Utente:Elisa Cannata/Sandbox2

Fattore inducibile dall'ipossia

L’ipossia è una condizione determinata da una carenza di ossigeno nell’organismo che, se non viene prontamente gestita dalla cellula, può portare fino alla morte della cellula stessa.

La via di segnalazione attivata in risposta all’ipossia coinvolge una famiglia di fattori di trascrizione chiamati fattori di trascrizione indotti dall’ipossia (HIF); si tratta di tre proteine eterodimeriche, HIF-1, HIF-2 e HIF-3, che legandosi al DNA regolano la trascrizione di alcuni geni implicati nella risposta da impostare per mantenere l’omeostasi. In particolare, l’HIF-1 gioca il ruolo più importante nell’adattamento cellulare all’ipossia; è espresso in tutte le cellule ed è composto da una subunità α ed una subunità β, molto simili tra loro poichè possiedono:

• un dominio N-terminale (bHLH) per potersi legare al DNA,
• una regione centrale o dominio PAS che facilita la dimerizzazione con l’altra subunità,

• un dominio C-terminale per l’interazione con proteine regolatrici.

Principalmente l’HIF-1α è sensibile ai livelli di concentrazione di ossigeno: in condizioni di normossia ha un’emivita molto breve (<5 minuti), in quanto resa instabile dalla presenza del dominio di degradazione dipendente dall’ossigeno (ODD) intrinseco che porta alla continua degradazione della subunità attraverso  un processo che prevede l’idrossilazione da parte di proteine che contengono Fe²⁺ nel loro centro catalitico e l’interazione con la proteina Von Hippel-Lindau (VHL) che media l’attivazione della via  dell’ubiquitina-proteasoma per la degradazione; sebbene i meccanismi di stabilizzazione di HIF-1α in condizioni ipossiche non siano ancora ben chiari, è noto che in carenza di ossigeno si ha l’accumulo di  HIF-1α grazie alla soppressione della via di degradazione, attraverso una possibile fosforilazione o rilevazione dello stato redox della cellula, e la conseguente dimerizzazione con la subunità β .

Geni target

Il fattore inducibile dall’ipossia è stato inizialmente individuato come un regolatore dell’eritropoietina per la produzione dei globuli rossi, e permette quindi un controllo del rilascio di ossigeno; in seguito diversi studi hanno dimostrato che esso va ad agire su una vasta gamma di geni, come geni per i fattori di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF), come adattamento per provvedere allo scarso apporto di ossigeno, e geni legati a funzioni metaboliche, come il trasporto e il metabolismo del glucosio, per far fronte alla richiesta energetica.

Il principale adattamento metabolico della cellula all’ipossia risulta essere inizialmente il passaggio dal metabolismo ossidativo del glucosio a quello non ossidativo per la produzione di ATP; questo è permesso grazie a: un’aumentata espressione di geni che codificano enzimi della glicolisi, come aldolasi, fosfofruttochinasi 1, fosfoglicerato chinasi, gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi, fosfoglicerato mutasi; un’aumentata  sintesi delle proteine trasportatrici che veicolano il glucosio all’interno delle cellule (GLUT); il prodotto della glicolisi, ovvero il piruvato, viene poi indirizzato verso la produzione di lattato, grazie all’aumento dell’espressione del gene per la lattato deidrogenasi.

Con il fine ultimo di diminuire il consumo di ossigeno mitocondriale, l’HIF-1, oltre a sottoregolare geni per molti elementi della fosforilazione ossidativa (fumarasi, proteine ferro-zolfo dei complessi della catena di trasporto degli elettroni, citocromo C), agisce su un punto regolatorio cruciale del metabolismo energetico, ovvero la conversione del piruvato ad acetil-coenzima A con lo scopo di moderare la velocità del ciclo degli acidi tricarbossilici (TCA): il fattore di trascrizione sovraregola la produzione di piruvato deidrogenasi chinasi 1 (PDK1), un enzima che fosforila il complesso della piruvato deidrogenasi inibendolo, impedendo la formazione dell’acetil-coenzima A e dirottando quindi il piruvato verso la produzione di lattato.

Infine, questa attenuazione del ciclo degli acidi tricarbossilici operata dalla PDK1 collabora alla diminuizione dei livelli di ROS che diventano critici in condizioni ipossiche, rappresentando di conseguenza una prevenzione all’apoptosi.

Note

1. ^ (EN) G. L. Wang, B. H. Jiang e E. A. Rue, Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension, in Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 92, nº 12, 6 giugno 1995, pp. 5510–5514, DOI:10.1073/pnas.92.12.5510. URL consultato il 7 ottobre 2019.
2. ^ (EN) Susana Salceda e Jaime Caro, Hypoxia-inducible Factor 1α (HIF-1α) Protein Is Rapidly Degraded by the Ubiquitin-Proteasome System under Normoxic Conditions: ITS STABILIZATION BY HYPOXIA DEPENDS ON REDOX-INDUCED CHANGES, in Journal of Biological Chemistry, vol. 272, nº 36, 5 settembre 1997, pp. 22642–22647, DOI:10.1074/jbc.272.36.22642. URL consultato il 7 ottobre 2019.
3. ^ (EN) L. Eric Huang, Jie Gu e Maureen Schau, Regulation of hypoxia-inducible factor 1α is mediated by an O2-dependent degradation domain via the ubiquitin-proteasome pathway, in Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 95, nº 14, 7 luglio 1998, pp. 7987–7992, DOI:10.1073/pnas.95.14.7987. URL consultato il 7 ottobre 2019.
4. ^ Oxygen sensing, homeostasis and disease (PDF), su cellfood.it.
5. ^ (EN) Ioanna Papandreou, Rob A. Cairns e Lucrezia Fontana, HIF-1 mediates adaptation to hypoxia by actively downregulating mitochondrial oxygen consumption, in Cell Metabolism, vol. 3, nº 3, 2006-3, pp. 187–197, DOI:10.1016/j.cmet.2006.01.012. URL consultato il 7 ottobre 2019.
6. ^ (EN) Yair Benita, Hirotoshi Kikuchi e Andrew D. Smith, An integrative genomics approach identifies Hypoxia Inducible Factor-1 (HIF-1)-target genes that form the core response to hypoxia, in Nucleic Acids Research, vol. 37, nº 14, 1º agosto 2009, pp. 4587–4602, DOI:10.1093/nar/gkp425. URL consultato il 7 ottobre 2019.
7. ^ (EN) Jung-whan Kim, Irina Tchernyshyov e Gregg L. Semenza, HIF-1-mediated expression of pyruvate dehydrogenase kinase: A metabolic switch required for cellular adaptation to hypoxia, in Cell Metabolism, vol. 3, nº 3, 2006-3, pp. 177–185, DOI:10.1016/j.cmet.2006.02.002. URL consultato il 7 ottobre 2019.