Nei tornei del Grande Slam ottiene buoni risultati nel 2014, quando per la prima volta supera la prima settimana del torneo all'Open di Francia, dopo aver centrato nel secondo turno la prima vittoria su una numero uno (in questo caso Serena Williams), venendo poi sconfitta dalla futura campionessa Marija Šarapova. Fa ancora meglio in doppio raggiungendo la semifinale. L'anno seguente, oltre a ripetere i quarti di finale a Parigi, raggiunge la sua prima finale Slam a Wimbledon (subendo la vendetta Serena Williams), grazie alla quale entra per la prima volta tra le migliori dieci tenniste del mondo e riporta la Spagna in finale a Londra a distanza di quasi 20 anni.
Nel 2016 si presenta al Roland Garros con due quarti di finale alle spalle, ma contro ogni prognostico raggiunge la finale e si sbarazza di Serena Williams, l'allora numero uno del mondo, con lo score di 7-5 6-4: la Muguruza si aggiudica il primo Slam all'età di 22 anni e solo alla sesta finale WTA disputata in carriera. Inoltre, riporta il titolo in patria che mancava nella bacheca del tennis femminile spagnolo dal 1998, quando a festeggiare fu Arantxa Sánchez Vicario, e diventa la settima tennista nella storia dell'Open di Francia a riuscire a sconfiggere una numero uno del mondo in finale; mentre è solo la seconda giocatrice, dietro a Petra Kvitová, nata negli Anni '90 a sollevare un trofeo di tale portata.
Nel 2017, invece, raggiunge un quarto di finale agli Australian Open, ma più memorabile è la vittoria del suo secondo Slam a Wimbledon, dove si impone su Venus Williams per 7-5 6-0: è il primo bagel della statunitense sull'erba in carriera; Muguruza diventa la prima tennista nella storia a sconfiggere le Sorelle Williams in una finale Slam. Inoltre, si tratta del primo Wimbledon vinto dopo il successo nel 1994 di Conchita Martínez, futura allenatrice proprio di Garbiñe.
L'anno seguente, raggiunge la semifinale a Parigi ma senza successo, poiché viene fermata dalla futura campionessa Simona Halep.
Dopo un anno e mezzo di crisi, ritorna in finale agli Australian Open 2020. Il primo Grande Slam della stagione è il simbolo della ripartenza tennistica della spagnola, con Conchita Martínez come allenatrice. Infatti, dopo alcune fantastiche e schiaccianti vittorie su Top Ten come Elina Svitolina, Kiki Bertens e Halep, raggiunge la finale: qui verrà rimontata a sorpresa da Sofia Kenin.
Muguruza ha rappresentato la Spagna alle Olimpiadi di Londra 2012, senza andare oltre il terzo turno.
Per quanto riguarda i tornei di fine anno, vanta in totale cinque presenze: tre alle WTA Finals, disputato tra le migliori otto della stagione, e due all'Elite Trophy, torneo secondario al Master. La prima partecipazione è al WTA Tournament of Champions nel 2014, dove si sbarazza di Alizé Cornet, Flavia Pennetta ed Ekaterina Makarova. Accede, così, alla semifinale dove subisce una severa sconfitta da Andrea Petković. Nel 2015, grazie al forfait di Serena Williams, si presenta alle WTA Finals di Singapore come seconda testa di serie e terza tennista della classifica mondiale. Nel corso del torneo fa bene, difatti raggiunge la semifinale in seguito alle vittorie su Lucie Šafářová, Angelique Kerber e Petra Kvitová; viene poi fermata a sua volta da Agnieszka Radwańska, futura campionessa. Nel biennio seguente, disputerà ancora le WTA Finals, ma senza andare oltre il girone, incassando una sola vittoria nel 2016 e nel 2017. Nel 2018, invece, inizia un lento declino e, come conseguenza, giocherà l'Elite Trophy venendo rimontata nella semifinale da Wang Qiang.
Muguruza fa il suo esordio nel circuito maggiore entrando negli ottavi di finale a Miami nel 2012, in seguito all'ottenimento di una wildcard da parte degli organizzatori. Qui ottiene anche la sua prima vittoria su una Top Ten, Vera Zvonarëva (n° 9 WTA) nel secondo turno, mentre cede contro Agnieszka Radwańska nel quarto. Diventa così la prima esordiente a superare i primi tre incontri, prima di lei solo Sabine Auer nel 1998.
Nel 2013, oltre a confermare l'ottavo di finale a Miami, raggiunge tale risultato anche a Indian Wells. Durante questa stagione, comincia ad ottenere anche i primi successi in doppio. Difatti, si aggiudica il titolo a Hobart insieme alla connazionale María Teresa Torró Flor.
Nel 2014, invece, raggiunge la prime due finali in singolare, precisamente negli International di Hobart, imponendosi nettamente su Klára Koukalová infliggendole anche un bagel, e Florianopolis, dove subisce la vendetta in rimonta di Koukalová. In doppio, invece, raggiunge le prime finali importanti in carriera, ovvero nel Premier Mandatory di Madrid e nel Premier di Tokyo (perdendo in entrambe le occasioni in coppia con Carla Suárez Navarro). Invece, insieme a Romina Oprandi vince il secondo titolo in doppio a Marrakech, portando a casa anche il trofeo di Stanford con Suarez Navarro.
Il 2015 rappresenta l'ingresso tra le migliori dieci tenniste del mondo sia in singolare che in doppio. In singolo si aggiudica il primo Premier Mandatory in carriera, il China Open, superando in finale Timea Bacsinszky. Disputa, inoltre, la finale Slam a Wimbledon, poi persa, e la finale a Wuhan, persa contro Venus Williams; in quest'ultimo match si ritira sotto di 3-6 0-3. Nella specialità del doppio si aggiudica due titoli, Birmingham e Tokyo, entrambi con la Suarez Navarro. Vanta anche altre tre finali durante la stagione 2015: Dubai, Madrid e alle WTA Finals di Singapore. Questi saranno gli ultimi successi degni di nota nel doppio, poiché Muguruza successivamente si concentrerà prevalentemente sul gioco singolo.
Muguruza nel mese di settembre del 2017 supera Plíšková (a sinistra) in classifica e diventa la nuova numero uno.
Nel 2016 raggiunge la finale al Roland Garros, stavolta con esito positivo vendicandosi su Serena Williams; sarà l'unica finale disputata durante quella stagione. Muguruza disputa anche la semifinale a Roma e Cincinnati. Si afferma come tennista l'anno seguente, grazie alla conquista di Wimbledon, estromettendo Venus Williams, e Cincinnati, infliggendo una lezione a Simona Halep con il punteggio di 6-1 6-0. Nel corso del 2017, disputa anche un quarto turno agli US Open, suo miglior piazzamento newyorkese, in seguito al quale diventa la nuova numero uno del mondo (posizione mantenuta per quattro settimane, venendo poi scalzata da Halep). Sono da segnalare anche i quarti di finale a Indian Wells, Montreal e Wuhan, insieme alla seconda semifinale consecutiva di Roma e la prima a Brisbane.
Successivamente, nel 2018 si aggiudica l'International di Monterrey rimontando Tímea Babos e raggiunge la finale nel Premier 5 di Doha (sconfitta in tre sets da Petra Kvitová). Tuttavia, a partire dalla semifinale del Roland Garros, la seconda parte della stagione rappresenta per Muguruza l'inizio di un periodo di declino. Infatti, la tennista di origini venezuelane non riuscirà più ad ottenere risultati di rilievo fino alla conquista del secondo titolo a Monterrey nel 2019.
Il vero ritorno si verifica però nel 2020, quando Garbiñe raggiunge la semifinale a Shenzhen, il quarto di finale a Hobart e, in seguito, la quarta finale Slam in carriera agli Australian Open, dove la giovane Sofia Kenin le negherà il trionfo in rimonta, dopo aver disputato un ottimo torneo. Successivamente, non vengono disputati tornei dal 9 marzo al 3 agosto a causa della Pandemia di COVID-19 del 2019-2021, ma alla ripresa Garbiñe raggiunge la semifinale agli Internazionali BNL d'Italia a Roma, concludendo la stagione tra le migliori venti tenniste del mondo dopo due anni dall'ultima volta.
1 Dal 2009 al 2020 i tornei WTA 1000 erano così suddivisi: Premier Mandatory (Indian Wells, Miami, Madrid e Pechino) e Premier 5 (Doha/Dubai, Roma, Montréal/Toronto, Cincinnati e Wuhan).
2 Dal 2009 al 2020 i tornei WTA 500 venivano chiamati Premier.
1 Il Dubai Tennis Championships e il Qatar Ladies Open di Doha si scambiarono frequentemente lo status tra evento Premier ed evento Premier 5 dal 2009 al 2020, mentre dal 2021 tra evento WTA 1000 ed evento WTA 500.
2 Nel 2014 il Toray Pan Pacific Open ha cambiato lo status in evento Premier ed è stato sostituito dal Wuhan Open come evento Premier 5 fino al 2020; successivamente, è diventato WTA 1000.
Moorilla Hobart International, Hobart
Klára Zakopalová
China Open, Pechino
Timea Bacsinszky
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Open di Francia, Parigi
Serena Williams
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Torneo di Wimbledon, Londra
Simona Halep
Monterrey Open, Monterrey
Tímea Babos
Viktoryja Azaranka
Dubai Tennis Championships, Dubai
Ons Jabeur
Anett Kontaveit
WTA Brasil Tennis Cup, Florianópolis
Qatar Total Open, Doha
María Teresa Torró Flor
Mandy Minella
Grand Prix SAR La Princesse Lalla Meryem, Marrakech
Katarzyna Piter 
Maryna Zanevs'ka
Toray Pan Pacific Open, Tokyo
Chan Hao-ching 
Roberta Vinci 
Cara Black 
Sania Mirza
Jaroslava Švedova
WTA Finals, Singapore
Ema Burgić
Marina Giral Lore
Montemor Ladies Open, Montemor-o-Novo
Andrea Gámiz
Çağla Büyükakçay
Elica Kostova
Viktorija Kamenskaja
Mona Barthel
Efrat Mishor 
Sofia Kvatsabaia 
Giochi olimpici
WTA Finals
Montréal / Toronto
Kiki Bertens (10)
Anna Karolína Schmiedlová
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Yanina Wickmayer
