Trombossani: differenze tra le versioni

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Il TXA<sub>2</sub> è un composto altamente instabile che si idrolizza spontaneamente, in circa 30 secondi, nel TXB<sub>2</sub>, un composto stabile ma privo di attività biologica. I due maggiori prodotti del catabolismo di TXA<sub>2</sub> eliminati con le urine, 2,3-dinor-TXB<sub>2</sub> e 11-deidro-TXB<sub>2</sub>, misurano l'entità della biosintesi dei trombossani.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=F. Catella|anno=1986|titolo=11-Dehydrothromboxane B2: a quantitative index of thromboxane A2 formation in the human circulation|rivista=Proc. Natl. Acad. Sci. USA|volume=83|numero=|pp=5861–5865|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC386396/pdf/pnas00320-0117.pdf}}</ref> Il dosaggio di questi metaboliti nel siero o nell'urina è utile per valutare la biosintesi del trombossano e la funzionalità piastrinica e permette di monitorare la terapia antiaggregante con acido acetilsalicilico (o altri inibitori della sintesi di TXA<sub>2</sub>).
Il TXA<sub>2</sub> è un composto altamente instabile che si idrolizza spontaneamente, in circa 30 secondi, nel TXB<sub>2</sub>, un composto stabile ma privo di attività biologica. I due maggiori prodotti del catabolismo di TXA<sub>2</sub> eliminati con le urine, 2,3-dinor-TXB<sub>2</sub> e 11-deidro-TXB<sub>2</sub>, misurano l'entità della biosintesi dei trombossani.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=F. Catella|anno=1986|titolo=11-Dehydrothromboxane B2: a quantitative index of thromboxane A2 formation in the human circulation|rivista=Proc. Natl. Acad. Sci. USA|volume=83|numero=|pp=5861–5865|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC386396/pdf/pnas00320-0117.pdf}}</ref> Il dosaggio di questi metaboliti nel siero o nell'urina è utile per valutare la biosintesi del trombossano e la funzionalità piastrinica e permette di monitorare la terapia antiaggregante con acido acetilsalicilico (o altri inibitori della sintesi di TXA<sub>2</sub>).


I trombossani sono sintetizzati nella via metabolica delle ciclossigenasi, grazie all'attività sequenziale di due enzimi la [[ciclossigenasi]] (COX1/COX2) e la trombossano-sintetasi (TXAS).<ref>{{Cita pubblicazione|autore=M.M. Sellers|anno=2008|titolo=Sympathy for the devil: the role of thromboxane in the regulation of vascular tone and blood pressure|rivista=Am. J. Physiol.|volume=294|numero=|pp=H1978-H1986|url=http://ajpheart.physiology.org/content/294/5/H1978.full?maxtoshow=&HITS=10&hits=10&RESULTFORMAT=&title=thromboxane&andorexacttitle=and&andorexacttitleabs=and&andorexactfulltext=and&searchid=1&FIRSTINDEX=0&fdate=1/1/1999&tdate=12/31/2016&resourcetype=HWCIT}}</ref> La ciclossigenasi (o prostaglandina H sintetasi, PGHS) comprende due isoenzimi, COX1 (ciclossigenasi costitutiva) e COX2 (ciclossigenasi inducibile), e trasforma l'acido arachidonico nella [[PGH<sub>2</sub>]], un endoperossido ciclico contenete l'anello del [[ciclopentano]] (il numero 2 indica il numero dei doppi legami presenti nel composto). Le COX catalizzano la reazione dell'acido arachidonico con l'ossigeno per formare la prostaglandina G<sub>2</sub> ([[PGG<sub>2</sub>]]), che viene poi ridotta in PGH<sub>2</sub>. La differenza tra questi due composti risiede nel fatto che nella PGG<sub>2</sub> il C<sub>15</sub> lega un gruppo [[perossido]], mentre nella PGH<sub>2</sub> esso è unito ad un gruppo ossidrilico. La PGH<sub>2</sub> è il substato per la produzione degli altri prostanoidi. La TXA<sub>2</sub>S è un enzima localizzato nella membrana del [[reticolo endoplasmatico]] che catalizza la conversione di PGH<sub>2</sub> in TXA<sub>2</sub>.
I trombossani sono sintetizzati nella via metabolica delle ciclossigenasi, grazie all'attività sequenziale di due enzimi la [[ciclossigenasi]] (COX1/COX2) e la trombossano-sintetasi (TXAS).<ref>{{Cita pubblicazione|autore=M.M. Sellers|anno=2008|titolo=Sympathy for the devil: the role of thromboxane in the regulation of vascular tone and blood pressure|rivista=Am. J. Physiol.|volume=294|numero=|pp=H1978-H1986|url=http://ajpheart.physiology.org/content/294/5/H1978.full?maxtoshow=&HITS=10&hits=10&RESULTFORMAT=&title=thromboxane&andorexacttitle=and&andorexacttitleabs=and&andorexactfulltext=and&searchid=1&FIRSTINDEX=0&fdate=1/1/1999&tdate=12/31/2016&resourcetype=HWCIT}}</ref> La ciclossigenasi (o prostaglandina H sintetasi, PGHS) comprende due isoenzimi, COX1 (ciclossigenasi costitutiva) e COX2 (ciclossigenasi inducibile), e trasforma l'acido arachidonico nella [[PGH<sub>2</sub>]], un endoperossido ciclico contenete l'anello del [[ciclopentano]] (il numero 2 indica il numero dei doppi legami presenti nel composto). Le COX catalizzano la reazione dell'acido arachidonico con l'ossigeno per formare la prostaglandina G<sub>2</sub> ([[PGG<sub>2</sub>]]), che viene poi ridotta in PGH<sub>2</sub>. La differenza tra questi due composti risiede nel fatto che nella PGG<sub>2</sub> il C<sub>15</sub> lega un gruppo [[perossido]], mentre nella PGH<sub>2</sub> esso è unito ad un gruppo ossidrilico. La PGH<sub>2</sub> è il substato per la produzione degli altri prostanoidi. La TXA<sub>2</sub>S è un enzima appartenente alla famiglia del citocromo P450 che è localizzato nella membrana del [[reticolo endoplasmatico]] e che catalizza la conversione di PGH<sub>2</sub> in TXA<sub>2</sub>.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=M. Haurand|anno=1985|titolo=Isolation and characterization of Thromboxane synthase from human platelets as a Cytochrome P-450 enzyme|rivista=J. Biol. Chem.|volume=260|numero=|pp=15059-15067|url=http://www.jbc.org/content/260/28/15059.full.pdf}}</ref>


La TXAS si trova in primo luogo nelle cellule ematiche: piastrine e monociti. Nelle piastrine il TXA<sub>2</sub> è il principale metabolita dell'acido arachidonico e la sua biosintesi dipende esclusivamente dalla COX1. Le piastrine attivate producono TXA<sub>2</sub> che ha la funzione di amplificare l'attivazione piastrinica.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=L.F. Brass|anno=1999|titolo=More pieces of the platelet activation puzzle slide into place|rivista=J. Clin. Inv.|volume=104|numero=|pp=1663–1665|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC409891/}}</ref> La TXAS è stata individuata anche negli omogenati di polmone, fegato, milza, midollo osseo, timo, colon e rene.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=R. Nüsing|anno=1990|titolo=Immunoquantitation of thromboxane synthase in human tissues|rivista=Eicosanoids|volume=3|numero=|pp=175-180|abstract=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1700725}}</ref> Nel polmone essa è dimostrabile nelle cellule epiteliali della trachea e dell'albero bronchiale, nei macrofagi alveolari e nelle cellule muscolari lisce bronchiali e vascolari; è invece assente nelle cellule endoteliali polmonari.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=L. Ermert|anno=2000|titolo=In situ localization and regulation of thromboxane A2 synthase in normal and LPS-primed lungs|rivista=Am. J. Physiol.|volume=278|numero=|pp=L744-753|url=http://ajplung.physiology.org/content/278/4/L744.long}}</ref> Le cellule che esprimono la TXS includono anche le cellule del sistema dei fagociti mononucleati (monociti, macrofagi, cellule epitelioidi, cellule di Kupfer, cellule di Langerhans) e alcune cellule epiteliali (epitelio delle cripte tonsillari e cellule epiteliali reticolari della corteccia del timo): queste localizzazioni lasciano supporre un ruolo funzionale di TXA2 nel sistema immunitario.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=R. Nüsing|anno=1992|titolo=Localization of thromboxane synthase in human tissues by monoclonal antibody Tü 300|rivista=Virchows Arch. A. Pathol. Anat. Histopathol.|volume=421|numero=|pp=249-254|abstract=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1413490}}</ref>
La TXAS si trova in primo luogo nelle cellule ematiche: piastrine, [[monocita|monociti]] e leucociti [[polimorfonucleati]].<ref>{{Cita pubblicazione|autore=M. Zaitsu|anno=2003|titolo=Thromboxane synthesis is increased by upregulation of cytosolic phospholipase A2 and cyclooxygenase-2 in peripheral polymorphonuclear leukocytes during bacterial infection in childhood.|rivista=Am. J. Hematol.|volume=72|numero=|pp=115-120|url=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajh.10280/pdf}}</ref> Nelle piastrine il TXA<sub>2</sub> è il principale metabolita dell'acido arachidonico e la sua biosintesi dipende esclusivamente dalla COX1. Le piastrine attivate producono TXA<sub>2</sub> che ha la funzione di amplificare l'attivazione piastrinica.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=L.F. Brass|anno=1999|titolo=More pieces of the platelet activation puzzle slide into place|rivista=J. Clin. Inv.|volume=104|numero=|pp=1663–1665|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC409891/}}</ref> La TXAS è stata individuata anche negli omogenati di [[polmone]], [[fegato]], [[milza]], midollo osseo, [[timo]], [[colon]] e [[rene]].<ref>{{Cita pubblicazione|autore=R. Nüsing|anno=1990|titolo=Immunoquantitation of thromboxane synthase in human tissues|rivista=Eicosanoids|volume=3|numero=|pp=175-180|abstract=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1700725}}</ref> Nel polmone essa è dimostrabile nelle cellule epiteliali della [[trachea]] e dell'[[bronco|albero bronchiale]], nei macrofagi alveolari e nelle cellule muscolari lisce bronchiali e vascolari; è invece assente nelle cellule endoteliali polmonari.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=L. Ermert|anno=2000|titolo=In situ localization and regulation of thromboxane A2 synthase in normal and LPS-primed lungs|rivista=Am. J. Physiol.|volume=278|numero=|pp=L744-753|url=http://ajplung.physiology.org/content/278/4/L744.long}}</ref> Le cellule che esprimono la TXS includono anche le cellule del sistema dei fagociti mononucleati ([[monocita|monociti]], [[macrofago|macrofagi]], cellule epitelioidi, [[cellula di Kupfer|cellule di Kupfer]], [[cellula di Langerhans|cellule di Langerhans]]) e alcune cellule epiteliali (epitelio delle [[tonsilla|cripte tonsillari]] e cellule epiteliali reticolari della corteccia del [[timo]]): queste localizzazioni lasciano supporre un ruolo funzionale di TXA<sub>2</sub> nel [[sistema immunitario]].<ref>{{Cita pubblicazione|autore=R. Nüsing|anno=1992|titolo=Localization of thromboxane synthase in human tissues by monoclonal antibody Tü 300|rivista=Virchows Arch. A. Pathol. Anat. Histopathol.|volume=421|numero=|pp=249-254|abstract=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1413490}}</ref>


==Azioni biologiche==
==Azioni biologiche==

Versione delle 21:51, 8 dic 2016

Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico: leggi le avvertenze.
Trombossano A2
Trombossano B2

I trombossani (TX) sono composti chimici biologicamente attivi di natura lipidica, derivati dell'acido arachidonico (o acido 5,8,11,14 eicosatetraenoico) nella via delle cicloossigenasi. Sono acidi grassi insaturi ciclici a 20 atomi di carbonio, contenenti un anello ossanico o piranico (anello esa-atomico contenente un atomo di ossigeno), con un gruppo ossidrile (-OH) legato al C15. I trombossani fanno parte degli eicosanoidi (dal greco eikosi, venti, e eidos, forma), composti a 20 atomi di C derivati dall'acido arachidonico: prostanoidi, leucotrieni e lipossine, che sono ormoni locali (o autacoidi, dal greco autòs, se stesso, e àkos, rimedio). In particolare i trombossani, insieme alle prostaglandine e alla prostaciclina, costituiscono la classe dei prostanoidi, sostanze identificate per la prima volta nell'apparato genitale maschile (seme e vescicole seminali).

Il trombossano A (TXA) ha una struttura biciclica per la presenza di un doppio anello ossanico-ossetanico, formato dall'anello ossanico e dall'anello ossetanico (anello tetra-atomico contenente ossigeno). La presenza di un carbonio acetalico (il carbonio che lega i due atomi di ossigeno -OR, con formula R2C(OR')2) rende instabile il composto che viene rapidamente idrolizzato nel trombossano B. La sua emivita è pertanto molto breve, circa 30 secondi.

Il tromossano B (TXB) è un composto stabile che possiede il solo anello ossanico idrossilato, con un carbonio emiacetalico (carbonio che lega un atomo di ossigeno -OR e un gruppo ossidrilico, con formula R2COROH).

I trombossani sono presenti in vari tipi cellulari, ma in particolare svolgono un ruolo essenziale nelle piastrine. Hanno effetti vasocostrittori, favoriscono l'aggregazione delle piastrine, facilitano il broncospasmo.

Etimologia

La denominazione trombossani sta ad indicare sia la loro origine biologica, ovvero i trombociti o piastrine, che la loro natura chimica, più precisamente la struttura ossanica.

Metabolismo

Il TXA2 è un composto altamente instabile che si idrolizza spontaneamente, in circa 30 secondi, nel TXB2, un composto stabile ma privo di attività biologica. I due maggiori prodotti del catabolismo di TXA2 eliminati con le urine, 2,3-dinor-TXB2 e 11-deidro-TXB2, misurano l'entità della biosintesi dei trombossani.[1] Il dosaggio di questi metaboliti nel siero o nell'urina è utile per valutare la biosintesi del trombossano e la funzionalità piastrinica e permette di monitorare la terapia antiaggregante con acido acetilsalicilico (o altri inibitori della sintesi di TXA2).

I trombossani sono sintetizzati nella via metabolica delle ciclossigenasi, grazie all'attività sequenziale di due enzimi la ciclossigenasi (COX1/COX2) e la trombossano-sintetasi (TXAS).[2] La ciclossigenasi (o prostaglandina H sintetasi, PGHS) comprende due isoenzimi, COX1 (ciclossigenasi costitutiva) e COX2 (ciclossigenasi inducibile), e trasforma l'acido arachidonico nella [[PGH2]], un endoperossido ciclico contenete l'anello del ciclopentano (il numero 2 indica il numero dei doppi legami presenti nel composto). Le COX catalizzano la reazione dell'acido arachidonico con l'ossigeno per formare la prostaglandina G2 ([[PGG2]]), che viene poi ridotta in PGH2. La differenza tra questi due composti risiede nel fatto che nella PGG2 il C15 lega un gruppo perossido, mentre nella PGH2 esso è unito ad un gruppo ossidrilico. La PGH2 è il substato per la produzione degli altri prostanoidi. La TXA2S è un enzima appartenente alla famiglia del citocromo P450 che è localizzato nella membrana del reticolo endoplasmatico e che catalizza la conversione di PGH2 in TXA2.[3]

La TXAS si trova in primo luogo nelle cellule ematiche: piastrine, monociti e leucociti polimorfonucleati.[4] Nelle piastrine il TXA2 è il principale metabolita dell'acido arachidonico e la sua biosintesi dipende esclusivamente dalla COX1. Le piastrine attivate producono TXA2 che ha la funzione di amplificare l'attivazione piastrinica.[5] La TXAS è stata individuata anche negli omogenati di polmone, fegato, milza, midollo osseo, timo, colon e rene.[6] Nel polmone essa è dimostrabile nelle cellule epiteliali della trachea e dell'albero bronchiale, nei macrofagi alveolari e nelle cellule muscolari lisce bronchiali e vascolari; è invece assente nelle cellule endoteliali polmonari.[7] Le cellule che esprimono la TXS includono anche le cellule del sistema dei fagociti mononucleati (monociti, macrofagi, cellule epitelioidi, cellule di Kupfer, cellule di Langerhans) e alcune cellule epiteliali (epitelio delle cripte tonsillari e cellule epiteliali reticolari della corteccia del timo): queste localizzazioni lasciano supporre un ruolo funzionale di TXA2 nel sistema immunitario.[8]

Azioni biologiche

Il recettore del TXA2 (T Prostanoid receptor, TP) è accoppiato principalmente ad una proteina Gq, per cui attiva la sequenza biochimica Fosfolipasi C-Inositolo trifosfato-Calcio-Protein-chinasi C (PLC-IP3-Ca2+-PKC), ma può accoppiarsi anche ad altre proteine G (G12/13).[9] La stimolazione di G12/13 attraverso la RHO-chinasi induce lo shape change piastrinico (cosiddetta metamorfosi viscosa): le modificazioni morfologiche che accompagnano l'attivazione delle piastrine . Si conoscono due isoforme di recettore, che differiscono pre la loro estremità intracitoplasmatica: TPα e TPβ, la prima è espressa nelle piastrine, la seconda nell'endotelio e nelle piastrine.[10] I due isotipi di recettore differiscono per l'attività sulla adenil-ciclasi: TPα la stimola, mentre TPβ la inibisce. Tutti i prostanoidi sono in grado di legarsi al recettore TP, ma il legame è concentrazione-dipendente (vedi Endotelio: controllo del tono vasale).

Il trombossano (TXA2) è dotato di spiccata attività aggregante piastrinica e vasocostrittiva[11] e stimola la proliferazione delle cellule muscolari lisce:[12] antagonisti recettoriali (es. Terutroban) e inibitori della sintesi del trombossano trovano pertanto indicazione nel trattamento di malattie cardiovascolari. Particolarmente attivi sono i farmaci antinfiammatori non steroidei non selettivi (FANS, NSAIDs in inglese), che hanno come bersaglio le ciclossigenasi 1 e 2: l'acido acetilsalicilico determina una riduzione del 97-99% della sintesi piastrinica di TXA2 nei soggetti sani.[13] Al contrario, gli inibitori selettivi della COX2 (Coxib) non inibiscono la produzione di trombossano piastrinico. Tuttavia, a differenza degli antagonisti del recettore TP e degli inibitori della sintesi del trombossano, gli inibitori delle COX deprimono anche la sintesi di prostaciclina (PGI2) endoteliale che possiede attività antiaggregante piastrinica.

Studi sperimentali lasciano ipotizzare che il TXA2 esercita un'azione favorevole allo sviluppo dell'aterosclerosi. Nei topi geneticamente predisposti all'aterosclerosi per deficit dell'apolipoproteina E (topi apoE-/-), il contemporaneo deficit del recettore TP (a cui si legano non solo il TXA2 , ma anche altri eicosanoidi: vedi Endotelio - Controllo del tono vasale) riduce le lesioni, mentre il deficit del recettore IP per la PGI2 le ostacola.[14][15] L'effetto proaterogeno di TXA2 è legato in primo luogo al potenziamento dell'attivazione piastrinica, ma anche alla proliferazione delle cellule muscolari lisce; dagli studi sperimentali risulta pure che il TXA2 possa svolgere un'attività proinfiammatoria agendo direttamente sull'endotelio e inducendo l'esposizione di molecole adesive per i leucociti.[15][16] [17]

Se il TXA2, fortemente attivo, è sintetizzato dall'acido arachidonico (un acido tetraenoico), il TXA3, pressoché inattivo, è invece prodotto partendo dall'acido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico: dunque, almeno in teoria, l'impiego dietetico dell'acido eicosapentaenoico in sostituzione dell'acido arachidonico troverebbe utilità nel ridurre il rischio di accidenti tromboembolici.

Note

  1. ^ F. Catella, 11-Dehydrothromboxane B2: a quantitative index of thromboxane A2 formation in the human circulation (PDF), in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 83, 1986, pp. 5861–5865.
  2. ^ M.M. Sellers, Sympathy for the devil: the role of thromboxane in the regulation of vascular tone and blood pressure, in Am. J. Physiol., vol. 294, 2008, pp. H1978-H1986.
  3. ^ M. Haurand, Isolation and characterization of Thromboxane synthase from human platelets as a Cytochrome P-450 enzyme (PDF), in J. Biol. Chem., vol. 260, 1985, pp. 15059-15067.
  4. ^ M. Zaitsu, Thromboxane synthesis is increased by upregulation of cytosolic phospholipase A2 and cyclooxygenase-2 in peripheral polymorphonuclear leukocytes during bacterial infection in childhood., in Am. J. Hematol., vol. 72, 2003, pp. 115-120.
  5. ^ L.F. Brass, More pieces of the platelet activation puzzle slide into place, in J. Clin. Inv., vol. 104, 1999, pp. 1663–1665.
  6. ^ R. Nüsing, Immunoquantitation of thromboxane synthase in human tissues, in Eicosanoids, vol. 3, 1990, pp. 175-180.
  7. ^ L. Ermert, In situ localization and regulation of thromboxane A2 synthase in normal and LPS-primed lungs, in Am. J. Physiol., vol. 278, 2000, pp. L744-753.
  8. ^ R. Nüsing, Localization of thromboxane synthase in human tissues by monoclonal antibody Tü 300, in Virchows Arch. A. Pathol. Anat. Histopathol., vol. 421, 1992, pp. 249-254.
  9. ^ E.M. Smith, Prostanoids in health and disease, in J. Lipid Res., vol. 50, 2009, pp. S423-S428.
  10. ^ A. Habib, Phosphorylation of the thromboxane receptor, the predominant isoform expressed in human platelets., in J Biol Chem., vol. 274, 1999, pp. 2645–2654.
  11. ^ E.F. Ellis, Coronary arterial smooth muscle contraction by a substance released from platelets: evidence that it is thromboxane A2, in Science., vol. 17, 1976, pp. 135–1137..
  12. ^ X. Feng, Thromboxane A2 Activates YAP/TAZ Protein to Induce Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation and Migration, in J, Biol. Chem., vol. 291, 2016, pp. 18947-18958.
  13. ^ P. Patrignani, Selective cumulative inhibition of platelet thromboxane production by low-dose aspirin in healthy subjects (PDF), in J. Clin. Invest., vol. 69, 1982, pp. 1366-1372.
  14. ^ A.J. Cayatte, The thromboxane receptor antagonist S18886 but not aspirin inhibits atherogenesis in apo E-deficient mice: evidence that eicosanoids other than thromboxane contribute to atherosclerosis, in Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., vol. 20, 2000, pp. 1724–1728.
  15. ^ a b T. Kobayashi, Roles of thromboxane A2 and prostacyclin in the development of atherosclerosis in apoE-deficient mice (PDF), in J. Clin. Inv., vol. 114, 2004, pp. 784–794.
  16. ^ C. Giannarelli, Prostanoid and TP-receptors in atherothrombosis: is there a role for their antagonism?, in Thromb. Haemost., vol. 104, 2010, pp. 949-954.
  17. ^ S. Gleim, An Eicosanoid-Centric View of Atherothrombotic Risk Factors, in Cell. Mol. Life Sci., vol. 99, 2012, pp. 3361–3380.

Collegamenti esterni

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