Primidone: differenze tra le versioni

Da Wikipedia, l'enciclopedia libera.
Vai alla navigazione Vai alla ricerca
Naviga nella cronologia in modo interattivo
← Differenza precedenteDifferenza successiva →
Contenuto cancellato Contenuto aggiunto
VisualeWikitesto
Nessun oggetto della modifica
m + portale
Riga 485: Riga 485:


{{Anticonvulsivanti}}
{{Anticonvulsivanti}}
{{Portale|medicina}}
{{Portale|chimica|medicina}}


[[Categoria:Anticonvulsanti]]
[[Categoria:Anticonvulsanti]]

Versione delle 20:53, 28 apr 2011

Template:Disclaimer medico

Grammatica da correggere!
Questa voce o sezione contiene errori ortografici o sintattici oppure è scritta in una forma migliorabile.
Contribuisci a correggerla secondo le convenzioni della lingua italiana e del manuale di stile di Wikipedia.
Data non specificata. Sintassi: {{Correggere|argomento|mese anno}}

Template:Farmaco

Il Primidone [1] è un antiepilettico e anticonvulsivante [2] della classe chimica dei Pirimidinedioni [3], appartenente alla prima generazione degli antiepilettici/anticonvulsivanti di tipo barbiturico.

Ha attività clinica sulle epilessie parziali e generalizzate [4].

Il primidione non è un profarmaco perché dotato, come tale, di attività farmacologica, anche se viene ossidato in un metabolita attivo maggiore che è il fenobarbital e in un metabolita attivo minore che è la feniletilmalonamide (PEMA).

Il meccanismo d’azione non è ancor oggi ben conosciuto, si pensa sia legato all’attivazione dei canali del sodio voltaggio dipendenti [5] [6].

Dal 1980 è considerato una valida alternativa al propranololo nel trattamento del tremore essenziale [7].

Il primidone può determinare iperomocisteinemia dovuta alla carenza di folati e vari problemi conseguenti come: difetti congeniti alla nascita, depressione e anemia megaloblastica. Inoltre, il primidone provoca un ridotto l'assorbimento del calcio, con le conseguenti patologie ossee conseguenti.

È però molto meno tossico del fenobarbital in caso di overdose; ed insieme a: carbamazepina, fenobarbital e fenitoina è un potente induttore degli enzimi metabolici nel fegato.

Con l’avvento della carbamazepina, molto meno sedativa, l’uso di primidone si è molto ridimensionato .

Alcuni dei nomi commerciali, nei vari paesi, sono: Mysoline, Cyral, Liskantin, Mylepsinum, Resimatil, Prysoline, Sertan; in Italia è in commercio con il nome Mysoline. Negli USA è disponibile come farmaco generico sin dal 1978 [8].

In Canada è commercializzato anche sotto forma di compresse masticabili [8].

Cenni storici

Quella del primidone è una storia terapeutica lunga decenni e quindi strettamente legata al progresso farmacologico in neurologia.

L’efficacia entiepilettica è stata dimostrata per la prima volta dal Dr. Yule Bogue nel 1949 [9]. L’anno dopo la ICI oggi AstraZeneca lo introdusse in commercio in Gran Bretagna [10] [11] e in Germania [12], nel 1952 nei paesi Bassi [13]. Nello stesso anno venne dimostrato che il primidone era efficace nelle forme di epilessia non risponsive alle terapie allora note, ed era anche attivo epilessia generalizzata idiopatica [9]. Nel 1953 fu introdotto in Francia [14] e nel 1954 negli USA con il nome di Mysoline di Wyeth [15].

A partire del 1954 si iniziarono a segnalare casi di anemia megaroblastica conseguenti alla somministrazione di primidone [16] [17]; questi erano dovuti alla carenza di acido folico dovuti alla somiglianza strutturale di questo farmaco, insieme ad altri antiepilettici come la fenitoina e il fenobarbital, con la molecola di acido folico. La relazione tra anemia megaroblastica e carenza di acido folico era stata compresa sin dagli anni ’40, mentre la relazione con i DTN nelle donne in età fertile sottoposte e terapia con antiepilettici fu compresa, solo, a partire del 1968; quando si evidenziò che la somministrazione di questi farmaci in donne epilettiche che avevano gravidanze era causa di malformazioni neonatali. Fondamentale a tal proposito la segnalazione fatta sul The Lancet da parte del Dr. S. R. Prato [18] che segnalò per primo casi labbro leporino e palatoschisi in neonati di madri sottoposte a terapia con antiepilettici; successivamente la cosa venne anche confermata in studi sull’animale [19].

Con l’avvento, nel 1963, in Europa, della carbamazepina, che mostrava nelle crisi generalizzate tonico-cloniche un’efficacia pari al primidone, e una superiore capacità di controllare le crisi parziali; questa fini per soppiantare quasi del tutto l’uso del primidone, anche e soprattutto per la minore sedazione [20].

Nel 1974 la carbamazepina fu introdotta negli USA, conquistando per la sua minore sedazione e un minore deterioramento cognitivo, un grande interesse da parte della classe medica [21].

Intorno agli anni ’90 il primidone insieme al fenobarbital era diventato un farmaco di seconda scelta nella epilessia parziale con o senza crisi generalizzate tonico-cloniche secondarie [22]. La Fenitoina era preferita al primidone per la sua più lunga emivita e per il basso costo, mentre la carbamazepina era preferita nei bambini per il migliore profilo di tollerabilità [23].

Con la successiva commercializzazione di zonisamide, felbamato, gabapentin, lamotrigina e vigabatrin il ruolo del primidone nella terapia delle epilessie si è ridotto ulteriormente, al punto che ormai è relegato al trattamento delle forme resistenti ad altre terapie, quando il trattamento chirurgico non è indicato [24].

Oggi viene utilizzato prevalentemente nei soggetti anziani che lo hanno assunto, con successo, per anni [25], e nei paesi in via di sviluppo.

In Italia

Il primidone, per la prima volta, è stato commercializzato nel 1970; ed è attualmente commercializzato dal Laboratorio Farmaceutico S.I.T. con il nome: Mysoline.

Caratteristiche strutturali e fisiche

La struttura chimica del primidone è diversa dal fenobarbital per la sostituzione in posizione del C2 del gruppo carbonile (C == O) con il gruppo metilene (CH2). Questa modificazione chimica della molecola ha portato ad un prodotto con forte effetto anti-convulsivante e minore sedazione.

Sintesi del composto

La prima sintesi del composto è stata fatta nei laboratori ICI; con i brevetti originali che sono:

  • Boon et al., Brit. pat. 666,027 (1952 to I.C.I.).
  • US 2 578 847 (ICI; 1951 ; GB-prior. 1949).
  • DE 843 413 (ICI; appl. 1950; GB-prior. 1949).

La sintesi prevede una reazione di condensazione tra: etilfenil-nalandiamide + forrnarnide.

Reattività e caratteristiche chimiche

Il primidone si presenta come una polvere bianca cristallina; che è praticamente insolubile in acqua (1/2000), poco solubile in alcool (1/200) mentre è solubile in soluzioni alcaline.

Biochimica

Farmacocinetica

Assorbimento

Il primidone è rapidamente e completamente assorbito nel tratto gastrointestinale con un picco ematico raggiunto in circa 3 ore, nostra un'emivita di circa 10-15 ore, minore rispetto quella dei due metaboliti [26].

Lo steady state (stato stazionario) è raggiunto in 1-2 giorni [26].

L’emivita nei soggetti anziani con più di 75 anni aumenta, probabilmente, a causa di deficit metabolici. L’emivita nei neonati è più lunga di quella dei bambini/adulti probabilmente per un più ampio volume apparente di distribuzione e per un minore capacità metabolica di questi soggetti [27].

Distribuzione

Il Volume di distribuzione è pari a: Vd L/kgb 0.8 [28].

La concentrazioni nel plasma di primidone sono comprese tra 5 e 12 mcgr/mL; esso viene rapidamente distribuito nei tessuti, mostra un parziale legame sieroproteico che è pari al 19% [28].

Il range terapeutico oscilla tra: 23–55 mg/mL [27].

Attraversa la barriera emato-encefalica e la barriera placentare, inoltre, si distribuisce nel latte materno.

Metabolismo

Possiede 2 metaboliti attivi principali: fenilentilmalonamide (PEMA) e fenobarbital [29] ed un metabolita minore: p-idrossiprimidone [30].

Primidone non è un profarmaco perché è dotato di attività farmacologica intrinseca, esso è sottoposto a 2 principali metabolismi:

(Sec. F. T. Zimmerman and B. B. Burgrneister (1958) e A. Hauptman (1912))

tumb
tumb
  • ossidazione in C2 con formazione di fenobarbital,
  • clivaggio dell’anello in C2 con formazione di feniletilmalonamide (PEMA).

Non si conosce ancora quale enzima del citocromo P 450 è coinvolto nel suo metabolismo [31]. Insieme a carbamazepina, fenobarbital e fenitoina, il primidone è un potente induttore enzimatico già alle dosi terapeutiche, esso induce le isoforme: CYP3A4 e CYP1A2.

Il suo metabolita principale il fenobarbital che è un substrato per: CYP2C9, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2A6, CYP3A5 [32], CYP1E1, e CYP2E.

Il metabolismo è inversamente correlato con l’età dei soggetti [33], non è però noto il significato clinico di questo dato. La percentuale di primidone metabolizzata a fenobarbital oscilla, secondo gli AA, dal 15% al 25 % [34].

Eliminazione

Viene eliminato con le urine, in forma non modificata, per il 40%.

Farmacodinamica

L'esatto meccanismo d'azione anticonvulsivante primidone, dopo oltre cinquant'anni, è ancora sconosciuto [35].

Si pensa interagisca con i canali del sodio voltaggio-dipendenti che inibiscono l’attivazione ripetitiva dei potenziali d'azione ad alta frequenza [36]. Inoltre mostra attività di tipo agonista sui recettori GABA legandosi alla subunità alfa di questi [37] [38].

L'effetto del primidone nel tremore essenziale non è mediato dal metabolita attivo PEMA [39].

Usi clinici

Il primidione, similmente al suo metabolita: fenobarbital, è indicato nel trattamento delle epilessie:

L'elevata efficacia del primidione in queste forme è stata clinicamente documentata anche in pazienti resistenti ad altre terapie, affetti da forme idiopatiche, post-traumatiche, associate a chiari segni di lesione cerebrale o con modificazioni specifiche del tracciato EEG.

Il primidione può anche essere utilizzato nella terapia delle crisi focali o Jacksoniane, delle crisi miocloniche e acinetiche.

Tuttavia per la sedazione che determina, è generalmente usato nei casi resistenti ad altri entiepilettici. La sedazione sembra dovuta alla molecola madre e non al metabolita: fenobarbital; questa dopo giorni o settimane tende a diminuire per fenomeni di (tolleranza) [40].

La sedazione Sec. Schweitzer 2000 [41], contraddicendo in parte quanto noto, si presenta con queste percentuali di incidenza tra i seguenti antiepilettici:

  • 70% con fenobarbital,
  • 42% con carbamazepina e valproato,
  • 33% con fenitoina and primidone,
  • 15–27% con topiramate,
  • 5–10% con gabapentina, lamotrigina, vigabatrin, and zonisamide.

In label

Epilessia

Lo stesso argomento in dettaglio: Epilessia.

Il primidone è considerato terapeuticamente una molecola di III scelta, insieme a lamotrigina e fenobarbital nelle epilessie: Tonico-clonica generalizzata primaria (grande male) e nella Parziale, e quella generalizzata secondaria [42].

Il primidone è commercializzato ed utilizzato in Gran Bretagna nelle crisi generalizzate tonico-cloniche e parziale complessa [43].

Negli Stati Uniti, il primidone ha un utilizzo approvato, come terapia aggiuntiva (in combinazione con altri farmaci) e in monoterapia, nelle crisi generalizzate tonico-cloniche semplici, nelle crisi parziali, attacchi parziali complessi e nelle crisi miocloniche [44] [45].

Nell’epilessia mioclonica giovanile (JME), è considerato come una terapia di seconda scelta, usato quando il valproato e/o la lamotrigina non agiscono [46]

Diversi studi in aperto hanno suggerito che primidone è efficace nel trattamento dell'epilessia [9] [47] [48] [49] [50].

Studi di confronto con altri antiepilettici

Il primidone è stato confrontato sia con la carbamazepina [51] [52] [53] [54], sia con la fenitoina, [55] [56] [57] [58], che con il fenobarbital [55] [56] [57].

primidone vs carbamazepina

Rispetto alla carbamazepina, il primidone ha dimostrato di essere altrettanto efficace [21] nel controllare le crisi generalizzate tonico-cloniche, ma meno efficace nel controllare attacchi epilettici parziali [55] [59]. Ha inoltre, meno probabilità di causare effetti indesiderati; ma causa più facilmente effetti collaterali gravi che richiedono la sospensione del farmaco. Inoltre, dimezza la probabilità di ridurre convulsioni in pazienti che sono candidati alla chirurgia [56]. Ha più probabilità di causare la depressione [21], ed è significativamente più probabile che causi effetti collaterali intollerabili [59], è causa di maggiore probabilità di causare impotenza e diminuzione della libido, [55]. Determina, inoltre, più effetti negativi sulle prestazioni motorie e sull’attenzione / concentrazione [21] [59].

primidone vs fenitoina

Negli studi di confronto sull’adulto con la fenitoina, il primidone dà maggiore incidenza di effetti collaterali intollerabili [59], determina una maggiore incidenza di riduzione della libido e impotenza. Determina un analogo controllo, rispetto alla fenitoina, delle crisi tonico-cloniche e dà maggiori probabilità di causare nausea, vomito, vertigini e sedazione [55]. Ha, inoltre, il doppio di probabilità di essere efficace nel controllare attacchi epilettici nei candidati chirurgia dell'epilessia [56] Causa, rispetto alla fenitoina, più acutamente sintomi come la: nausea, vomito, vertigini e sedazione [55] ma è altrettanto efficace [57] [58].

Epilessia neonatale

Il Primidone è stato studiato negli anni ’90 nella terapia delle epilessie neonatali [60] [22], Battino D. et al. dell’Ist. Neurologico C. Besta di Milano, [61], conducono una review di 119 studi pubblicati precedentemente in soggetti neonati, e del primidone sottolineano l’assenza di formazione dei 2 metaboliti: fenobarbital e PEMA, per il noto deficit metabolico dei soggetti nei primi giorni di vita.

Off-label

Lo stesso argomento in dettaglio: Off-label.

Tremore essenziale

Lo stesso argomento in dettaglio: Tremore essenziale.

Il trattamento del tremore essenziale non influenza il decorso della patologia, esso si giustifica solo quando i sintomi interferiscono con le funzioni del soggetto.

Il trattamento di prima linea prevede un beta-bloccante non cardioselettivo come il propanololo ≤320 mg/die, oppure il primidone ad una dose starter di 25-62,5 mg/die sera aumentabile fino ad un massimo di 500-750 mg/die. Questi farmaci però non garantiscono un adeguato controllo dei sintomi nel 30 % dei casi [62]. Gli effetti collaterali sono segnalati solo all’inizio della terapia [63].

L’efficacia del primidone sembra diminuire nel tempo per fenomeni di tolleranza, questo dato però è confermato solo in una piccola ricerca condotta su pochi soggetti [64]. Uno studio successivo, in realtà mostra che la dose più bassa di 250mg/die è efficace come la dose più alta di 750 mg/die, senza perdere efficacia nei 12 mesi successivi [65]. Il primidone, anche in Italia, è ritenuto un’opzione terapeutica interessante nel tremore essenziale [66].

Mentre nella variante ortostatica del tremore essenziale: tremore ortostatico, il primidone come altre opzioni farmacologiche non garantisce risultati soddisfacenti [67].

IL primidone non è il solo anticonvulsivante usato per il tremore essenziale, gli altri farmaci sono: il clonazepam, il topiramato, e il gabapentin. Altri agenti farmacologici minori comprendono l’alprazolam, l’atenololo, il sotalolo, il nadololo, la clozapina, la nimodipina e la tossina botulinica di tipo A. Tuttavia va sottolineato che solo il propranololo è stato confrontato al primidone in uno studio clinico [7].

Apnea neonatale

Il primidone è stato studiato, in casi di apnea neonatale resistenti alla teofillina, in 3 studi [68] [69] mostrando un possibile ruolo come adiuvante nel prevenire l’apnea [70].

Sindrome del QT lungo

Gli studi che esaminano la capacità del primiridone di controllare allungamento del tratto QT sono al giugno del 2010 solo 6.

Il primo studio pubblicato nel 1980 è di tipo case report e documenta l’efficacia di primidone nel ridurre l’allungamento del tratto QT in tre casi familiari consanguinei [71]. Il secondo studio originale pubblicato si riferisce a 4 casi in Cina [72]. Un terzo studio si riferisce ad un soggetto con ipercalcemia e conseguente prolungamento del tratto QT, controllata grazie al primidone [73].

Successivamente due pubblicazioni Greche entrambe del 2006 dimostrano l’utilità del primidione nella terapia del prolungamento del tratto QT P[74] [75].

È questo un aspetto del farmaco, che certamente merita ulteriori ricerche ed approfondimenti.

Disturbi psichiatrici

Nel 1965, Monroe e Wise urarono primidone con un antipsicotico derivato fenotiazinico e con il clordiazepossido in casi di psicosi resistente ai comuni trattamenti [76].

Sempre Monroe dieci anni dopo pubblica i risultati di una meta-analisi di due studi clinici controllati su persone con manifestazioni psicotiche di aggressività non controllate con i comuni antipsicotici, in assenza di alterazioni EEG, documentando un miglioramento della sintomatologia psicotica [77].

Nel marzo 1993, SG Hayes della University of Southern California School of Medicine ha riferito che 9 delle 27 persone (33%) o con depressione resistente al trattamento o con resistenza al trattamento nel disturbo bipolare hanno avuto una risposta positiva e duratura al primidone. Va notato che una pluralità di soggetti è stato dato anche metilfenobarbital in aggiunta o al posto di primidone [78].

Cinque mesi dopo, Brown, Stone e Rathbone hanno pubblicato un rapporto dal titolo: "Primidone and rapid cycling affective disorders" [79]. Essi descrivono il caso di un donna di 62 anni che aveva un disturbo bipolare a cicli rapidi iniziato nel 1978. La terapia con litio è stata iniziata due anni dopo l'esordio, questa è stata capace questa di eliminare le oscillazioni maniacali ma lasciava inalterato lo stato depressivo.

Tra il 1980 e il 1989, la paziente aveva dai sei ai dieci episodi l'anno, ciascuno della durata 11-24 giorni, che la lasciava in stato depressivo resistente a tutti gli antidepressivi. All'età di cinquantotto anni, era iniziava con 125 mg/die il primidone per un'ala tremore mano. La sua depressione, che resistente a tutti gli antidepressivi provati, gradualmente migliorava con il primidone. L'atteso episodio depressivo durava tre giorni invece dei soliti 13-17. Otto settimane dopo linizio della terapia con pririmidone, ha avuto un episodio della durata di ventotto giorni. I suoi ultimi due episodi a diciannove settimane di distanza, della durata di 25 e ventisette giorni, rispettivamente. È stato durante l'episodio finale, nel mezzo del 1990, che la sua dose di primidone si è stabilizzata a 500 mg/die. Era stata libera dalla depressione così per due anni e mezzo prima che la relazione causa ed effetto con il farmaco venisse pubblicata [79].

Nel 1999, Linda C. Schaffer, Charles B. Schaffer, e J. Caretto hanno condotto uno studio di follow-up su casi analoghi, mostrando un impatto positivo solo sull’insonnia, sui sintomi maniacali e soprattutto sull'ansia, e solo sui sintomi maniacali [80].

Barrios 2001 [81] conferma come nei disturbi bipolari a cicli rapidi vi è una la scarsità per numero e qualità di documenti scientifici che riguardino l’uso dei vari antiepilettici e tra essi il primidone.

Arbaizar nel 2008 suggerisce un possibile ruolo del primidone nella gestione dei tremori posturali indotti dai farmaci psichiatrici [82].

Gelenberg nel 1995 aveva ipotizzato l’uso del primidone nel tremore da litio [83].

Bruun nel 1988 riporta una casistica sull'impiego del primidone nella sindrome di Tourette [84].

Altro

A differenza di altri carbamazepina, ci sono pochi case report che citano l'uso di primidone nel trattamento della nevralgia del trigemino. Gli studi pubblicati sono molto vecchie e danno risultati deludenti [85].

Uno studio riguarda l’uso del primidone nelle atetosi di bambini anch’esso dà risultati deludenti [86].

Il Primidone è stata utilizzata anche nella paralisi cerebrale [87] mostrando risultati nella atetosi e nella rigidità.

Il Primidone ha usi veterinari: nella prevenzione del comportamento aggressivo e nel cannibalismo dei maiali e nel trattamento dei disturbi nervosi di cani e altri animali [88] [89].

Tossicologia

La LD50 del primidione è: di 280 mg/kg (Topo per os); 1500 mg/kg (Ratto per os).

Controindicazioni

  • Ipersensibilità o reazioni allergiche verso il prodotto e verso i barbiturici in genere.

Effetti collaterali

Lo stesso argomento in dettaglio: Barbiturici.

I pazienti possono presentare [1]: sonnolenza, irritabilità, disattenzione. Si segnalano sintomi di tipo neurotossico: vertigini, cefalea, nistagmo, disturbi visivi, nausea e vomito, solitamente transitori anche quando intensi. La sonnolenza, l’apatia, l’atassia, i disturbi visivi, il nistagmo, la cefalea e le vertigini sono gli effetti indesideratii più comuni, e si verificano in oltre l'1% degli utenti [1]. La nausea e vomito sono transitori e comuni effetti indesiderati [55].

Raramente si segnalano: artralgia e modificazioni della personalità, comprese le reazioni psicotiche; ed inoltre, edema agli arti inferiori, sete, poliuria e riduzione della libido e potenza sessuale.

Eccezionalmente si segnalano casi di anemia megaroblastica ed altre discrasie ematologiche: anemia aplastica e agranulocitosi.

Il primidione può inoltre influenzare il metabolismo della vitamina D il che può predisporre allo sviluppo di disturbi ossei, qualora non si effettui una adeguata profilassi.

Viene segnalata la possibilità di indurre cristalluria nel sedimento urinario durante la somministrazione di primidone [90].

Contrattura di Dupuytren

La contrattura di Dupuytren, una malattia delle fasce nel palmo della mano e delle dita; questa comporta una piegatura definitiva delle dita (di solito mignolo e anulare) verso il palmo. Questa patologia per la prima volta fu compreso essere altamente prevalente nelle persone con epilessia, nel 1941, dal dottor Lund, quattordici anni prima che il primidone fosse immesso sul mercato. Lund osservò che la contrattura di Dupuytren era altrettanto prevalente sia in individui con epilessia idiopatica che sintomatica; e che la gravità della epilessia non aveva importanza. Tuttavia, solo per un quarto le donne erano colpite rispetto agli uomini [91]. Trentacinque anni dopo, Critcheley et al. riportarono una correlazione tra il tempo di insorgenza dell'epilessia e la sua possibilità di contrarre la contrattura di Dupuytren nei pazienti epilettici. Si sospettò che ciò era dovuto alla terapia con fenobarbital, e che il fenobarbital fosse uno stimolante di fattori di crescita tissutali periferici[92]. La contrattura di Dupuytren è quasi esclusiva in soggetti caucasici, in particolare quelli di origine Vikinga i tassi più elevati sono, infatti, segnalati nel nord della Scozia, Norvegia, Islanda e Australia.

La contrattura di Dupuytren, è stata anche associata all’alcolismo], il fumo accanito, al diabete mellito, ai traumi fisici, la tubercolosi e l’HIV. Le persone con artrite reumatoide hanno meno probabilità di soffrirne e anche i soggetti gottosi grazie al’uso dell'allopurinolo.

Gli anticonvulsivanti non sembrano aumentare l'incidenza di contrattura di Dupuytren nei soggetti non-bianchi [91].

Accorciamento dell'intervallo QT

Il Primidone ha anche altri effetti cardiovascolari oltre l’accorciamento dell'intervallo QT; infatti sia esso che il fenobarbital sono associati a elevati livelli sierici di omocisteina (dopo carico orale di metionina), un aminoacido derivato da metionina. Questi sono quasi certamente legati ai bassi livelli di folati riscontrati nei pazienti utilizzatori di primidone. Elevati livelli di omocisteina sono stati associati alla malattia coronarica. Nel 1985, entrambi i farmaci sono stati segnalati di aumentare anche i livelli sierici di lipoproteine ad alta densità (HDL), colesterolo totale, e apolipoproteine A e B [93].

Il primidone si è visto può esacerbare la porfiria epatica fin dal 1975; nel 1981, è stato dimostrato che il fenobarbital, uno dei metaboliti del primidone, da solo ha indotto un aumento significativo della porfirina ad alte concentrazioni in vitro [94].

Possono anche manifestarsi aumenti degli enzimi epatici come gamma-glutamil transferasi e fosfatasi alcalina [95].

Meno dell'1% degli utenti che usano il primidone sperimentano una eruzione cutanea; questo dato è molto minore rispetto alla carbamazepina, lamotrigina, fenitoina. Il tasso è paragonabile a quella del felbamato, del vigabatrin, e del topiramato [96].

Primidone può anche causare dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica .

Disturbi del metabolismo osseo

Il Primidone, insieme con fenitoina e fenobarbital, è uno degli anticonvulsivanti più comunemente associato a malattie ossee come l'osteoporosi, osteopenia (che possono precedere l'osteoporosi), osteomalacia e fratture [97] [98] [97]. La popolazione a più alto rischio sono le persone istituzionalizzate, le donne in post-menopausa, gli uomini anziani, le persone che usano più di un anticonvulsivante, e i bambini, che sono anche a rischio di rachitismo [99]. Tuttavia, è stato suggerito che la demineralizzazione ossea nei giovani è più marcata (25 -44 anni di età) [98]. Uno studio del 1987 fatto su persone istituzionalizzate ha riscontrato che il tasso di osteomalacia nei soggetti che utilizzavano anticonvulsivanti era di uno su diciannove: Mentre nessuna tra le trentasette persone che non li prendevano con una incidenza simile a quella prevista per gli anziani in generale. Gli autori hanno ipotizzato la possibilità di affetti ambientali come causa del fenomeno [97]. In ogni caso, l'uso di più di un anticonvulsivante è stata associata con un aumento della prevalenza di malattia ossea nei pazienti con epilessia istituzionalizzata rispetto ai soggetti che non avevano epilessia.

Allo stesso modo, le donne in postmenopausa assumendo farmaci anticonvulsivanti hanno un maggior rischio di frattura rispetto alle loro coetanee non utilizzatrici di antiepilettici[99]. Gli anticonvulsivanti possono incidere sulle ossa in molti modi. Causano, infatti, ipofosfatemia, ipocalcemia, bassi livelli di vitamina D, e l'aumento dell'ormone paratiroideo. Gli anticonvulsivanti possono anche contribuire a aumentare il tasso di fratture provocate dalla sonnolenza, dall'atassia e dal tremore causa di disturbi della deambulazione, aumentando ulteriormente il rischio di fratture.

Incrementi di fratture sono stati segnalati anche per la carbamazepina, il valproato e il clonazepam.

Alterazioni Ematologiche

In aggiunta a quanto sopra, il primidone può causare artralgia [1]. La granulocitopenia, l'agranulocitosi, e l'ipoplasia e l'aplasia delle cellule della serie rossa, e l'anemia megaroblastica sono, invece, raramente associate all'uso del primidone [1].

L'anemia megaroblastica è in realtà un gruppo di malattie correlate a cause diverse: i pazienti trattati tendono anche a mangiare con una dieta monotona priva di frutta e verdura [100]. Questo effetto antagonista non è dovuto alla inibizione della diidrofolato reduttasi, l'enzima responsabile per la riduzione di acido diidrofolico ad acido tetraidrofolico, ma piuttosto per un difetto del metabolismo dei folati [101]. Inoltre il primidone oltre ad aumentare il rischio di anemia megaroblastica, come altri anticonvulsivanti, fu aumentare il rischio di difetti del tubo neurale (DNT) [102] e aumenta la probabilità di difetti cardiovascolari, labbro leporino con e senza palatoschisi [103].

Nelle donne con epilessia si epilessia è generalmente consigliato di prendere acido folico [102], ma vi sono prove contrastanti circa l'efficacia della supplementazione di vitamina nella prevenzione dei difetti del tubo neuronale DNT [103] [104].

Inoltre, un difetto della coagulazione simile alla carenza di vitamina K è stata osservata in neonati di madri che assumono primidone [102]. Per questo motivo, il primidone è un farmaco di categoria D [105]. Il primidone, come fenobarbital e le benzodiazepine, può anche causare sedazione alla nascita del neonato e anche nei primi giorni di vita, il fenobarbital è quello che lo fa più di tutti [102].

Disturbi Psichiatrici

È stata riportata un'associazione tra l'uso di primidone e la depressione nei pazienti con epilessia [106].

Può anche essere causa di iperattività patologica nei bambini; [107], questo più si verifica comunemente con bassi livelli sierici [108]. È stato segnalato in un solo caso di un individuo in via di sviluppo la comparsa di schizofrenia catatonica quando la concentrazione serica di primidone saliva oltre la normalità [109].

Altri Effetti collaterali

Primidone è uno degli anticonvulsivanti che si associa alla sindrome da ipersensibilità da anticonvulsivanti; altri sono: la carbamazepina, fenitoina e fenobarbital. Questa sindrome consiste in febbre, rash, leucocitosi periferica, linfoadenopatia, e, occasionalmente, necrosi epatica [110]. L'Encefalopatia iperammoniemica è stata segnalato in un paziente trattato con primidone operato per astrocitoma [111].

Uno studio randomizzato controllato ha rilevato che primidone è più probabilmente causa di impotenza di fenitoina, carbamazepina o fenobarbitale [55].

Come la fenitoina, primidone è raramente associato a linfoadenopatia [112] [1].

Dosi terapeutiche

In Italia è in commercio in compresse da 250 mg.

  • La dose ottimale va raggiunta gradualmente fino al completo controllo delle crisi.
  • La dose massima non deve superare le 8 compresse/die negli adulti (2 gr).

Sovradosaggio

La concentrazione tossica del primidone si ha quando si superano nel siero valori di concentrazione di: 84 mmol/L [55]; mentre diventa pericolosa per la vita se si superano i: 225 mmol/L [113] [114].

In caso di sovradosaggio si può determinare: depressione del SNC (dalla sonnolenza al coma), depressione respiratoria, shock e/o cristalluria.

Durante la terapia andrebbero monitorizzati con regolarità il livelli plasmatici del farmaco che sono compresi tra: 15-40 mg/mL (per il metabolita attivo fenobarbital) e i 10-15 mg/mL (per la molecola madre primidone).

Il trattamento della overdose di primidone prevede: l’emoperfusione con una diuresi forzata, una combinazione di bemegride e aminofenazolo [11] e in combinazione caffeina, strofantina, fenilenetetrazolo, penicillina e streptomicina [12] [13].

Gravidanza e allattamento

La gravidanza è una controindicazione relativa all’uso del primidone; mentre l’allattamento al seno va evitato.

Avvertenze

Lo stesso argomento in dettaglio: Barbiturici.

L’interruzione brusca nell’assunzione del farmaco può precipitare le crisi epilettiche.

Interazioni

Il fenobarbital, metabolita del primidone, è un induttore enzimatico, pertanto l'efficacia di alcuni farmaci (anticoagulanti, steroidi surrenalici, doxiciclina, griseofulvina, contraccettivi orali, e anticonvulsivanti come la fenitoina) può essere ridotta per accelerazione progressiva del metabolismo degli stessi. Inoltre, i farmaci con azione depressiva sul sistema nervoso centrale, come l'alcool ed i barbiturici, possono potenziare l’effetto sedativo del primidone.

Primidione decrementa l’effetto terapeutico di:


Primidone incrementa l’effetto terapeutico di:


I livelli serici di primidone aumentano insieme a:


I livelli serici di primidone diminuiscono insieme a:

Linee guida

Le Linee guida pubblicate che prevedono l’utilizzo del primidone sono:

  • Monitoraggio di laboratorio [27]

Note

  1. ^ a b c d e f MYSOLINE, su torrinomedica.it. URL consultato il 12 July 2010. Errore nelle note: Tag <ref> non valido; il nome "www.torrinomedica.it" è stato definito più volte con contenuti diversi
  2. ^ K. Murphy, Primary Generalized Epilepsies., in Curr Treat Options Neurol, vol. 2, n. 6, Nov 2000, pp. 527-542, PMID 11096777.
  3. ^ Biam, PRIMIDONE (French), in PYRIMIDINEDIONE, 2001. URL consultato il 3 July 2005.
  4. ^ Abraham, Donald J.; Burger, Alfred, Burger's medicinal chemistry and drug discovery, New York, Wiley, 2003, ISBN 0-471-27401-1.
  5. ^ Monroe RR, Wise SP 3rd. Combined phenothiazine, chlordiazepoxide and primidone therapy for uncontrolled psychotic patients. Am J Psychiatry. 1965 Dec;122(6):694-8. PMID 5320821.
  6. ^ Macdonald RL, Kelly KM. Antiepileptic drug mechanisms of action. Epilepsia.1995;36 Suppl 2:S2-12. Review. PMID 8784210
  7. ^ a b c TA. Zesiewicz, Practice parameter: therapies for essential tremor: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology., in Neurology, vol. 64, n. 12, Jun 2005, pp. 2008-20, DOI:10.1212/01.WNL.0000163769.28552.CD, PMID 15972843.
  8. ^ a b Introduction to Mysoline, su epilepsy.com. URL consultato il 12 July 2010.
  9. ^ a b c DISCUSSION on recent advances in treatment., in Proc R Soc Med, vol. 49, n. 8, Aug 1956, pp. 583-94, PMID 13359420.
  10. ^ D. MORLEY, Acute primidone poisoning in a child., in Br Med J, vol. 1, n. 5010, Jan 1957, p. 90, PMID 13383203.
  11. ^ a b G. DOTEVALL, Treatment of acute primidone poisoning with bemegride and amiphenazole., in Br Med J, vol. 2, n. 5042, Aug 1957, pp. 451-2, PMID 13446511.
  12. ^ a b IG. FAZEKAS, [Fatal poisoning (suicide) with mysoline and phenobarbital.], in Arch Toxikol, vol. 18, 1960, pp. 213-33, PMID 13698457.
  13. ^ a b AN. van Heijst, Coma and crystalluria: a massive primidone intoxication treated with haemoperfusion., in J Toxicol Clin Toxicol, vol. 20, n. 4, Jun 1983, pp. 307-18, PMID 6655772.
  14. ^ PJ. Loiseau, Clinical experience with new antiepileptic drugs: antiepileptic drugs in Europe., in Epilepsia, 40 Suppl 6, 1999, pp. S3-8; discussion S73-4, PMID 10530675.
  15. ^ Mysoline-history, su wyeth.com. URL consultato il 3 luglio 2010.
  16. ^ MJ. NEWMAN, Megaloblastic anemia following the use of primidone., in Blood, vol. 12, n. 2, Feb 1957, pp. 183-8, PMID 13403983.
  17. ^ H. FULD, Observations on megaloblastic anaemias after primidone., in Br Med J, vol. 1, n. 4974, May 1956, pp. 1021-3, PMID 13304415.
  18. ^ SR. Meadow, Congenital abnormalities and anticonvulsant drugs., in Proc R Soc Med, vol. 63, n. 1, Jan 1970, pp. 48-9, PMID 5417773.
  19. ^ IC. Roman, Effects of anticonvulsant drugs on chromosomes., in Br Med J, vol. 4, n. 5781, Oct 1971, p. 234, PMID 5115838.
  20. ^ RJ. Schain, Pediatrics-Epitomes of Progress: Carbamazepine (Tegretol) in the Treatment of Epilepsy., in West J Med, vol. 128, n. 3, Mar 1978, pp. 231-232, PMID 18748164.
  21. ^ a b c d EA. Rodin, A comparison of the effectiveness of primidone versus carbamazepine in epileptic outpatients., in J Nerv Ment Dis, vol. 163, n. 1, Jul 1976, pp. 41-6, PMID 819630.
  22. ^ a b RH. Mattson, Selection of drugs for the treatment of epilepsy., in Semin Neurol, vol. 10, n. 4, Dec 1990, pp. 406-13, DOI:10.1055/s-2008-1063985, PMID 2287835.
  23. ^ KD. Laxer, Guidelines for treating epilepsy in the age of felbamate, vigabatrin, lamotrigine, and gabapentin., in West J Med, vol. 161, n. 3, Sep 1994, pp. 309-14, PMID 7975572.
  24. ^ AM. Kanner, The "forgotten" cross-tolerance between phenobarbital and primidone: it can prevent acute primidone-related toxicity., in Epilepsia, vol. 41, n. 10, Oct 2000, pp. 1310-4, PMID 11051127.
  25. ^ GJ. de Haan, [Antiepileptic primidone shortly to be withdrawn from sale: change medication now], in Ned Tijdschr Geneeskd, vol. 147, n. 47, Nov 2003, pp. 2325-6, PMID 14669538.
  26. ^ a b Gregory L., PhD. Jantz, Handbook of Basic Pharmacokinetics: Including Clinical Applications, American Pharmacists Association (APhA), 2009, ISBN 1-58212-126-5.
  27. ^ a b c A. Warner, Standards of laboratory practice: antiepileptic drug monitoring. National Academy of Clinical Biochemistry., in Clin Chem, vol. 44, n. 5, May 1998, pp. 1085-95, PMID 9590393.
  28. ^ a b Ritschel, W. A., Handbook of basic pharmacokinetics-- including clinical applications, Hamilton, Ill, Drug Intelligence Publications, 1992, ISBN 0-914768-50-6.
  29. ^ http://books.google.com/books?id=mNKWjla41qUC&pg=PA168&dq=primidone+cyp2c9&sig=JesYU9mmuy6RRI–R9BuN1Ic_7pE
  30. ^ WD. Hooper, Identification of p-hydroxyprimidone as a minor metabolite of primidone in rat and man., in Drug Metab Dispos, vol. 11, n. 6, pp. 607-10, PMID 6140148.
  31. ^ Z. Desta, Inhibition of cytochrome P450 (CYP450) isoforms by isoniazid: potent inhibition of CYP2C19 and CYP3A., in Antimicrob Agents Chemother, vol. 45, n. 2, Feb 2001, pp. 382-92, DOI:10.1128/AAC.45.2.382-392.2001, PMID 11158730.
  32. ^ K. Kojima, Broad but distinct role of pregnane x receptor on the expression of individual cytochrome p450s in human hepatocytes., in Drug Metab Pharmacokinet, vol. 22, n. 4, Aug 2007, pp. 276-86, PMID 17827782.
  33. ^ D. Battino, Plasma levels of primidone and its metabolite phenobarbital: effect of age and associated therapy., in Ther Drug Monit, vol. 5, n. 1, 1983, pp. 73-9, PMID 6845402.
  34. ^ MS. Kappy, Primidone intoxication in a child., in Arch Dis Child, vol. 44, n. 234, Apr 1969, pp. 282-4, PMID 5779436.
  35. ^ Mysoline (Primidone) Drug Information: Uses, Side Effects, Drug Interactions and Warnings at RxList, su rxlist.com. URL consultato il 12 July 2010.
  36. ^ RL. Macdonald, Antiepileptic drug mechanisms of action., in Epilepsia, 36 Suppl 2, 1995, pp. S2-12, PMID 8784210.
  37. ^ P. Imming, Drugs, their targets and the nature and number of drug targets., in Nat Rev Drug Discov, vol. 5, n. 10, Oct 2006, pp. 821-34, DOI:10.1038/nrd2132, PMID 17016423.
  38. ^ JP. Overington, How many drug targets are there?, in Nat Rev Drug Discov, vol. 5, n. 12, Dec 2006, pp. 993-6, DOI:10.1038/nrd2199, PMID 17139284.
  39. ^ S. Calzetti, Phenylethylmalonamide in essential tremor. A double-blind controlled study., in J Neurol Neurosurg Psychiatry, vol. 44, n. 10, Oct 1981, pp. 932-4, PMID 7031184.
  40. ^ Ebadi, Manuchair S., Desk Reference of Clinical Pharmacology, Second Edition, Boca Raton, CRC, 2007, ISBN 1-4200-4743-4.
  41. ^ Principles and practice of sleep medicine, ISBN 0-7216-7670-7.
  42. ^ Lullmann, Heinz, Color atlas of pharmacology, Stuttgart, Thieme, 2005, ISBN 0-86577-843-4.
  43. ^ Mysoline 250 mg Tablets, su emc.medicines.org.uk. URL consultato il 3 luglio 2010.
  44. ^ [>Acorus Therapeutics, Ltd. (2005). "Mysoline 250 mg Tablets". electronic Medicines Compendium. Datapharm Communications and the Association of the British Pharmaceutical Industry (ABPI) Mysoline 250 mg Tablets]. URL consultato il 3 luglio 2010.
  45. ^ Mysoline 250 mg Tablets, su emc.medicines.org.uk. URL consultato il 3 luglio 2010.
  46. ^ Broadley, Marissa A. (2000). "Juvenile Myoclonic Epilepsy of Janz (JME)". The Childhood Seizure e-Book. Valhalla, New York. http://www.pediatricneurology.com/new_page_1.htm. Retrieved 2005-07-03.
  47. ^ S. LIVINGSTON, Primidone (mysoline) in the treatment of epilepsy; results of treatment of 486 patients and review of the literature., in N Engl J Med, vol. 254, n. 7, Feb 1956, pp. 327-9, PMID 13288784.
  48. ^ BH. SMITH, Mysoline, a new anticonvulsant drug; its value in refractory cases of epilepsy., in Can Med Assoc J, vol. 68, n. 5, May 1953, pp. 464-7, PMID 13042720.
  49. ^ C. Powell, Primidone therapy in refractory neonatal seizures., in J Pediatr, vol. 105, n. 4, Oct 1984, pp. 651-4, PMID 6481545.
  50. ^ K. Kagitani-Shimono, Unverricht-Lundborg disease with cystatin B gene abnormalities., in Pediatr Neurol, vol. 26, n. 1, Jan 2002, pp. 55-60, PMID 11814737.
  51. ^ EA. Rodin, A comparison of the effectiveness of primidone versus carbamazepine in epileptic outpatients., in J Nerv Ment Dis, vol. 163, n. 1, Jul 1976, pp. 41-6, PMID 819630.
  52. ^ RH. Mattson, Comparison of carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, and primidone in partial and secondarily generalized tonic-clonic seizures., in N Engl J Med, vol. 313, n. 3, Jul 1985, pp. 145-51, PMID 3925335.
  53. ^ G. Hermanns, Systematic testing of medical intractability for carbamazepine, phenytoin, and phenobarbital or primidone in monotherapy for patients considered for epilepsy surgery., in Epilepsia, vol. 37, n. 7, Jul 1996, pp. 675-9, PMID 8681900.
  54. ^ DB. Smith, Results of a nationwide Veterans Administration Cooperative Study comparing the efficacy and toxicity of carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, and primidone., in Epilepsia, 28 Suppl 3, 1987, pp. S50-8, PMID 3319543.
  55. ^ a b c d e f g h i RH. Mattson, Comparison of carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, and primidone in partial and secondarily generalized tonic-clonic seizures., in N Engl J Med, vol. 313, n. 3, Jul 1985, pp. 145-51, PMID 3925335.
  56. ^ a b c d G. Hermanns, Systematic testing of medical intractability for carbamazepine, phenytoin, and phenobarbital or primidone in monotherapy for patients considered for epilepsy surgery., in Epilepsia, vol. 37, n. 7, Jul 1996, pp. 675-9, PMID 8681900.
  57. ^ a b c CM. GRUBER, Comparison of the effectiveness of phenobarital, mephobarbital, primidone, diphenylhydantoin, ethotoin, metharbital, and methylphenylethylhydantoin in motor seizures., in Clin Pharmacol Ther, vol. 3, pp. 23-8, PMID 13902356.
  58. ^ a b PT. White, Relative anticonvulsant potency of primidone; a double blind comparison., in Arch Neurol, vol. 14, n. 1, Jan 1966, pp. 31-5, PMID 5320823.
  59. ^ a b c d DB. Smith, Results of a nationwide Veterans Administration Cooperative Study comparing the efficacy and toxicity of carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, and primidone., in Epilepsia, 28 Suppl 3, 1987, pp. S50-8, PMID 3319543.
  60. ^ RH. Mattson, Efficacy and adverse effects of established and new antiepileptic drugs., in Epilepsia, 36 Suppl 2, 1995, pp. S13-26, PMID 8784211.
  61. ^ D. Battino, Clinical pharmacokinetics of antiepileptic drugs in paediatric patients. Part I: Phenobarbital, primidone, valproic acid, ethosuximide and mesuximide., in Clin Pharmacokinet, vol. 29, n. 4, Oct 1995, pp. 257-86, PMID 8549027.
  62. ^ E. Dietrichs, [Essential tremor], in Tidsskr Nor Laegeforen, vol. 128, n. 19, Oct 2008, pp. 2210-3, PMID 18846147.
  63. ^ WC. Koller, Efficacy of primidone in essential tremor., in Neurology, vol. 36, n. 1, Jan 1986, pp. 121-4, PMID 3941767.
  64. ^ E. Sasso, Primidone in the long-term treatment of essential tremor: a prospective study with computerized quantitative analysis., in Clin Neuropharmacol, vol. 13, n. 1, Feb 1990, pp. 67-76, PMID 2306749.
  65. ^ M. Serrano-Dueñas, Use of primidone in low doses (250 mg/day) versus high doses (750 mg/day) in the management of essential tremor. Double-blind comparative study with one-year follow-up., in Parkinsonism Relat Disord, vol. 10, n. 1, Oct 2003, pp. 29-33, PMID 14499204.
  66. ^ E. Spina, Antiepileptic drugs: indications other than epilepsy., in Epileptic Disord, vol. 6, n. 2, Jun 2004, pp. 57-75, PMID 15246950.
  67. ^ KB. Bhattacharyya, Orthostatic tremor: report of a case and review of the literature., in Neurol India, vol. 51, n. 1, Mar 2003, pp. 91-3, PMID 12865532.
  68. ^ DP. Derleth, Treatment of apnea of prematurity., in Arch Pediatr Adolesc Med, vol. 148, n. 9, Sep 1994, p. 991, PMID 8075750.
  69. ^ E. Ozbag, The use of primidone in neonates with theophylline-resistant apnea., in Arch Pediatr Adolesc Med, vol. 148, n. 3, Mar 1994, pp. 332-3, PMID 8130876.
  70. ^ CA. Miller, The use of primidone in neonates with theophylline-resistant apnea., in Am J Dis Child, vol. 147, n. 2, Feb 1993, pp. 183-6, PMID 8427242.
  71. ^ DL. DeSilvey, Primidone in the treatment of the long QT syndrome: QT shortening and ventricular arrhythmia suppression., in Ann Intern Med, vol. 93, n. 1, Jul 1980, pp. 53-4, PMID 7396315.
  72. ^ YW. Lan, [Primidone in the treatment of long Q-T syndrome. Clinical analysis of 4 cases], in Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi, vol. 14, n. 6, Dec 1986, pp. 330-2, 380, PMID 3582153.
  73. ^ K. Loukeris, QT length and heart function in primidone hypocalcaemia., in Acta Cardiol, vol. 57, n. 5, Oct 2002, pp. 367-9, PMID 12405576.
  74. ^ D. Christidis, Is primidone the drug of choice for epileptic patients with QT-prolongation? A comprehensive analysis of literature., in Seizure, vol. 15, n. 1, Jan 2006, pp. 64-6, DOI:10.1016/j.seizure.2005.10.002, PMID 16309926.
  75. ^ KP. Letsas, Pathophysiology and management of syncope in Kearns-Sayre syndrome., in Am Heart Hosp J, vol. 4, n. 4, 2006, pp. 301-2, PMID 17086014.
  76. ^ RR. Monroe, Combined phenothiazine, chlordiazepoxide and primidone therapy for uncontrolled psychotic patients., in Am J Psychiatry, vol. 122, n. 6, Dec 1965, pp. 694-8, PMID 5320821.
  77. ^ RR. Monroe, Anticonvulsants in the treatment of aggression., in J Nerv Ment Dis, vol. 160, n. 2-1, Feb 1975, pp. 119-26, PMID 1117287.
  78. ^ SG. Hayes, Barbiturate anticonvulsants in refractory affective disorders., in Ann Clin Psychiatry, vol. 5, n. 1, Mar 1993, pp. 35-44, PMID 8348197.
  79. ^ a b GM. Brown, Primidone and rapid cycling affective disorders., in Lancet, vol. 342, n. 8876, Oct 1993, p. 925, PMID 8105181.
  80. ^ LC. Schaffer, The use of primidone in the treatment of refractory bipolar disorder., in Ann Clin Psychiatry, vol. 11, n. 2, Jun 1999, pp. 61-6, PMID 10440522.
  81. ^ C. Barrios, Rapid cycling bipolar disorder., in Expert Opin Pharmacother, vol. 2, n. 12, Dec 2001, pp. 1963-73, DOI:10.1517/14656566.2.12.1963, PMID 11825328.
  82. ^ B. Arbaizar, Postural induced-tremor in psychiatry., in Psychiatry Clin Neurosci, vol. 62, n. 6, Dec 2008, pp. 638-45, DOI:10.1111/j.1440-1819.2008.01877.x, PMID 19067999.
  83. ^ AJ. Gelenberg, Lithium tremor., in J Clin Psychiatry, vol. 56, n. 7, Jul 1995, pp. 283-7, PMID 7615481.
  84. ^ RD. Bruun, Subtle and underrecognized side effects of neuroleptic treatment in children with Tourette's disorder., in Am J Psychiatry, vol. 145, n. 5, May 1988, pp. 621-4, PMID 2895987.
  85. ^ G. Stüttgen, Toxic epidermal necrolysis provoked by barbiturates., in Br J Dermatol, vol. 88, n. 3, Mar 1973, pp. 291-3, PMID 4541299.
  86. ^ J. LORBER, Primidone treatment of athetosis in children., in Br Med J, vol. 2, n. 5090, Jul 1958, p. 208, PMID 13560827.
  87. ^ I. THORN, Primidone and chlordiazepoxide in cerebral palsy., in Dev Med Child Neurol, vol. 4, Jun 1962, pp. 325-7, PMID 13921015.
  88. ^ /Mysoline_Veterinary_Tablets Mysoline per uso veterinario, su noahcompendium.co.uk. URL consultato il 3 luglio 2010.
  89. ^ Primidone per uso veterinario, su thepigsite.com. URL consultato il 3 luglio 2010.
  90. ^ GB. Fogazzi, Crystalluria: a neglected aspect of urinary sediment analysis., in Nephrol Dial Transplant, vol. 11, n. 2, Feb 1996, pp. 379-87, PMID 8671802.
  91. ^ a b MG. Hart, Clinical associations of Dupuytren's disease., in Postgrad Med J, vol. 81, n. 957, Jul 2005, pp. 425-8, DOI:10.1136/pgmj.2004.027425, PMID 15998816.
  92. ^ EM. Critchley, Dupuytren's disease in epilepsy: result of prolonged administration of anticonvulsants., in J Neurol Neurosurg Psychiatry, vol. 39, n. 5, May 1976, pp. 498-503, PMID 932769.
  93. ^ M. Schwaninger, Elevated plasma concentrations of homocysteine in antiepileptic drug treatment., in Epilepsia, vol. 40, n. 3, Mar 1999, pp. 345-50, PMID 10080517.
  94. ^ NC. Reynolds, Safety of anticonvulsants in hepatic porphyrias., in Neurology, vol. 31, n. 4, Apr 1981, pp. 480-4, PMID 7194443.
  95. ^ [1]
  96. ^ H. Arif, Comparison and predictors of rash associated with 15 antiepileptic drugs., in Neurology, vol. 68, n. 20, May 2007, pp. 1701-9, DOI:10.1212/01.wnl.0000261917.83337.db, PMID 17502552.
  97. ^ a b c MG. Harrington, Anticonvulsant drugs and bone disease in the elderly., in J R Soc Med, vol. 80, n. 7, Jul 1987, pp. 425-7, PMID 3656313.
  98. ^ a b HA. Valsamis, Antiepileptic drugs and bone metabolism., in Nutr Metab (Lond), vol. 3, 2006, p. 36, DOI:10.1186/1743-7075-3-36, PMID 16956398.
  99. ^ a b AM. Pack, Adverse effects of antiepileptic drugs on bone structure: epidemiology, mechanisms and therapeutic implications., in CNS Drugs, vol. 15, n. 8, 2001, pp. 633-42, PMID 11524035.
  100. ^ EH. Reynolds, Reversible absorptive defects in anticonvulsant megaloblastic anaemia., in J Clin Pathol, vol. 18, n. 5, Sep 1965, pp. 593-8, PMID 5835440.
  101. ^ RH. Girdwood, Drug-induced anaemias., in Drugs, vol. 11, n. 5, 1976, pp. 394-404, PMID 782836.
  102. ^ a b c d MD. O'Brien, Management of epilepsy in women., in Postgrad Med J, vol. 81, n. 955, May 2005, pp. 278-85, DOI:10.1136/pgmj.2004.030221, PMID 15879038.
  103. ^ a b S. Hernández-Díaz, Folic acid antagonists during pregnancy and the risk of birth defects., in N Engl J Med, vol. 343, n. 22, Nov 2000, pp. 1608-14, PMID 11096168.
  104. ^ Y. Biale, Effect of folic acid supplementation on congenital malformations due to anticonvulsive drugs., in Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, vol. 18, n. 4, Nov 1984, pp. 211-6, PMID 6519344.
  105. ^ MK. Bruno, Epilepsy in Pregnant Women., in Curr Treat Options Neurol, vol. 4, n. 1, Jan 2002, pp. 31-40, PMID 11734102.
  106. ^ M. Lopez-Gomez, Primidone is associated with interictal depression in patients with epilepsy., in Epilepsy Behav, vol. 6, n. 3, May 2005, pp. 413-6, DOI:10.1016/j.yebeh.2005.01.016, PMID 15820351.
  107. ^ G. Stores, Behavioural effects of anti-epileptic drugs., in Dev Med Child Neurol, vol. 17, n. 5, Oct 1975, pp. 647-58, PMID 241674.
  108. ^ JL. Herranz, Clinical side effects of phenobarbital, primidone, phenytoin, carbamazepine, and valproate during monotherapy in children., in Epilepsia, vol. 29, n. 6, pp. 794-804, PMID 3142761.
  109. ^ A. Sher, Primidone-induced catatonic schizophrenia., in Drug Intell Clin Pharm, vol. 17, n. 7-8, pp. 551-2, PMID 6872851.
  110. ^ RG. Schlienger, Antiepileptic drug hypersensitivity syndrome., in Epilepsia, 39 Suppl 7, 1998, pp. S3-7, PMID 9798755.
  111. ^ H. Katano, Primidone-induced hyperammonemic encephalopathy in a patient with cerebral astrocytoma., in J Clin Neurosci, vol. 9, n. 1, Jan 2002, pp. 79-81, DOI:10.1054/jocn.2001.1011, PMID 11749025.
  112. ^ AO. Langlands, Lymphadenopathy and megaloblastic anaemia in patient receiving primidone., in Br Med J, vol. 1, n. 5534, Jan 1967, pp. 215-7, PMID 4959849.
  113. ^ N. Ratnaraj, Temperature effects on the estimation of free levels of phenytoin carbamazepine and phenobarbitone., in Ther Drug Monit, vol. 12, n. 5, Sep 1990, pp. 465-72, PMID 2293409.
  114. ^ MS. Yerby, Antiepileptic drug disposition during pregnancy., in Neurology, vol. 42, 4 Suppl 5, Apr 1992, pp. 12-6, PMID 1574166.
  115. ^ a b CL. Harden, Management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): III. Vitamin K, folic acid, blood levels, and breast-feeding: Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society., in Epilepsia, vol. 50, n. 5, May 2009, pp. 1247-55, PMID 19507305. Errore nelle note: Tag <ref> non valido; il nome "Harden-2009" è stato definito più volte con contenuti diversi

Bibliografia

  • BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY Sixth Edition, ISBN 0471370282.
  • ‘’Pharmaceutical Substances’’ 4th Edition, ISBN 0471370282.
  • Martindale: The complete drug reference. London: Pharmaceutical Press, 2005, ISBN 0471370282.<
  • Handbook of Basic Pharmacokinetics: Including Clinical Applications, 2009, ISBN 1582121265.

Voci correlate

Collegamenti esterni

Estratto da "https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Primidone&oldid=40263486"