Sildenafil

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Sildenafil
Sildenafil.svg
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Nome IUPAC
1-[4-etossi-3-(6,7-diidro-1-metil-

7-osso-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il) fenilsulfonil]-4-metilpiperazina

Nomi alternativi
UK-92,480
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C22H30N6O4S
Massa molecolare (u) base: 476,6 g/mol
Numero CAS 139755-83-2
PubChem 5281023
DrugBank DB00203
SMILES CCCC1=NN(C2=C1N=C(N=C2O)C3=C(C=CC(=C3)S(=O)(=O)N4CCN(CC4)C)OCC)C e CCCc1c2c(c(=O)[nH]c(n2)c3cc(ccc3OCC)S(=O)(=O)N4CCN(CC4)C)n(n1)C
Proprietà chimico-fisiche
Densità (g/cm3, in c.s.) 1,4
Solubilità in acqua 3,5
Temperatura di fusione 189-190 °C
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità 40%
Metabolismo Epatico
Emivita 3-4 ore
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
irritante

attenzione

Frasi H 315 - 319 - 335
Consigli P 261 - 305+351+338 [1]

Il citrato di sildenafil, il cui nome commerciale più diffuso è Viagra, è un farmaco sviluppato dalla compagnia farmaceutica Pfizer utilizzato principalmente nella terapia della disfunzione erettile (impotenza o impotentia erigendi).

Inizialmente studiato per la cura dell'angina pectoris, durante i test clinici mostrò scarsa efficacia per l'angina, mentre gli effetti sull'erezione del pene furono evidenti. Il sildenafil fu brevettato nel 1996, e approvato dalla FDA il 27 marzo 1998.

In Italia il brevetto è scaduto il 22 giugno 2013, aprendo di fatto il mercato anche ai farmaci generici contenenti lo stesso principio del Viagra ovvero il sildenafil.[2]

Dal 2005 il farmaco è stato approvato dalla FDA e dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA) anche per il trattamento dell'ipertensione polmonare di classe II e III secondo la classificazione della Organizzazione mondiale della sanità.[3]

Farmacodinamica[modifica | modifica wikitesto]

Il fenomeno dell'erezione è dovuto a un rilassamento della muscolatura liscia dei corpi cavernosi del pene cui segue una vasodilatazione arteriosa. La parallela costrizione dei vasi venosi determina ristagno di sangue cui segue l'erezione. Il rilassamento dei muscoli lisci dei corpi cavernosi è un fenomeno mediato dall'ossido di azoto (NO). Esso attiva l'enzima guanilato ciclasi che catalizza la trasformazione della guanosina trifosfato (GTP) in guanosina monofosfato ciclico (cGMP) che stimola il rilassamento muscolare. Il cGMP viene degradato a opera di una fosfodiesterasi di cui si conoscono almeno sei isoenzimi. Nei corpi cavernosi la fosfodiesterasi coinvolta è la fosfodiesterasi di tipo 5 (5PDE).

Il sildenafil agisce inibendo la 5PDE, il che causa un aumento dell'afflusso di sangue, a seguito dell'aumento della concentrazione di cGMP, cui segue un miglioramento dell'erezione. Ai dosaggi terapeutici il sildenafil non produce erezione in assenza di stimolazione sessuale.

In commercio esistono altri farmaci in grado di inibire la 5PDE: il tadalafil (Cialis), il vardenafil (Levitra) e l'avanafil (Spedra).

Farmacocinetica[modifica | modifica wikitesto]

Il sildenafil viene assunto per bocca e viene assorbito in maniera rapida dall'intestino. La concentrazione ematica del farmaco, in effetti, raggiunge i valori massimi entro un'ora dall’assunzione. La sua biodisponibilità si aggira intorno al 40% a causa del forte effetto di primo passaggio epatico. Il sildenafil viaggia nel sangue legato per oltre il 95% alle proteine plasmatiche.

Il farmaco viene metabolizzato a livello epatico da due citocromi: il citocromo 3A4 e il citocromo 2C9. Il principale metabolita ottenuto è l'N-demetil sildenafil il quale è ancora farmacologicamente attivo (è in grado di inibire le 5PDE con una potenza, rispetto al sildenafil, del 50%). Sia il farmaco sia i suoi metaboliti vengono eliminati, principalmente attraverso la bile, nelle feci. Una piccola parte, invece, viene eliminata attraverso le urine. L'emivita del sildenafil è di circa 3,5 ore. Nell’anziano o in persone con insufficienza renale o epatica il metabolismo del farmaco è ridotto.

Avvertenze[modifica | modifica wikitesto]

Grave ipertensione arteriosa polmonare o classe III: sin dal 2005 è stato confermato l'uso del farmaco in pazienti gravemente limitati nelle normali attività quotidiane e con dispnea a riposo[4]

Ipertensione polmonare arteriosa di classe II: è stata approvato dall'AIFA nel 2010 l'utilizzo del sildenafil in terapia cronica, con piano terapeutico nazionale[4]

Ipertensione polmonare associata a malattia veno-occlusiva: l'impiego di vasodilatanti (prostaciclina) in caso di ipertensione polmonare associata a malattia polmonare veno-occlusiva può indurre edema polmonare, anche fatale. In caso di comparsa di edema polmonare con sildenafil, valutare la possibilità di malattia polmonare veno-occlusiva associata

Stimolazione cardiaca beta adrenergica: il sildenafil sembra inibire la stimolazione cardiaca beta adrenergica. Infatti mentre gli effetti del sildenafil a livello cardiaco sono risultati minimi in condizioni di riposo, in condizioni di beta stimolazione o di sovraccarico pressorio sembrano rilevanti (il sildenafil ha diminuito le risposte cardiache indotte dalla dobutamina e gli effetti sistolici conseguenti alla beta stimolazione)[5].

Tossicità oftalmica: i farmaci inibitori della fosfodiesterasi PDE5 sono associati a possibili effetti avversi a carico delle strutture dell'occhio. La causa di tali effetti è da ricercare nell'interazione del farmaco con la PDE6 oculare, enzima coinvolto nella fototrasduzione a cascata della retina. Il database dell'OMS contiene 892 segnalazioni di eventi avversi oculari associati all'impiego degli inibitori della PDE5. Per alcune reazioni avverse il rapporto di causalità è definito (alterazione della percezione cromatica e della luminosità, offuscamento della vista, iperemia congiuntivale, dolore oculare, fotofobia), per altre reazioni avverse il nesso di causalità è ritenuto possibile (neuropatia ottica anteriore ischemica non arteritica, midriasi, emorragia subcongiuntivale ed eventi vascolari a carico della retina). Fra tutte le segnalazioni di cecità, 82 sono state correlate al sildenafil[6]. Se durante il trattamento con sildenafil compaiono problemi alla vista repentini, interrompere la somministrazione del farmaco.

Usi clinici[modifica | modifica wikitesto]

Il sildenafil viene utilizzato per il trattamento della disfunzione erettile dovuta a cause organiche o psicogene. Il medicinale dovrebbe venir assunto circa un'ora prima del rapporto sessuale a stomaco vuoto sebbene i suoi effetti possano manifestarsi fino a quattro ore dopo. Generalmente si utilizzano dosi di farmaco variabili tra i 25 e i 100 mg, partendo dai quantitativi più bassi per poi aumentare a seconda della risposta.

Prima di cominciare a usare il sildenafil bisogna effettuare una completa valutazione clinica della persona.

In realtà il sildenafil non è necessariamente usato nelle disfunzioni erettili ma anche nell'ipertensione polmonare idiopatica o secondaria, patologia pericolosa per la comparsa di insufficienza cardiaca e respiratoria a lungo andare. È stato dimostrato che questo farmaco a dosaggi bassi, inibendo la fosfodiesterasi 5 è in grado di dilatare le arterie polmonari e bloccare la progressione dei sintomi senza azionare nessun processo di erezione.

Studi recenti hanno evidenziato come il sildenafil abbia una certa influenza nella conversione di tessuto adiposo bianco in tessuto adiposo bruno (il cosiddetto ''grasso buono'')[7][8][9][10]; ciò potrebbe potenzialmente aprire la strada ad ulteriori impieghi della molecola nella lotta all'obesità, anche se i progetti in questa direzione sono ancora in fase embrionale.[11]

Effetti collaterali[modifica | modifica wikitesto]

Gli effetti collaterali che più frequentemente si presentano nella terapia con sildenafil sono: congestione nasale, dispepsia, diarrea, cefalea, vomito, vampate, priapismo. Sono state riportate anche alterazioni del visus con disturbi nella discriminazione dei colori (probabilmente per inibizione della 5PDE retinica che sembra avere un ruolo importante in questo fenomeno). Per lo più questi effetti collaterali sembrano essere dose dipendenti. L'uso del sildenafil è controindicato in tutte quelle persone che effettuano terapie a base di nitrati in quanto è in grado di potenziare l'azione dell'ossido nitrico (il sildenafil venne studiato all'inizio come farmaco antianginoso e solo successivamente gli studi clinici dimostrarono l'azione per cui è attualmente utilizzato).

Il farmaco è controindicato in persone con malattie cardiovascolari, con modificazioni anatomiche patologiche del pene (o con altre patologie che possono comportare un'erezione prolungata), con disfunzioni epatiche o renali. Precedentemente vi fu un ampio dibattito sulla pericolosità del sildenafil sul sistema cardiovascolare a seguito della segnalazione di decessi in persone in terapia con questo farmaco, sebbene non fosse possibile stabilire per tutte un nesso causativo tra l'evento avverso e il medicinale. Gli studi valutativi successivi non hanno evidenziato un aumento di decessi da cause cardiovascolari in persone facenti uso di sildenafil. Attualmente, si tende a considerare il sidenafil sicuro per quanto riguarda il sistema cardiovascolare. Tuttavia, persone con patologie a questo livello debbano effettuare uno screening valutativo molto accorto.

Molti composti possono alterare la funzionalità del citocromo 3A4 (per induzione o inibizione) con conseguente modifica dei livelli ematici del farmaco. Alcune delle interazioni tra sildenafil e altri composti sono riportate nella seguente tabella:

Composto Interazione con sildenafil
Succo di pompelmo Aumento della concentrazione plasmatica di sildenafil
Eritromicina Aumento della concentrazione plasmatica di sildenafil
Itraconazolo Aumento della concentrazione plasmatica di sildenafil
Ketoconazolo Aumento della concentrazione plasmatica di sildenafil
Ritonavir Aumento della concentrazione plasmatica di sildenafil
Saquinavir Aumento della concentrazione plasmatica di sildenafil
Cimetidina Aumento della concentrazione plasmatica di sildenafil
Nicorandil Aumento dell'attività ipotensiva
Nitrati Aumento dell'attività ipotensiva

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 29.04.2011 riferita al citrato
  2. ^ Inizia la seconda vita del viagra
  3. ^ Osservatorio Malattie Rare
  4. ^ a b "Osservatorio Malattie Rare": O.Ma.R http://www.osservatoriomalattierare.it/index.php/farmaci-orfani/72-ipertensione-polmonare-arteriosa-sildenafil-rimborsabile-anche-ai-pazienti-d-classe-funzionale-due
  5. ^ Borlaug B.A. et al., Circulation, 2005, 112, 2642
  6. ^ Bif, anno XII, n 3, 2005
  7. ^ Viagra converts fat cells.
  8. ^ Viagra and obesity.
  9. ^ Viagra converts undesireable white fat cells into beige ones in mice.
  10. ^ Little blue diet pill? Viagra may hold promise as weight-loss drug for men.
  11. ^ Viagra could prove useful in the fight against obesity.

Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

  • MJ Mycek, RA Harvey, PC Champe, Farmacologia, Seconda edizione italiana, Bologna, Zanichelli.

Voci correlate[modifica | modifica wikitesto]

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Collegamenti esterni[modifica | modifica wikitesto]

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