Cancer Institute, vol. 82, n. 1, 3 gennaio 1990, pp. 4–6, DOI:10.1093/jnci/82.1.4.
  23. ^ vol. 144, DOI:10.1016/j.cell.2011.02.013, http://www.cell.com/abstract/S0092-8674(11)00127-9. Parametro titolo vuoto o mancante (aiuto)
  24. ^ (EN) F Pezzella, Blood vessels and cancer much more than just angiogenesis, in Cell Death Discovery, vol. 1, 21 dicembre 2015, DOI:10.1038/cddiscovery.2015.64.
  25. ^ Kristina M. Cook, Angiogenesis inhibitors: current strategies and future prospects, in CA: a cancer journal for clinicians, vol. 60, n. 4, 1º luglio 2010, pp. 222–243, DOI:10.3322/caac.20075.
  26. ^ vol. 28, DOI:10.1016/j.clinthera.2006.11.015, PMID 17212999, https://oadoi.org/10.1016/j.clinthera.2006.11.015. Parametro titolo vuoto o mancante (aiuto)
  27. ^ vol. 13, DOI:10.1007/s10456-009-9160-6, PMID 20012482, https://oadoi.org/10.1007/s10456-009-9160-6. Parametro titolo vuoto o mancante (aiuto)
  28. ^ (EN) Ronald J. Buckanovich, Endothelin B receptor mediates the endothelial barrier to T cell homing to tumors and disables immune therapy, in Nature Medicine, vol. 14, n. 1, 1º gennaio 2008, pp. 28–36, DOI:10.1038/nm1699.
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  30. ^ N. Jahroudi, The role of endothelial cells in tumor invasion and metastasis, in Journal of Neuro-Oncology, vol. 23, n. 2, 1º gennaio 1995, pp. 99–108, DOI:10.1007/bf01053415.
  31. ^ (English) Judah Folkman, Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis, in Seminars in Oncology, vol. 29, n. 6, 16 dicembre 2002, pp. 15–18, DOI:10.1016/S0093-7754(02)70065-1. Lingua sconosciuta: English (aiuto)
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