Dardarina

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Dardarina
Struttura quaternaria della dardarina
Gene
HUGOLRRK2 AURA17; DARDARIN; PARK8; RIPK7; ROCO2
LocusChr. 12 q12
Proteina
OMIM609007
UniProtQ5S007
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La dardania è un gene costitutivo localizzato sul cromosoma 12 in posizione q12, codificante la proteina denominata Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2)[1] che fa parte della famiglia delle armadillo repeat proteins e della ROCO protein family.[2]

Storia[modifica | modifica wikitesto]

Nel 2002 fu associato alla malattia di Parkinson (PD) e nel 2004 è stato identificato come il gene responsabile del Parkinson ad ereditarietà dominante (PARK8).[3][4][5][4][5] Oltre vent'anni dopo su PubChem sono disponibili oltre 3.000 pubblicazioni ed esiste un settore di ricerca molto attivo per il suo studio. Tutte le ricerche fatte finora dimostrano che LRRK2 è un fattore potenzialmente determinante della patofisiologia della malattia di Parkinson.[6]

Esistono diversi studi sulla struttura della proteina LRRK2 e i suoi omologhi batterici, inclusa un'analisi in situ con utilizzo della tomografia crioelettrica (cryo-ET), tuttavia la struttura funzionale e il ruolo dei sette domini che la compongono sono ancora poco noti.[7][8][9][10]

Struttura[modifica | modifica wikitesto]

Il gene contiene 51 esoni per una lunghezza di 144 kb che codificano una proteina da 286 kDa con domini multipli che porta lo stesso nome. La proteina LRRK2 presenta 7 domini sequenziali:[6]

  1. armadillo repeat motif (ARM)
  2. regione di ripetizione dell'ankirina (ANK)
  3. regione ricca in leucine (LRR)
  4. dominio GTPasico RAS (ROC)
  5. regione C-terminale di RAS (COR)
  6. regione chincasica (KIN)
  7. ripetizioni WD40

In condizioni patogeniche sono stai trovati anche strutture filamentose legate ai microtubuli, ciononostante non si conoscono ancora i dettagli strutturali del dimero contenente i domini ROC-COR e perchè lamolecola sia presente principalmente sottoforma di monomeri e dimeri invece che di filamenti.[11]

Funzione[modifica | modifica wikitesto]

Studi in vitro dimostrano che LRRK2 induce la fosforilazione di serina e treonina, ma non quella della tirosina.[12] Sembra inoltre essere in grado di sovraregolare la trascrizione del gene SNCA attraverso la specifica attivazione a cascata di molecole di segnalazione extracellulari (ERK).[13]

Espressione[modifica | modifica wikitesto]

Il gene trova espressione in molti tessuti come il cervello, il cuore, i reni e i polmoni. La proteina è presente in fluidi corporei come l'urina, il fluido cerebro-spinale e il sangue, nonché in cellule mononucleari periferiche del sangue inclusi i linfociti e i monociti.[14][15]

Negli esseri umani e nei mammiferi sia l'mRNA che la proteina LRRK2 sono stati trovati ad alti livelli nella corteccia cerebrale, nel corpo striato, nel cervelletto e nell'ippocampo, mentre a livelli inferiori nella substantia nigra e nell'area tegmentale ventrale.[16][17]

A livello cellulare LRRK2 si trova a livello citoplasmatico associato a svariate membrane intracellulari e strutture vescicolari come zattere lipidiche, endosomi giovani, lisosomi, membrane plasmatiche e vescicole sinaptiche, reticolo endoplasmatico, complesso di Golgi e l'esterno della membrana mitocondriale.[18][19]

Reazione[modifica | modifica wikitesto]

LRRK2 forma strutture quaternarie in vivo e in vitro attraverso oligomerizzazione.[10][20][21] Inoltre può dimerizzarsi a livello dei domini ROC-COR e WD40.[8][10][11][20][22]

Importanza clinica[modifica | modifica wikitesto]

Mutazioni del LRRK2 causano la forma idiopatica della malattia di Parkison (1-2% dei casi totali) e il Parkison familiare (5% dei casi totali).[23][24][25] In particolare, mutazioni di LRRK2 portano alla morte neuronale e sembra che sia proprio l’attività chinasica della proteina ad essere responsabile della tossicità neuronale. Ricerche preliminari hanno evidenziato che LRRK2 è parte di una complessa via di segnalazione che modula l’attività neuronale agendo sul meccanismo che regola la trasmissione del segnale nervoso.[26]

Vari studi hanno identificato numerose mutazioni patogeniche di LRRK2 con le variazioni in 6 siti specifici responsabili della malattia e del rischio di svilupparla:[27]

  • nel dominio ROC-COR:
  1. Asn1437
  2. Arg1441
  3. Tyr1699
  4. Ser1761
  • nel dominio chinasico:
  1. Gly2019
  2. Ile2020

Mutazione LRRK2G2019S[modifica | modifica wikitesto]

La mutazione LRRK2G2019S è la più comune nNei pazienti affetti da malattia di Parkinson legata alla LRRK2 ed è localizzata a livello della Gly2019Ser. Essa determina un'iperattività del dominio chinasico la quale è stata associata a morte dei neuroni dopaminergici, alterazione della neurotrasmissione dopaminica, difetti nella sintesi e degradazione proteica, risposta infiammatoria e danno ossidativo.[12][28][29][30]

Più nello specifico l'iperattività del dominio chinasico risulta in una fosforilazione eccessiva della MAP-chinasi che eventualmente determina l'attivazione del pathway di morte cellulare nei neuroni.[31]

Mutazione LRRK2N2081D[modifica | modifica wikitesto]

Questa mutazione è stata collegata allo sviluppo della malattia di Crohn.[32]

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Gene symbol report | HUGO Gene Nomenclature Committee, su genenames.org. URL consultato il 18 maggio 2024.
  2. ^ Leonard Bosgraaf e Peter J.M. Van Haastert, Roc, a Ras/GTPase domain in complex proteins, in Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research, vol. 1643, n. 1-3, 2003-12, pp. 5–10, DOI:10.1016/j.bbamcr.2003.08.008. URL consultato il 18 maggio 2024.
  3. ^ Manabu Funayama, Kazuko Hasegawa e Hisayuki Kowa, A new locus for Parkinson's disease (PARK8) maps to chromosome 12p11.2–q13.1, in Annals of Neurology, vol. 51, n. 3, 28 febbraio 2002, pp. 296–301, DOI:10.1002/ana.10113. URL consultato il 18 maggio 2024.
  4. ^ a b Coro Paisán-Ruı́z, Shushant Jain e E.Whitney Evans, Cloning of the Gene Containing Mutations that Cause PARK8-Linked Parkinson's Disease, in Neuron, vol. 44, n. 4, 2004-11, pp. 595–600, DOI:10.1016/j.neuron.2004.10.023. URL consultato il 18 maggio 2024.
  5. ^ a b Alexander Zimprich, Saskia Biskup e Petra Leitner, Mutations in LRRK2 Cause Autosomal-Dominant Parkinsonism with Pleomorphic Pathology, in Neuron, vol. 44, n. 4, 2004-11, pp. 601–607, DOI:10.1016/j.neuron.2004.11.005. URL consultato il 18 maggio 2024.
  6. ^ a b (EN) Jean-Marc Taymans, Matt Fell e Tim Greenamyre, Perspective on the current state of the LRRK2 field, in npj Parkinson's Disease, vol. 9, n. 1, 1º luglio 2023, pp. 1–9, DOI:10.1038/s41531-023-00544-7. URL consultato il 18 maggio 2024.
  7. ^ (EN) Junpeng Deng, Patrick A. Lewis e Elisa Greggio, Structure of the ROC domain from the Parkinson's disease-associated leucine-rich repeat kinase 2 reveals a dimeric GTPase, in Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 105, n. 5, 5 febbraio 2008, pp. 1499–1504, DOI:10.1073/pnas.0709098105. URL consultato il 18 maggio 2024.
  8. ^ a b (EN) C. K. Deniston, J. Salogiannis e S. Mathea, Structure of LRRK2 in Parkinson’s disease and model for microtubule interaction, in Nature, vol. 588, n. 7837, 10 dicembre 2020, pp. 344–349, DOI:10.1038/s41586-020-2673-2. URL consultato il 18 maggio 2024.
  9. ^ (EN) Egon Deyaert, Margaux Leemans e Ranjan Kumar Singh, Structure and nucleotide-induced conformational dynamics of the Chlorobium tepidum Roco protein, in Biochemical Journal, vol. 476, n. 1, 15 gennaio 2019, pp. 51–66, DOI:10.1042/BCJ20180803. URL consultato il 18 maggio 2024.
  10. ^ a b c (EN) Kushal Sejwal, Mohamed Chami e Hervé Rémigy, Cryo-EM analysis of homodimeric full-length LRRK2 and LRRK1 protein complexes, in Scientific Reports, vol. 7, n. 1, 17 agosto 2017, DOI:10.1038/s41598-017-09126-z. URL consultato il 18 maggio 2024.
  11. ^ a b (EN) Giambattista Guaitoli, Francesco Raimondi e Bernd K. Gilsbach, Structural model of the dimeric Parkinson’s protein LRRK2 reveals a compact architecture involving distant interdomain contacts, in Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 113, n. 30, 26 luglio 2016, DOI:10.1073/pnas.1523708113. URL consultato il 18 maggio 2024.
  12. ^ a b (EN) Qin Rui, Haibo Ni e Di Li, The Role of LRRK2 in Neurodegeneration of Parkinson Disease, in Current Neuropharmacology, vol. 16, n. 9, 5 ottobre 2018, pp. 1348–1357, DOI:10.2174/1570159X16666180222165418. URL consultato il 18 maggio 2024.
  13. ^ (EN) Iria Carballo-Carbajal, Susanne Weber-Endress e Giorgio Rovelli, Leucine-rich repeat kinase 2 induces α-synuclein expression via the extracellular signal-regulated kinase pathway, in Cellular Signalling, vol. 22, n. 5, 2010-05, pp. 821–827, DOI:10.1016/j.cellsig.2010.01.006. URL consultato il 18 maggio 2024.
  14. ^ (EN) Saskia Biskup, Darren J Moore e Alexis Rea, Dynamic and redundant regulation of LRRK2 and LRRK1 expression, in BMC Neuroscience, vol. 8, n. 1, 2007-12, DOI:10.1186/1471-2202-8-102. URL consultato il 18 maggio 2024.
  15. ^ (EN) M. Westerlund, A.C. Belin e A. Anvret, Developmental regulation of leucine-rich repeat kinase 1 and 2 expression in the brain and other rodent and human organs: Implications for Parkinson’s disease, in Neuroscience, vol. 152, n. 2, 2008-03, pp. 429–436, DOI:10.1016/j.neuroscience.2007.10.062. URL consultato il 18 maggio 2024.
  16. ^ (EN) Dagmar Galter, Marie Westerlund e Andrea Carmine, LRRK2 expression linked to dopamine‐innervated areas, in Annals of Neurology, vol. 59, n. 4, 2006-04, pp. 714–719, DOI:10.1002/ana.20808. URL consultato il 18 maggio 2024.
  17. ^ (EN) Saskia Biskup, Darren J. Moore e Fulvio Celsi, Localization of LRRK2 to membranous and vesicular structures in mammalian brain, in Annals of Neurology, vol. 60, n. 5, 2006-11, pp. 557–569, DOI:10.1002/ana.21019. URL consultato il 18 maggio 2024.
  18. ^ (EN) Javier Alegre-Abarrategui, Helen Christian e Michele M.P. Lufino, LRRK2 regulates autophagic activity and localizes to specific membrane microdomains in a novel human genomic reporter cellular model, in Human Molecular Genetics, vol. 18, n. 21, 1º novembre 2009, pp. 4022–4034, DOI:10.1093/hmg/ddp346. URL consultato il 18 maggio 2024.
  19. ^ (EN) Taku Hatano, Shin-ichiro Kubo e Satoshi Imai, Leucine-rich repeat kinase 2 associates with lipid rafts, in Human Molecular Genetics, vol. 16, n. 6, 15 marzo 2007, pp. 678–690, DOI:10.1093/hmg/ddm013. URL consultato il 18 maggio 2024.
  20. ^ a b Laura Civiero, Isabella Russo e Luigi Bubacco, Molecular Insights and Functional Implication of LRRK2 Dimerization, vol. 14, Springer International Publishing, 2017, pp. 107–121, DOI:10.1007/978-3-319-49969-7_6, ISBN 978-3-319-49967-3, PMID 28353281.. URL consultato il 18 maggio 2024.
  21. ^ (EN) Reika Watanabe, Robert Buschauer e Jan Böhning, The In Situ Structure of Parkinson’s Disease-Linked LRRK2, in Cell, vol. 182, n. 6, 2020-09, pp. 1508–1518.e16, DOI:10.1016/j.cell.2020.08.004. URL consultato il 18 maggio 2024.
  22. ^ (EN) Pengfei Zhang, Ying Fan e Heng Ru, Crystal structure of the WD40 domain dimer of LRRK2, in Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 116, n. 5, 29 gennaio 2019, pp. 1579–1584, DOI:10.1073/pnas.1817889116. URL consultato il 18 maggio 2024.
  23. ^ (EN) Roberto Di Maio, Eric K. Hoffman e Emily M. Rocha, LRRK2 activation in idiopathic Parkinson’s disease, in Science Translational Medicine, vol. 10, n. 451, 25 luglio 2018, DOI:10.1126/scitranslmed.aar5429. URL consultato il 18 maggio 2024.
  24. ^ (EN) William P Gilks, Patrick M Abou-Sleiman e Sonia Gandhi, A common LRRK2 mutation in idiopathic Parkinson's disease, in The Lancet, vol. 365, n. 9457, 2005-01, pp. 415–416, DOI:10.1016/S0140-6736(05)17830-1. URL consultato il 18 maggio 2024.
  25. ^ Edoardo Monfrini e Alessio Di Fonzo, Leucine-Rich Repeat Kinase (LRRK2) Genetics and Parkinson’s Disease, vol. 14, Springer International Publishing, 2017, pp. 3–30, DOI:10.1007/978-3-319-49969-7_1, ISBN 978-3-319-49967-3, PMID 28353276.. URL consultato il 18 maggio 2024.
  26. ^ Funzione e disfunzione a livello presinaptico di LRRK2, una proteina chinasi associata alla malattia di Parkinson, su telethon.it. URL consultato il 18 maggio 2024.
  27. ^ Kenneth V. Christensen, Morten Hentzer, Felix S. Oppermann, Sarah Elschenbroich, Pamela Dossang, Kenneth Thirstrup, Jan Egebjerg, Douglas S. Williamson, Garrick P. Smith, LRRK2 exonic variants associated with Parkinson’s disease augment phosphorylation levels for LRRK2-Ser1292 and Rab10-Thr73, su dx.doi.org, 22 ottobre 2018. URL consultato il 18 maggio 2024.
  28. ^ (EN) Elisa Greggio e Mark R Cookson, Leucine-Rich Repeat Kinase 2 Mutations and Parkinson's Disease: Three Questions, in ASN Neuro, vol. 1, n. 1, 1º gennaio 2009, pp. AN20090007, DOI:10.1042/AN20090007. URL consultato il 18 maggio 2024.
  29. ^ (EN) Daniel G Healy, Mario Falchi e Sean S O'Sullivan, Phenotype, genotype, and worldwide genetic penetrance of LRRK2-associated Parkinson's disease: a case-control study, in The Lancet Neurology, vol. 7, n. 7, 2008-07, pp. 583–590, DOI:10.1016/S1474-4422(08)70117-0. URL consultato il 18 maggio 2024.
  30. ^ Mata I.F., Wedemeyer W.J., Farrer M.J., Taylor J.P., Gallo K.A., LRRK2 in Parkinson’s disease: protein domains and functional insights, in Trends Neurosci., 29(5), pp. 286–293, PMID 16616379.
  31. ^ (EN) Chen C.Y., Weng Y.H., Chien K.Y., Lin K.J., Yeh T.H., Cheng Y.P., Lu C.S., Wang H.L., (G2019S) LRRK2 activates MKK4-JNK pathway and causes degeneration of SN dopaminergic neurons in a transgenic mouse model of PD., in Cell Death Differ., 19(10), 2012, pp. 1623–1633, PMID 22539006.
  32. ^ (EN) Ken Y. Hui, Heriberto Fernandez-Hernandez e Jianzhong Hu, Functional variants in the LRRK2 gene confer shared effects on risk for Crohn’s disease and Parkinson’s disease, in Science Translational Medicine, vol. 10, n. 423, 10 gennaio 2018, DOI:10.1126/scitranslmed.aai7795. URL consultato il 18 maggio 2024.

Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

  • Cookson M.R. LRRK2 pathways leading to neurodegeneration. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2015; 15: 42
  • Domingos S, Duarte T, Saraiva L, Guedes RC, Moreira R. Targeting leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) for the treatment of Parkinson's disease. Future Med Chem. 2019 Aug;11(15):1953-1977. doi: 10.4155/fmc-2018-0484. PMID 31517532.
  • Lee BD, Dawson VL, Dawson TM. Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) as a potential therapeutic target in Parkinson's disease. Trends Pharmacol Sci. 2012 Jul;33(7):365-73. doi: 10.1016/j.tips.2012.04.001. Epub 2012 May 9. PMID 22578536; PMCID: PMC3383378.
  • Gilsbach BK, Ho FY, Vetter IR, van Haastert PJ, Wittinghofer A, Kortholt A. Roco kinase structures give insights into the mechanism of Parkinson disease-related leucine-rich-repeat kinase 2 mutations. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jun 26;109(26):10322-7. doi: 10.1073/pnas.1203223109. Epub 2012 Jun 11. PMID 22689969; PMCID: PMC3387044.
  • Gotthardt K, Weyand M, Kortholt A, Van Haastert PJ, Wittinghofer A. Structure of the Roc-COR domain tandem of C. tepidum, a prokaryotic homologue of the human LRRK2 Parkinson kinase. EMBO J. 2008 Aug 20;27(16):2239-49. doi: 10.1038/emboj.2008.150. Epub 2008 Jul 24. Erratum in: EMBO J. 2008 Sep 3;27(17):2352. PMID 18650931; PMCID: PMC2519104.
  • Guaitoli G, Raimondi F, Gilsbach BK, Gómez-Llorente Y, Deyaert E, Renzi F, Li X, Schaffner A, Jagtap PK, Boldt K, von Zweydorf F, Gotthardt K, Lorimer DD, Yue Z, Burgin A, Janjic N, Sattler M, Versées W, Ueffing M, Ubarretxena-Belandia I, Kortholt A, Gloeckner CJ. Structural model of the dimeric Parkinson's protein LRRK2 reveals a compact architecture involving distant interdomain contacts. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Jul 26;113(30):E4357-66. doi: 10.1073/pnas.1523708113. Epub 2016 Jun 29. PMID 27357661; PMCID: PMC4968714.
  • Zhang P, Fan Y, Ru H, Wang L, Magupalli VG, Taylor SS, Alessi DR, Wu H. Crystal structure of the WD40 domain dimer of LRRK2. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Jan 29;116(5):1579-1584. doi: 10.1073/pnas.1817889116. Epub 2019 Jan 11. PMID 30635421; PMCID: PMC6358694.
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