Tasso di mutazione

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Stime pubblicate recentemente del tasso di mutazione dell'intero genoma umano. La velocità di mutazione della linea germinale umana è circa pari a 0,5×10−9 mutazioni per coppie di basi per anno[1]

In genetica, il tasso di mutazione è una misura della velocità con la quale vari tipi di mutazioni avvengono nel tempo. I tassi di mutazione sono solitamente indicati per una classe di mutazione specifica, ad esempio mutazioni puntiformi, inserzioni o delezioni su piccola o su grande scala. La velocità delle sostituzioni può essere ulteriormente suddivisa in uno spettro di mutazioni che descrive l'influenza del contesto genetico sul tasso di mutazione.

Vi sono parecchie unità di tempo naturali per ognuno di questi tassi, con velocità che possono essere caratterizzate come mutazioni per coppia di base per divisione cellulare, come mutazioni per gene per generazione o come mutazioni per genoma per generazione. Il tasso di mutazione di un organismo è una caratteristica evoluta ed è fortemente influenzata dalla genetica del singolo organismo, oltre alla forte influenza dell'ambiente. I limiti superiore ed inferiore ai quali possono giungere i tassi di mutazione sono tuttora oggetto di ricerca.

Basi genetiche[modifica | modifica wikitesto]

Differenti varianti genetiche all'interno di una specie sono chiamate alleli. Una nuova mutazione crea un nuovo allele. Nella genetica delle popolazioni, ogni allele è caratterizzato da un coefficiente di selezione, che misura la variazione attesa della frequenza di un allele nel tempo. Il coefficiente di selezione può essere negativo, che corrisponde a una diminuzione attesa, positivo, che corrisponde a un incremento atteso, o zero, che corrisponde al caso che non ci si attenda alcuna variazione. La distribuzione degli effetti convenienti delle nuove mutazioni è un parametro importante nella genetica delle popolazioni ed è stata oggetto di approfondite ricerche[2]. Anche se valutazioni fatte in passato di questa distribuzione non sono state conclusive, ora si ritiene generalmente che la maggior parte delle mutazioni sono leggermente deleterie, molte hanno scarsi effetti di opportunità per l'organismo e solo poche possono avere effetti favorevoli.

Come risultato della selezione naturale, le mutazioni sfavorevoli sono tipicamente eliminate da una popolazione, mentre quelle favorevoli sono rapidamente fissate; le variazioni neutre si accumulano alla velocità con cui esse sono create dalle mutazioni.

Misurazione[modifica | modifica wikitesto]

I tassi di mutazione di un organismo possono essere misurati con numerose tecniche.

Velocità di sostituzione[modifica | modifica wikitesto]

Molti siti del genoma di un organismo non possono accettare mutazioni con effetti di grande convenienza. Questi siti sono solitamente indicati come siti neutri. Teoricamente le mutazioni prive di selezione si fissano tra gli organismi esattamente alla velocità di mutazione.

Le mutazioni sinonime fissate, cioè le sostituzioni sinonime, sono variazioni della sequenza di un gene che non portano al cambiamento della proteina codificata da quel gene. Esse sono spesso utilizzate per stimare il tasso di mutazione, nonostante il fatto che alcune mutazioni sinonime hanno effetti di convenienza. Ad esempio, i tassi di mutazione sono stati direttamente desunti da sequenze dell'intero genoma di linee replicate sperimentalmente evolute di Escherichia coli B.[3].

Linee di accumulo delle mutazioni[modifica | modifica wikitesto]

Un metodo particolarmente laborioso per la determinazione del tasso di mutazione è la linea di acumulo delle mutazioni.

Le linee di accumulo delle mutazioni sono state utilizzate per la determinazione dei tassi di mutazione con il metodo Bateman-Mukai e il sequenziamento diretto di batteri dell'intestino, nematodi, lieviti, moscerino della frutta e piccole piante annuali[4].

Variazione dei tassi di mutazione[modifica | modifica wikitesto]

La durata della generazione ha effetto sui tassi di mutazione: i bamboo legnosi a vita lunga (tribù Arundinarieae e Bambuseae) hanno tassi di mutazione inferiori (ramificazioni più brevi nell'albero filogenetico) dei bamboo erbacei a vita più breve (tribù Olyreae)

I tassi di mutazione sono diversi da specie a specie e anche fra diverse regioni del genoma di una singola specie. Queste velocità diverse di sostituzione dei nucleotidi sono misurate come sostituzioni (mutazioni permanenti) per coppia di basi per generazione. Ad esempio, le mutazioni del DNA non codificante (o intergenico) tendono ad accumularsi ad una velocità maggiore delle mutazioni del DNA che è attivamente utilizzato dall'organismo (espressione genica). Questo non è necessariamente dovuto ad una maggiore velocità di mutazione, quanto piuttosto a livelli inferiori di selezione purificante.

Una regione che muta a una velocità prevedibile può essere utilizzata come orologio molecolare. Se si assume che la velocità delle mutazioni neutre in una sequenza sia costante (come un orologio) e se la maggior parte delle differenze tra specie sono neutre piuttosto che adattive, il numero delle differenze tra due specie diverse può essere utilizzato per stimare quanto tempo prima le due specie si sono separate (speciazione). Infatti, il tasso di mutazione di un organismo può cambiare in risposta a stress ambientali. Ad esempio, la radiazione ultravioletta danneggia il DNA, provocando mutazioni causate dai tentativi della cellula di riparare il DNA.

Il tasso di mutazione dell'uomo è più elevato nella linea germinale maschile (sperma) rispetto a quella femminile (cellula uovo), ma le stime del tasso esatto variano di un ordine di grandezza o più.

In generale, la velocità di mutazione negli eucarioti unicellulari e nei batteri è circa pari a 0,003 mutazioni per genoma per generazione cellulare[5]. Questo significa che il genoma umano accumula circa 64 nuove mutazioni per generazione, in quanto ogni generazione completa coinvolge un certo numero di divisioni cellulari per generare gameti[5].

I tassi di mutazione (riferiti per coppia di basi per generazione) più elevati sono quelli dei virus, che possono avere genoma basato su RNA o su DNA. I DNA-virus possiedono tassi di mutazione compresi tra 10−6 e 10−8 mutazioni per coppia di basi per generazione, mentre gli RNA-virus possiedono tassi di mutazione compresi tra 10−3 e 10−5 per coppia di basi per generazione[5].

Si è stimato che il DNA mitocondriale umano possieda tasso di mutazione pari a ~3× o ~2.7×10−5 mutazioni per coppia di basi per generazione di 20 anni (a seconda del metodo di stima utilizzato)[6]; si ritiene che questo tasso sia significativamente maggiore del tasso di mutazione del genoma umano, per il quale si stima un tasso pari a ~2.5×10−8 mutazioni per coppia di basi per generazione[7]. Utilizzando dati resi disponibili dal sequenziamento dell'intero genoma umano, il tasso di mutazione del genoma umano è stato stimato in maniera simile pari a ~1.1×10−8 mutazioni per coppia di basi per generazione [8].

Anche le velocità per altre forme di mutazione sono notevolmente diverse da quelle per le mutazioni puntiformi. Un locus microsatellite individuale possiede spesso un tasso di mutazione dell'ordine di 10−4 mutazioni per coppia di basi per generazione, anche se questo valore può variare notevolmente con la lunghezza del locus[9].

Alcune sequenze di DNA possono essere più sensibili alle mutazioni. Ad esempio, tratti di DNA dello sperma umano che sono privi di metilazione sono più soggetti a mutazione[10].

Spettro mutazionale[modifica | modifica wikitesto]

Transizioni (Alpha) e transversioni (Beta)

Lo spettro mutazionale di un organismo è la velocità alla quale mutazioni differenti avvengono in siti diversi. Solitamente, si considerano due siti, ciascuno dei quali può avere tre mutazioni, con in tutto sei velocità totali per la maggior parte degli spettri di mutazione. I due siti sono le due coppie corrette possibili nel DNA: le coppie A:T e le coppie C:G.

C'è anche una differenza sistematica fra le velocità per le transizioni (Alfa) e le transversioni (Beta).

Evoluzione[modifica | modifica wikitesto]

La teoria sull'evoluzione dei tassi di mutazione identifica tre forze principali coinvolte:

  • la generazione di mutazioni più deleterie con mutazione più frequente,
  • la generazione di mutazioni più vantaggiose con mutazione più frequente,
  • i costi metabolici e le ridotte velocità di replicazione che sono richieste per prevenire le mutazioni.

Si raggiungono conclusioni differenti a seconda dell'importanza relativa che si attribuisce a ciascuna di queste forze. Il tasso di mutazione ottimale degli organismi può essere determinato come compromesso tra i costi di un'elevata velocità di mutazione[11], come quelli delle mutazioni deleterie, e i costi metabolici dei sistemi di mantenimento per ridurre il tasso di mutazione (come ad esempio l'incremento dell'espressione degli enzimi di riparazione del DNA[12] o, come osservato da Bernstein et al.[13], avendo aumentato l'uso di energia per la riparazione, la codifica di addizionali prodotti dei geni e/o avendo una replicazione più lenta).

In secondo luogo, tassi di mutazione più elevati aumentano la frequenza di mutazioni benefiche e l'evoluzione può prevenire un abbassamento del tasso di mutazione al fine di mantenere velocità ottimali di adattamento[14].

Infine, la selezione naturale può fallire nell'ottimizzazione il tasso di mutazione a causa dei benefici relativamente minori dell'abbassamento del tasso di mutazione, cosicché il tasso di mutazione osservato è il prodotto dei processi neutri[15][16].

Alcuni studi hanno dimostrato che il trattamento di alcuni RNA virus come i poliovirus con ribavirina produce risultati consistenti con l'idea che i virus mutarono troppo frequentemente per poter conservare l'integrità dell'informazione dei loro genomi[17]. Questo fatto si indica con il termine catastrofe da errori.

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Aylwyn Scally, The mutation rate in human evolution and demographic inference, in Current Opinion in Genetics & Development, vol. 41, 2016, pp. 36–43, DOI:10.1016/j.gde.2016.07.008, ISSN 0959-437X (WC · ACNP).
  2. ^ Eyre-Walker A, Keightley PD, The distribution of fitness effects of new mutations, in Nat. Rev. Genet., vol. 8, nº 8, August 2007, pp. 610–8, DOI:10.1038/nrg2146, PMID 17637733.
  3. ^ Wielgoss S, Barrick JE, Tenaillon O, etal, Mutation Rate Inferred From Synonymous Substitutions in a Long-Term Evolution Experiment With Escherichia coli, in G3: Genes, Genomes, Genetics, vol. 1, nº 3, August 2011, pp. 183–6, DOI:10.1534/g3.111.000406, PMC 3246271, PMID 22207905.
  4. ^ Ossowski S, Schneeberger K, Lucas-Lledó JI, etal, The rate and molecular spectrum of spontaneous mutations in Arabidopsis thaliana, in Science, vol. 327, nº 5961, January 2010, pp. 92–4, DOI:10.1126/science.1180677, PMC 3878865, PMID 20044577.
  5. ^ a b c Drake JW, Charlesworth B, Charlesworth D, Crow JF, Rates of spontaneous mutation, in Genetics, vol. 148, nº 4, April 1998, pp. 1667–86, PMC 1460098, PMID 9560386.
  6. ^ Schneider S, Excoffier L, Estimation of past demographic parameters from the distribution of pairwise differences when the mutation rates vary among sites: application to human mitochondrial DNA, in Genetics, vol. 152, nº 3, July 1999, pp. 1079–89, PMC 1460660, PMID 10388826.
  7. ^ Nachman MW, Crowell SL, Estimate of the mutation rate per nucleotide in humans, in Genetics, vol. 156, nº 1, September 2000, pp. 297–304, PMC 1461236, PMID 10978293.
  8. ^ Roach JC, Glusman G, Smit AF, etal, Analysis of genetic inheritance in a family quartet by whole-genome sequencing, in Science, vol. 328, nº 5978, April 2010, pp. 636–9, DOI:10.1126/science.1186802, PMC 3037280, PMID 20220176.
  9. ^ Whittaker JC, Harbord RM, Boxall N, Mackay I, Dawson G, Sibly RM, Likelihood-based estimation of microsatellite mutation rates, in Genetics, vol. 164, nº 2, June 2003, pp. 781–7, PMC 1462577, PMID 12807796.
  10. ^ Lauren Gravtiz, Lack of DNA modification creates hotspots for mutations, Simons Foundation Autism Research Initiative, 28 giugno 2012.
  11. ^ Altenberg L, An evolutionary reduction principle for mutation rates at multiple Loci, in Bull. Math. Biol., vol. 73, nº 6, June 2011, pp. 1227–70, DOI:10.1007/s11538-010-9557-9, PMID 20737227.
  12. ^ Sniegowski P, Gerrish P, Johnson T, Shaver A, The evolution of mutation rates: separating causes from consequences, in BioEssays, vol. 22, nº 12, 2000, pp. 1057–66, DOI:10.1002/1521-1878(200012)22:12<1057::AID-BIES3>3.0.CO;2-W, PMID 11084621.
  13. ^ Bernstein H, Hopf FA, Michod RE, The molecular basis of the evolution of sex, in Adv. Genet., vol. 24, 1987, pp. 323–70, see p. 347, DOI:10.1016/s0065-2660(08)60012-7, PMID 3324702.
  14. ^ Orr HA, The rate of adaptation in asexuals, in Genetics, vol. 155, nº 2, June 2000, pp. 961–8, PMC 1461099, PMID 10835413.
  15. ^ Lynch M, Evolution of the mutation rate, in Trends Genet., vol. 26, nº 8, August 2010, pp. 345–52, DOI:10.1016/j.tig.2010.05.003, PMC 2910838, PMID 20594608.
  16. ^ Sung W, Ackerman MS, Miller SF, Doak TG, Lynch M, Drift-barrier hypothesis and mutation-rate evolution, in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 109, nº 45, 2012, pp. 18488–18492, DOI:10.1073/pnas.1216223109.
  17. ^ Crotty S, Cameron CE, Andino R, RNA virus error catastrophe: direct molecular test by using ribavirin, in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 98, nº 12, June 2001, pp. 6895–900, DOI:10.1073/pnas.111085598, PMC 34449, PMID 11371613.

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