Repaglinide

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Repaglinide
Repaglinide.svg
Nome IUPAC
(S)-(+)-2-ethossi-4-[2-(3-metil-1-[2-(piperidin-1-il)fenil]butilammino)-2-oxoetil]benzoic acid
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC27H36N2O4
Massa molecolare (u)452,586 g/mol
Numero CAS135062-02-1
Numero EINECS629-921-1
Codice ATCA10BX02
PubChem65981
DrugBankDB00912
SMILES
O=C(O)c1ccc(cc1OCC)CC(=O)N[C@H](c2ccccc2N3CCCCC3)CC(C)C
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione
Orale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità56% (orale)
Metabolismoepatico, ossidazione e glucuronazione mediata da CYP3A4
Emivita1 ora
EscrezioneFecale (90%) e renale (8%)
Indicazioni di sicurezza

Repaglinide è un composto, derivato dell'acido benzoico, che viene utilizzato come farmaco antidiabetico appartenente alla classe di medicamenti noti come glinidi o meglitinidi.[1] Il farmaco è stato inventato nel 1983. Repaglinide è venduta in Italia dalla società farmaceutica Novo Nordisk A/S con il nome commerciale di Novonorm nella forma farmaceutica di compresse da 0,5 mg, 1 mg e 2 mg. È inoltre commercializzata da numerose altre società farmaceutiche come medicinale equivalente.

Cenni storici[modifica | modifica wikitesto]

Verso la fine del 1983 gli scienziati di una piccola compagnia farmaceutica tedesca con soli 70 dipendenti, la Dr. Karl Thomae GmbH di Biberach an der Riß, nel sud della Germania, inventarono una serie di sostanze precursori della repaglinide. Questa compagnia nel 1990 venne acquistata dall Boehringer Ingelheim. La repaglinide fu successivamente concessa in licenza da Boehringer alla Novo Nordisk, la quale a sua volta nel 1992 presentò una richiesta alla Food and Drug Administration (FDA) per una Investigational New Drug, cioè un permesso per iniziare una sperimentazione farmaceutica. Novo Nordisk formalizzò la New Drug Application, cioè una proposta formale affinché Food and Drug Administration (FDA) approvasse il nuovo farmaco per la vendita ed il marketing negli Stati Uniti, con il nome commerciale di Prandin, nel luglio 1997. L'approvazione giunse nel dicembre 1997. Il farmaco è stato il capostipite della classe meglitinidi. Il nome commerciale adottato negli USA, cioè Prandin, fa esplicito riferimento al suo rapido inizio ed alla sua breve durata d'azione. L'effetto del farmaco infatti si concentra nel periodo del pasto e gli antichi romani utilizzavano il termine prandium proprio ad indicare il pasto di mezzogiorno. Nella lingua italiana molti termini, quali ad esempio preprandiale e postprandiale, fanno riferimento al periodo rispettivamente antecedente e seguente il prandium, qui inteso in senso più ampio come pasto.

Farmacodinamica[modifica | modifica wikitesto]

Repaglinide riduce con rapidità i livelli di glicemia poiché stimola la secrezione di insulina da parte delle cellule β delle isole pancreatiche, le quali pertanto debbono essere integre ed in numero sufficiente per dare luogo ad una risposta ipoglicemizzante. Repaglinide chiude i canali del Potassio ATP-dipendenti della membrana delle cellule β pancreatiche. In questo modo le cellule beta si depolarizzano ed i canali del calcio si aprono. L'aumentato flusso intracellulare di calcio stimola la secrezione di insulina da parte delle cellule β pancreatiche. La secrezione insulinica si verifica entro 30 minuti dalla somministrazione per via orale del farmaco e la secrezione appare sufficiente a provocare una riduzione della glicemia per tutto il periodo influenzato dai pasti. L'aumentata concentrazione di insulina in risposta a repaglinide non perdura oltre la durata del pasto.

Farmacocinetica[modifica | modifica wikitesto]

Repaglinide dopo somministrazione per via orale viene rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) viene raggiunta entro un'ora (Tmax) dall'assunzione. Una volta raggiunto il picco massimo, la concentrazione plasmatica diminuisce rapidamente ed il farmaco viene eliminato entro 6 ore. L'emivita farmacologica è di circa un'ora. Repaglinide si caratterizza per una biodisponibilità media intorno al 60%.[2] Gli studi clinici hanno evidenziato un'elevata variabilità interindividuale nelle concentrazioni plasmatiche del farmaco, ma dato che la posologia viene aggiustata sulla base della risposta clinica, l'efficacia non è influenzata dalla citata variabilità. Repaglinide nella specie umana presenta un elevato legame (oltre il 98%) con le proteine plasmatiche. Il farmaco è quasi completamente metabolizzato a livello epatico ed i metaboliti non sembrano in grado di determinare effetti ipoglicemizzanti. L'eliminazione della repaglinide e dei suoi metaboliti avviene principalmente per via biliare.[3] Meno dell'8% di una dose somministrata è presente nelle urine, soprattutto come metaboliti.[4][5][6]

Usi clinici[modifica | modifica wikitesto]

Il farmaco è indicato nei soggetti con diabete mellito di tipo 2 con iperglicemia non controllata in modo soddisfacente dalla dieta, dalla riduzione del peso corporeo e dall'esercizio fisico. Repaglinide è indicata anche in trattamento d'associazione con metformina in quei soggetti il cui trattamento con la sola metformina non appare sufficiente a controllare l'iperglicemia. Il trattamento dietetico e l'esercizio fisico debbono essere continuati dal paziente.

Confronti con altri secretagoghi ad azione rapida[modifica | modifica wikitesto]

Uno studio finanziato da Novo Nordisk, il distributore statunitense di Repaglinide, ha confrontato il loro prodotto con il Nateglinide in uno studio clinico randomizzato, multicentrico di 16 settimane. Lo studio ha concluso che i due farmaci erano simili, ma "la monoterapia con repaglinide era significativamente più efficace della monoterapia con nateglinide nel ridurre i valori di HbA1c e FPG dopo 16 settimane di terapia".[7]

Effetti collaterali ed indesiderati[modifica | modifica wikitesto]

Il principale effetto avverso indotto dal composto è l'ipoglicemia. Le reazioni ipoglicemiche sono in gran parte lievi e facilmente trattabili con l'assunzione di zucchero per os. Nei soggetti con reazioni più gravi, che necessitano di assistenza, si può rendere necessaria la somministrazione di glucosio per infusione endovenosa. In alcuni soggetti sono stati evidenziati disturbi di natura gastrointestinale quali nausea, vomito, dolore addominale, diarrea o stitichezza. relativamente comuni anche le reazioni da ipersensibilità cutanea come eritema, rash cutaneo, prurito, e orticaria.
In rari casi è stato riportato l'aumento delle transaminasi epatiche (AST ed ALT). Nella maggioranza dei casi si trattava di incrementi lievi e transitori, facilmente regredibili con la sospensione della terapia.

Controindicazioni[modifica | modifica wikitesto]

Il farmaco è controindicato nei soggetti con ipersensibilità nota alla repaglinide oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti utilizzati nella forma farmaceutica. È inoltre controindicato nei soggetti affetti da diabete mellito di tipo 1, in chetoacidosi diabetica, con grave disfunzione epatica, oppure che assumono contemporaneamente gemfibrozil.

Dosi terapeutiche[modifica | modifica wikitesto]

Il farmaco deve essere assunto subito prima dei pasti principali, effettuando cioè una somministrazione pre-prandiale. Il dosaggio deve essere individualizzato per ottimizzare il controllo della glicemia. A tal fine è bene che il paziente svolga un attento monitoraggio domiciliare sia della glicemia che della glicosuria. Anche i livelli di emoglobina glicosilata possono dare utili indicazioni al riguardo. Le dosi debbono essere solitamente assunte da 15 a 30 minuti prima del pasto.

Gravidanza e allattamento[modifica | modifica wikitesto]

Studi sperimentali effettuati sui ratti nel corso dell'ultimo periodo della gravidanza e durante l'allattamento hanno evidenziato embriotossicità e uno sviluppo anomalo degli arti nei feti e nei neonati allattati.
La Food and Drug Administration ha inserito Repaglinide in classe C per l'uso in gravidanza. In questa classe sono inseriti i farmaci i cui studi riproduttivi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto (teratogenico, letale o altro) oppure quei farmaci per cui non sono disponibili studi controllati sull'uomo e talvolta né sull'uomo né sull'animale.[8][9]

Interazioni[modifica | modifica wikitesto]

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ DR. Owens, Repaglinide--prandial glucose regulator: a new class of oral antidiabetic drugs., in Diabet Med, 15 Suppl 4, 1998, pp. S28-36, DOI:10.1002/(SICI)1096-9136(1998120)15:4+S28::AID-DIA7483.0.CO;2-T, PMID 9868989.
  2. ^ V. Hatorp, S. Oliver; CA. Su, Bioavailability of repaglinide, a novel antidiabetic agent, administered orally in tablet or solution form or intravenously in healthy male volunteers., in Int J Clin Pharmacol Ther, vol. 36, n. 12, dicembre 1998, pp. 636-41, PMID 9877000.
  3. ^ V. Hatorp, Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of repaglinide., in Clin Pharmacokinet, vol. 41, n. 7, 2002, pp. 471-83, PMID 12083976.
  4. ^ V. Hatorp, WC. Huang; P. Strange, Repaglinide pharmacokinetics in healthy young adult and elderly subjects., in Clin Ther, vol. 21, n. 4, aprile 1999, pp. 702-10, DOI:10.1016/S0149-2918(00)88321-6, PMID 10363735.
  5. ^ V. Hatorp, WC. Huang; P. Strange, Pharmacokinetic profiles of repaglinide in elderly subjects with type 2 diabetes., in J Clin Endocrinol Metab, vol. 84, n. 4, aprile 1999, pp. 1475-8, PMID 10199798.
  6. ^ MS. Thomsen, D. Chassard; E. Evène; KK. Nielsen; M. Jørgensen, Pharmacokinetics of repaglinide in healthy caucasian and Japanese subjects., in J Clin Pharmacol, vol. 43, n. 1, gennaio 2003, pp. 23-8, PMID 12520624.
  7. ^ (EN) Julio Rosenstock, David R. Hassman e Robert D. Madder, Repaglinide Versus Nateglinide Monotherapy: A randomized, multicenter study, in Diabetes Care, vol. 27, n. 6, 1º giugno 2004, pp. 1265–1270, DOI:10.2337/diacare.27.6.1265. URL consultato il 27 novembre 2019.
  8. ^ Onyeka Otugo, Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin, Consistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes (PDF), Food and Drug Administration - Office of Women’s Health, 1979. URL consultato il 27 giugno 2013.
  9. ^ R. Sannerstedt, P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley, Drugs during pregnancy: an issue of risk classification and information to prescribers., in Drug Saf, vol. 14, n. 2, febbraio 1996, pp. 69-77, PMID 8852521.
  10. ^ a b AJ. Scheen, Drug interactions of clinical importance with antihyperglycaemic agents: an update., in Drug Saf, vol. 28, n. 7, 2005, pp. 601-31, PMID 15963007.
  11. ^ M. Niemi, PJ. Neuvonen; KT. Kivistö, The cytochrome P4503A4 inhibitor clarithromycin increases the plasma concentrations and effects of repaglinide., in Clin Pharmacol Ther, vol. 70, n. 1, luglio 2001, pp. 58-65, DOI:10.1067/mcp.2001.116511, PMID 11452245.
  12. ^ M. Khamaisi, E. Leitersdorf, Severe hypoglycemia from clarithromycin-repaglinide drug interaction., in Pharmacotherapy, vol. 28, n. 5, maggio 2008, pp. 682-4, DOI:10.1592/phco.28.5.682, PMID 18447665.
  13. ^ M. Niemi, JT. Backman; M. Neuvonen; PJ. Neuvonen; KT. Kivistö, Rifampin decreases the plasma concentrations and effects of repaglinide., in Clin Pharmacol Ther, vol. 68, n. 5, novembre 2000, pp. 495-500, DOI:10.1067/mcp.2000.111183, PMID 11103752.
  14. ^ LI. Kajosaari, J. Laitila; PJ. Neuvonen; JT. Backman, Metabolism of repaglinide by CYP2C8 and CYP3A4 in vitro: effect of fibrates and rifampicin., in Basic Clin Pharmacol Toxicol, vol. 97, n. 4, ottobre 2005, pp. 249-56, DOI:10.1111/j.1742-7843.2005.pto_157.x, PMID 16176562.
  15. ^ T. Kudo, A. Hisaka; Y. Sugiyama; K. Ito, Analysis of the repaglinide concentration increase produced by gemfibrozil and itraconazole based on the inhibition of the hepatic uptake transporter and metabolic enzymes., in Drug Metab Dispos, vol. 41, n. 2, febbraio 2013, pp. 362-71, DOI:10.1124/dmd.112.049460, PMID 23139378.
  16. ^ LI. Kajosaari, M. Niemi; M. Neuvonen; J. Laitila; PJ. Neuvonen; JT. Backman, Cyclosporine markedly raises the plasma concentrations of repaglinide., in Clin Pharmacol Ther, vol. 78, n. 4, ottobre 2005, pp. 388-99, DOI:10.1016/j.clpt.2005.07.005, PMID 16198658.
  17. ^ JT. Backman, LI. Kajosaari; M. Niemi; PJ. Neuvonen, Cyclosporine A increases plasma concentrations and effects of repaglinide., in Am J Transplant, vol. 6, n. 9, settembre 2006, pp. 2221-2, DOI:10.1111/j.1600-6143.2006.01456.x, PMID 16869799.

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