Eutomero: differenze tra le versioni
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In chimica si definisce '''eutomero''', l'[[enantiomero]] di un composto [[chiralità (chimica)|chirale]] (vale a dire una molecola non sovrapponibile alla propria immagine speculare nelle tre dimensioni) che mostra, entro i limiti di una certa caratteristica o proprietà (biologica, farmacologica |
In chimica si definisce '''eutomero''', l'[[enantiomero]] di un composto [[chiralità (chimica)|chirale]] (vale a dire una molecola non sovrapponibile alla propria immagine speculare nelle tre dimensioni) che mostra, entro i limiti di una certa caratteristica o proprietà (biologica, farmacologica o altro), un'attività più accentuata rispetto all'altro enantiomero che viene invece definito distomero. |
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Gli enantiomeri di un farmaco [[racemico]] in genere mostrano differenze [[farmacodinamica|farmacodinamiche]] e [[farmacocinetica|farmacocinetiche]] a seguito di un'interazione stereoselettiva tra il farmaco stesso e le macromolecole biologiche.<ref name=pmid1968288>{{Cita pubblicazione | cognome = Ariëns | nome = EJ. | coautori = | titolo = Stereoselectivity in pharmacodynamics and pharmacokinetics. | rivista = Schweiz Med Wochenschr | volume = 120 | numero = 5 | pagine = 131-4 | mese = Feb | anno = 1990 | doi = | PMID = 1968288 }}</ref><ref>Chirality and drugs. Testa B, Reist M, Carrupt PA. Ann Pharm Fr. 2000 Jul;58(4):239-46. French. |
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PMID 10915971</ref> Questo aspetto viene oggi valutato con grande attenzione dai farmacologi, dato che non sempre una miscela isomerica presenta un'attività favorevole: uno degli enantiomeri potrebbe infatti causare effetti avversi |
PMID 10915971</ref> Questo aspetto viene oggi valutato con grande attenzione dai farmacologi, dato che non sempre una miscela isomerica presenta un'attività favorevole: uno degli enantiomeri potrebbe infatti causare effetti avversi o indesiderati. |
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Il [[trasporto attivo]] attraverso le [[Membrane cellulari|membrane]], la distribuzione nei [[tessuti biologici]], il [[metabolismo]], il legame con i [[recettore (biochimica)|recettori]] e la stessa attività o tossicità sono spesso variabili nel caso di molecole enantiomeriche. |
Il [[trasporto attivo]] attraverso le [[Membrane cellulari|membrane]], la distribuzione nei [[tessuti biologici]], il [[metabolismo]], il legame con i [[recettore (biochimica)|recettori]] e la stessa attività o tossicità sono spesso variabili nel caso di molecole enantiomeriche. |
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Molti farmaci di sintesi sono una miscela di due enantiomeri i quali possono entrambi avere la stessa attività farmacologica e potenza, oppure presentare fra loro attività e potenza diverse. Vi sono casi in cui un enantiomero possiede l'effetto farmacologico desiderato mentre l'altro risulta inattivo |
Molti farmaci di sintesi sono una miscela di due enantiomeri i quali possono entrambi avere la stessa attività farmacologica e potenza, oppure presentare fra loro attività e potenza diverse. Vi sono casi in cui un enantiomero possiede l'effetto farmacologico desiderato mentre l'altro risulta inattivo o addirittura tossico.<ref name=pmid6092093>{{Cita pubblicazione | cognome = Ariëns | nome = EJ. | coautori = | titolo = Stereochemistry, a basis for sophisticated nonsense in pharmacokinetics and clinical pharmacology. | rivista = Eur J Clin Pharmacol | volume = 26 | numero = 6 | pagine = 663-8 | mese = | anno = 1984 | doi = | id = PMID 6092093 }}</ref> |
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Se una molecola enantiomerica produce un determinato effetto biologico il passo successivo è determinare quale dei due enantiomeri agisce in modo più efficace e funzionale con un recettore per esplicare la maggiore attività. Questo permette la ricerca e la sintesi di farmaci potenti e selettivi. |
Se una molecola enantiomerica produce un determinato effetto biologico il passo successivo è determinare quale dei due enantiomeri agisce in modo più efficace e funzionale con un recettore per esplicare la maggiore attività. Questo permette la ricerca e la sintesi di farmaci potenti e selettivi. |
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All'interno di una miscela racemica l'eutomero è |
All'interno di una miscela racemica l'eutomero è l'isomero più attivo, nel senso dell'azione desiderata e ricercata. |
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Il distomero è invece l'enantiomero meno attivo oppure tossico. Il rapporto eudismico è il rapporto di potenza tra l'eutomero |
Il distomero è invece l'enantiomero meno attivo oppure tossico. Il rapporto eudismico è il rapporto di potenza tra l'eutomero e il distomero. Un alto valore del rapporto eudismico sta a significare un'interazione altamente specifica. |
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Al giorno d'oggi l'[[industria farmaceutica]], in parte in risposta alle crescenti richieste sollevate dalle autorità di regolamentazione, tende a sviluppare nuovi farmaci chirali de novo o da miscele racemiche già in commercio (fenomeno del chiral switching). |
Al giorno d'oggi l'[[industria farmaceutica]], in parte in risposta alle crescenti richieste sollevate dalle autorità di regolamentazione, tende a sviluppare nuovi farmaci chirali de novo o da miscele racemiche già in commercio (fenomeno del chiral switching). |
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Il chiral switching può risultare estremamente vantaggioso nel caso in cui si riesca ad ottenere una maggiore efficacia |
Il chiral switching può risultare estremamente vantaggioso nel caso in cui si riesca ad ottenere una maggiore efficacia e una più bassa incidenza di effetti avversi o francamente tossici. D'altro canto la decisione di sviluppare un farmaco come singolo enantiomero può essere presa solo dopo un'attenta valutazione del rapporto costi-benefici. I vantaggi dell'eutomero in termini di efficacia e tollerabilità devono infatti essere tali da superare il conseguente aumento dei costi di produzione e sviluppo rispetto al farmaco racemico.<ref name=pmid7588989>{{Cita pubblicazione | cognome = Pifferi | nome = G. | coautori = Perucca E. | titolo = The cost benefit ratio of enantiomeric drugs. | rivista = Eur J Drug Metab Pharmacokinet.| volume = 20 | numero =1 | pagine = 15-25 | mese =Jan-Mar | anno = 1995 | doi = | id = PMID 7588989 }}</ref> |
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==Esempi== |
==Esempi== |
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* [[Citalopram]]: questo antidepressivo fu inizialmente commercializzato sotto forma di miscela racema |
* [[Citalopram]]: questo antidepressivo fu inizialmente commercializzato sotto forma di miscela racema; successivamente divenne disponibile l'enantiomero puro (S)-(+) chiamato [[escitalopram]]. |
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* [[Pemedolac]]: l'enantiomero attivo di questo analgesico non narcotico è definito PEM-420<ref name=pmid8273576>{{Cita pubblicazione | cognome = Chau | nome = T. | coautori = T. Walter; J. Zimmerman; D. Hartman; S. Ochalski; B. Weichman | titolo = Analgesic activities of PEM-420, the active eutomer of pemedolac. | rivista = Agents Actions | volume = 39 Spec No | numero = | pagine = C27-9 | mese = | anno = 1993 | doi = | id = PMID 8273576 }}</ref> |
* [[Pemedolac]]: l'enantiomero attivo di questo analgesico non narcotico è definito PEM-420<ref name=pmid8273576>{{Cita pubblicazione | cognome = Chau | nome = T. | coautori = T. Walter; J. Zimmerman; D. Hartman; S. Ochalski; B. Weichman | titolo = Analgesic activities of PEM-420, the active eutomer of pemedolac. | rivista = Agents Actions | volume = 39 Spec No | numero = | pagine = C27-9 | mese = | anno = 1993 | doi = | id = PMID 8273576 }}</ref> |
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* [[Talidomide]]: un farmaco i cui due enantiomeri causano effetti farmacologici nettamente diversi tra loro.<ref>J Drug Target. 1995;2(6):527-32. Chirality and drug targeting: pros and cons. Lien EJ. PMID 7773615</ref> |
* [[Talidomide]]: un farmaco i cui due enantiomeri causano effetti farmacologici nettamente diversi tra loro.<ref>J Drug Target. 1995;2(6):527-32. Chirality and drug targeting: pros and cons. Lien EJ. PMID 7773615</ref> |
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* [[Cetirizina]]: un antistaminico di cui a distanza di qualche anno è divenuto disponibile l'eutomero commercializzato con il nome di [[levocetirizina]].<ref>Compared pharmacological characteristics in humans of racemic cetirizine and levocetirizine, two histamine H1-receptor antagonists. Tillement JP, Testa B, Brée F. Biochem Pharmacol. 2003 Oct 1;66(7):1123-6. Review. PMID 14505791</ref><ref>Stereoselective renal tubular secretion of levocetirizine and dextrocetirizine, the two enantiomers of the H1-antihistamine cetirizine. Strolin Benedetti M, Whomsley R, Mathy FX, Jacques P, Espie P, Canning M. Fundam Clin Pharmacol. 2008 Feb;22(1):19-23. Epub 2007 Nov 15. PMID 18005357</ref> |
* [[Cetirizina]]: un antistaminico di cui a distanza di qualche anno è divenuto disponibile l'eutomero commercializzato con il nome di [[levocetirizina]].<ref>Compared pharmacological characteristics in humans of racemic cetirizine and levocetirizine, two histamine H1-receptor antagonists. Tillement JP, Testa B, Brée F. Biochem Pharmacol. 2003 Oct 1;66(7):1123-6. Review. PMID 14505791</ref><ref>Stereoselective renal tubular secretion of levocetirizine and dextrocetirizine, the two enantiomers of the H1-antihistamine cetirizine. Strolin Benedetti M, Whomsley R, Mathy FX, Jacques P, Espie P, Canning M. Fundam Clin Pharmacol. 2008 Feb;22(1):19-23. Epub 2007 Nov 15. PMID 18005357</ref> |
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* [[Chetamina]]: un analgesico |
* [[Chetamina]]: un analgesico e anestetico il cui anantiomero (S)-chetamina sembra trovare impiego in emergenza e medicina dei disastri.<ref>From the racemate to the eutomer: (S)-ketamine. Renaissance of a substance?. Adams HA, Werner C. Anaesthesist. 1997 Dec;46(12):1026-42. Review. German. PMID 9451486</ref> |
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Versione delle 17:52, 7 giu 2017
In chimica si definisce eutomero, l'enantiomero di un composto chirale (vale a dire una molecola non sovrapponibile alla propria immagine speculare nelle tre dimensioni) che mostra, entro i limiti di una certa caratteristica o proprietà (biologica, farmacologica o altro), un'attività più accentuata rispetto all'altro enantiomero che viene invece definito distomero.
Gli enantiomeri di un farmaco racemico in genere mostrano differenze farmacodinamiche e farmacocinetiche a seguito di un'interazione stereoselettiva tra il farmaco stesso e le macromolecole biologiche.[1][2] Questo aspetto viene oggi valutato con grande attenzione dai farmacologi, dato che non sempre una miscela isomerica presenta un'attività favorevole: uno degli enantiomeri potrebbe infatti causare effetti avversi o indesiderati. Il trasporto attivo attraverso le membrane, la distribuzione nei tessuti biologici, il metabolismo, il legame con i recettori e la stessa attività o tossicità sono spesso variabili nel caso di molecole enantiomeriche.
Molti farmaci di sintesi sono una miscela di due enantiomeri i quali possono entrambi avere la stessa attività farmacologica e potenza, oppure presentare fra loro attività e potenza diverse. Vi sono casi in cui un enantiomero possiede l'effetto farmacologico desiderato mentre l'altro risulta inattivo o addirittura tossico.[3] Se una molecola enantiomerica produce un determinato effetto biologico il passo successivo è determinare quale dei due enantiomeri agisce in modo più efficace e funzionale con un recettore per esplicare la maggiore attività. Questo permette la ricerca e la sintesi di farmaci potenti e selettivi.
All'interno di una miscela racemica l'eutomero è l'isomero più attivo, nel senso dell'azione desiderata e ricercata. Il distomero è invece l'enantiomero meno attivo oppure tossico. Il rapporto eudismico è il rapporto di potenza tra l'eutomero e il distomero. Un alto valore del rapporto eudismico sta a significare un'interazione altamente specifica.
Al giorno d'oggi l'industria farmaceutica, in parte in risposta alle crescenti richieste sollevate dalle autorità di regolamentazione, tende a sviluppare nuovi farmaci chirali de novo o da miscele racemiche già in commercio (fenomeno del chiral switching).
Il chiral switching può risultare estremamente vantaggioso nel caso in cui si riesca ad ottenere una maggiore efficacia e una più bassa incidenza di effetti avversi o francamente tossici. D'altro canto la decisione di sviluppare un farmaco come singolo enantiomero può essere presa solo dopo un'attenta valutazione del rapporto costi-benefici. I vantaggi dell'eutomero in termini di efficacia e tollerabilità devono infatti essere tali da superare il conseguente aumento dei costi di produzione e sviluppo rispetto al farmaco racemico.[4]
Esempi
- Citalopram: questo antidepressivo fu inizialmente commercializzato sotto forma di miscela racema; successivamente divenne disponibile l'enantiomero puro (S)-(+) chiamato escitalopram.
- Pemedolac: l'enantiomero attivo di questo analgesico non narcotico è definito PEM-420[5]
- Talidomide: un farmaco i cui due enantiomeri causano effetti farmacologici nettamente diversi tra loro.[6]
- Cetirizina: un antistaminico di cui a distanza di qualche anno è divenuto disponibile l'eutomero commercializzato con il nome di levocetirizina.[7][8]
- Chetamina: un analgesico e anestetico il cui anantiomero (S)-chetamina sembra trovare impiego in emergenza e medicina dei disastri.[9]
Note
- ^ EJ. Ariëns, Stereoselectivity in pharmacodynamics and pharmacokinetics., in Schweiz Med Wochenschr, vol. 120, n. 5, Feb 1990, pp. 131-4, PMID 1968288.
- ^ Chirality and drugs. Testa B, Reist M, Carrupt PA. Ann Pharm Fr. 2000 Jul;58(4):239-46. French. PMID 10915971
- ^ EJ. Ariëns, Stereochemistry, a basis for sophisticated nonsense in pharmacokinetics and clinical pharmacology., in Eur J Clin Pharmacol, vol. 26, n. 6, 1984, pp. 663-8, PMID 6092093.
- ^ G. Pifferi, Perucca E., The cost benefit ratio of enantiomeric drugs., in Eur J Drug Metab Pharmacokinet., vol. 20, n. 1, Jan-Mar 1995, pp. 15-25, PMID 7588989.
- ^ T. Chau, T. Walter; J. Zimmerman; D. Hartman; S. Ochalski; B. Weichman, Analgesic activities of PEM-420, the active eutomer of pemedolac., in Agents Actions, 39 Spec No, 1993, pp. C27-9, PMID 8273576.
- ^ J Drug Target. 1995;2(6):527-32. Chirality and drug targeting: pros and cons. Lien EJ. PMID 7773615
- ^ Compared pharmacological characteristics in humans of racemic cetirizine and levocetirizine, two histamine H1-receptor antagonists. Tillement JP, Testa B, Brée F. Biochem Pharmacol. 2003 Oct 1;66(7):1123-6. Review. PMID 14505791
- ^ Stereoselective renal tubular secretion of levocetirizine and dextrocetirizine, the two enantiomers of the H1-antihistamine cetirizine. Strolin Benedetti M, Whomsley R, Mathy FX, Jacques P, Espie P, Canning M. Fundam Clin Pharmacol. 2008 Feb;22(1):19-23. Epub 2007 Nov 15. PMID 18005357
- ^ From the racemate to the eutomer: (S)-ketamine. Renaissance of a substance?. Adams HA, Werner C. Anaesthesist. 1997 Dec;46(12):1026-42. Review. German. PMID 9451486
