Sacubitril

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Sacubitril è un farmaco antiipertensivo usato in combinazione con valsartan. La combinazione sacubitril/valsartan, che in fase sperimentale era conosciuta come LCZ696, consiste nell'associazione tra l'inibitore della neprilisina sacubitril e l'antagonista del recettore dell'angiotensina II, valsartan, in un rapporto molecolare di 1:1. Il farmaco in Italia è venduto dalla società farmaceutica Novartis Farma con il nome commerciale di Entresto, per il trattamento dell'insufficienza cardiaca sintomatica cronica con ridotta frazione di eiezione, nella forma farmaceutica di compresse da 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg, 97 mg/103 mg.[1]

Farmacodinamica[modifica | modifica wikitesto]

Sacubitril è un profarmaco che inibisce la neprilisina (endopeptidasi neutra [NEP]) tramite il metabolita attivo sacubitrilat (già noto come LBQ657),[2] comportando in tal modo un aumento dei livelli di alcuni pepdtidi, incluso i peptidi natriureutici. La reazione chimica avviene grazie a un processo di deetilazione catalizzato da una esterasi. Sacubitrilat inibisce l'enzima neprilisina, che è responsabile della degradazione del peptide natriuretico atriale (ANP) e del peptide natriuretico cerebrale (BNP), due peptidi che hanno come effetto la riduzione della pressione arteriosa, principalmente attraverso un meccanismo di riduzione del volume plasmatico (volemia). I peptidi natriuretici esercitano i loro effetti specialmente attivando alcuni recettori legati alla membrana cellulare e accoppiati all'enzima guanilato ciclasi: ciò causa un incremento delle concentrazioni del secondo messaggero, guanosina monofosfato ciclico (cGMP), il che determina vasodilatazione, natriuresi e diuresi. Inoltre si ha aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso ematico renale con inibizione del rilascio di renina e di aldosterone associati a riduzione dell'attività del sistema ortosimpatico e un'azione antiipertrofica e antifibrotica.[3][4][5] Nello studio PARADIGM-HF, sacubitril/valsartan si è dimostrato efficace nel diminuire il frammento N-terminale del pro peptide natriuretico cerebrale (NT-proBNP plasmatico). L'NT-proBNP, che non è un substrato della neprilisina (a differenza del BNP plasmatico) è un marcatore adeguato dell'insufficienza cardiaca. Lo studio PARADIGM-HF ha evidenziato come l'associazione sacubitril/valsartan fosse superiore al solo enalapril, riducendo il rischio di morte cardiovascolare e le ospedalizzazioni da insufficienza cardiaca.[6]

Farmacocinetica[modifica | modifica wikitesto]

Sacubitril/valsartan dopo somministrazione per via orale viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale e si dissocia in valsartan e nel profarmaco sacubitril. Sacubitril è ulteriormente metabolizzato a sacubitrilat (LBQ657), il metabolita attivo. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) viene raggiunta nel giro di 2 ore. La biodisponibilità di sacubitril a seguito di somministrazione orale è approssimativamente del 60 (contro il 23% di valsartan) e non pare essere influenzata dalla contemporanea assunzione di cibo. Sacubitril ed il suo metabolita attivo altamente legati alle proteine plasmatiche, circa il 95%. Nell'organismo sacubitril è rapidamente convertito a sacubitrilat mediante gli enzimi carbossilesterasi 1b e 1c. Dal momento che il metabolismo di sacubitril è mediato solo in minima parte dall’enzima CYP450 non si ritiene che la farmacocinetica possa essere influenzata dalla contemporanea somministrazione di sostenze o medicinali che hanno effetto sugli enzimi del CYP450, ad esempio succo di pompelmo, tè verde, fenitoina, amiodarone e molti altri. L'emivita di eliminazione di sacubitril è pari a 1,4 ore; quella del suo principale metabolita, sacubitrilat, è di 11,5 ore. L'eliminazione del farmaco avviene principalmente per via urinaria (circa il 60-65% per sacubitril, principalmente come LBQ657) ma una quota rilevante di sacubitril (circa il 40%) e dei suoi metaboliti sono escreti nelle feci.[7]

Usi clinici[modifica | modifica wikitesto]

Sacubitril/valsartan trova indicazione nei pazienti adulti per il trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica cronica, caratterizzata da una ridotta frazione di eiezione. Il farmaco riduce il rischio di morte cardiovascolare e di ospedalizzazione per scompenso cardiaco nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (Classe NYHA II-IV) e ridotta frazione di eiezione. È generalmente somministrato in associazione ad altre terapie per lo scompenso cardiaco, in sostituzione agli ACE inibitori (gli ARBs non sono indicati nell' HFrEF).

Effetti collaterali e indesiderati[modifica | modifica wikitesto]

In corso di terapia si possono verificare ipotensione, iperkaliemia e compromissione della funzionalità renale, con incremento dei valori di creatinina. Con frequenza minore sono state segnalate anche vertigini, cadute a terra, diminuzione dell'emoglobina, nausea, vomito e diarrea, reazioni di ipersensibilità (ad esempio angioedema, prurito ed eruzione cutanea) e tosse.[8]

Controindicazioni[modifica | modifica wikitesto]

Sacubitril/valsartan è controindicato nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti della forma farmaceutica. Il farmaco è inoltre controindicato in soggetti con angioedema ereditario o correlato ad un precedente trattamento con ACE inibitore o ARB. Sacubitril/valsartan è inoltre controindicato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza.

Dosi terapeutiche[modifica | modifica wikitesto]

Sacubitril/valsartan può essere assunto indipendentemente dai pasti, due volte al giorno. La dose iniziale raccomandata di sacubitril/valsartan è di una compressa da 49 mg/51 mg, due volte al giorno. Questa dose può essere raddoppiata ogni 2-4 settimane, fino a raggiungere la dose ritenuta ottimale di una compressa da 97 mg/103 mg, sempre due volte al giorno, valutando la tollerabilità del paziente.

Gravidanza e allattamento[modifica | modifica wikitesto]

L’associazione sacubitril/valsartan non è raccomandata nelle donne che si trovano nel primo trimestre di gravidanza, ed è controindicata nelle donne durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. Studi eseguiti su animali hanno mostrato, nel caso di sacubitril, una tossicità riproduttiva. Ad oggi non è noto se sacubitril/valsartan sia escreto nel latte materno. Studi su animali hanno messo in evidenza come sacubitril (oltre a valsartan) sia escreto nel latte di ratti che allattano. Pertanto, in considerazione del potenziale rischio di reazioni indesiderate nei neonati allattati al seno, l'uso durante l'allattamento non è raccomandato. Una madre che assuma sacubitril/valsartan deve pertanto decidere se rinunciare all’allattamento al seno o, in alternativa, sospendere l'assunzione dell'antiipertensivo, assumendosi i rischi di una possibile recidiva di scompenso cardiaco.

Costo del trattamento[modifica | modifica wikitesto]

Il costo del trattamento per un anno di sacubitril/valsartan negli USA è stato stimato essere di 4.560 dollari per persona.[9]In uno studio italiano del 2017 i pazienti trattati con sacubitril/valsartan avevano un incremento di costi, a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN), pari a € 5362 comparati al costo di enalapril.[10]

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE, Colvin MM, Drazner MH, Filippatos G, Fonarow GC, Givertz MM, Hollenberg SM, Lindenfeld J, Masoudi FA, McBride PE, Peterson PN, Stevenson LW, Westlake C, 2016 ACC/AHA/HFSA Focused Update on New Pharmacological Therapy for Heart Failure: An Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America, in Circulation, vol. 134, n. 13, 2016, pp. e282–93, DOI:10.1161/CIR.0000000000000435, PMID 27208050.
  2. ^ Gu J, Noe A, Chandra P, Al-Fayoumi S, Ligueros-Saylan M, Sarangapani R, Maahs S, Ksander G, Rigel DF, Jeng AY, Lin TH, Zheng W, Dole WP, Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dual-acting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNi), in J Clin Pharmacol, vol. 50, n. 4, 2010, pp. 401–14, DOI:10.1177/0091270009343932, PMID 19934029.
  3. ^ von Lueder TG, Wang BH, Kompa AR, Huang L, Webb R, Jordaan P, Atar D, Krum H, Angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 attenuates cardiac remodeling and dysfunction after myocardial infarction by reducing cardiac fibrosis and hypertrophy, in Circ Heart Fail, vol. 8, n. 1, 2015, pp. 71–8, DOI:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.114.001785, PMID 25362207.
  4. ^ Mangiafico S, Costello-Boerrigter LC, Andersen IA, Cataliotti A, Burnett JC, Neutral endopeptidase inhibition and the natriuretic peptide system: an evolving strategy in cardiovascular therapeutics, in Eur. Heart J., vol. 34, n. 12, 2013, pp. 886–893c, DOI:10.1093/eurheartj/ehs262, PMC 3604644, PMID 22942338. URL consultato il 30 settembre 2017.
  5. ^ Potter LR, Abbey-Hosch S, Dickey DM, Natriuretic peptides, their receptors, and cyclic guanosine monophosphate-dependent signaling functions, in Endocr. Rev., vol. 27, n. 1, 2006, pp. 47–72, DOI:10.1210/er.2005-0014, PMID 16291870.
  6. ^ Vardeny O, Claggett B, Packer M, Zile MR, Rouleau J, Swedberg K, Teerlink JR, Desai AS, Lefkowitz M, Shi V, McMurray JJ, Solomon SD, Efficacy of sacubitril/valsartan vs. enalapril at lower than target doses in heart failure with reduced ejection fraction: the PARADIGM-HF trial, in Eur. J. Heart Fail., vol. 18, n. 10, 2016, pp. 1228–1234, DOI:10.1002/ejhf.580, PMC 5095784, PMID 27283779. URL consultato il 30 settembre 2017.
  7. ^ Kobalava Z, Kotovskaya Y, Averkov O, Pavlikova E, Moiseev V, Albrecht D, Chandra P, Ayalasomayajula S, Prescott MF, Pal P, Langenickel TH, Jordaan P, Rajman I, Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Profiles of Sacubitril/Valsartan (LCZ696) in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction, in Cardiovasc Ther, vol. 34, n. 4, 2016, pp. 191–8, DOI:10.1111/1755-5922.12183, PMC 5108443, PMID 26990595. URL consultato il 30 settembre 2017.
  8. ^ McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, Rouleau JL, Shi VC, Solomon SD, Swedberg K, Zile MR, Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure, in N. Engl. J. Med., vol. 371, n. 11, 2014, pp. 993–1004, DOI:10.1056/NEJMoa1409077, PMID 25176015.
  9. ^ Ollendorf DA, Sandhu AT, Pearson SD, Sacubitril-Valsartan for the Treatment of Heart Failure: Effectiveness and Value, in JAMA Intern Med, vol. 176, n. 2, 2016, pp. 249–50, DOI:10.1001/jamainternmed.2015.7661, PMID 26720832.
  10. ^ D'Angiolella LS, Cortesi PA, Pitotti C, Ritrovato D, Mantovani LG, Senni M, Sacubitril/valsartan in heart failure with reduced ejection fraction: cost and effectiveness in the Italian context, in Eur. J. Heart Fail., 2017, DOI:10.1002/ejhf.919, PMID 28849615.

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