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In crittografia un cifrario a sostituzione è un metodo di cifratura in cui ogni unità del testo in chiaro è sostituita con del testo cifrato secondo uno schema regolare; le "unità" possono essere singole lettere (il caso più comune), coppie di lettere, sillabe, mescolanze di esse, ed altro. Il destinatario decifra il messaggio applicando una sostituzione invertita.
I cifrari a sostituzione sono simili ai cifrari a trasposizione con la differenza che questi ultimi operano ricombinando le unità del testo in chiaro in un ordine differente e di solito più complesso ma lasciandole comunque inalterate. Nei cifrari a sostituzione, invece, le unità del testo in chiaro sono riallocate nel testo cifrato nella stessa sequenza ma vengono però alterate.
Esistono diversi tipi di cifrari a sostituzione: se il cifrario opera su singole lettere, è detto cifrario a sostituzione semplice; se opera su gruppi di lettere più grandi è detto cifrario poligrafico. Un cifrario monoalfabetico utilizza sostituzioni fisse sull'intero messaggio mentre un cifrario polialfabetico usa invece differenti schemi di sostituzione ed ogni lettera del testo in chiaro è trattata con un differente alfabeto secondo uno schema stabilito dalla chiave segreta.