Recettori accoppiati a chinasi

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Costituiscono un gruppo numeroso e particolarmente eterogeneo di recettori di membrana che viene attivato da mediatori di tipo proteico. Questi recettori sono costituiti da un dominio extracellulare che lega il ligando; tale dominio, a sua volta è collegato a un dominio intracellulare per mezzo di una singola catena transmembrana. In molti casi, il dominio intracellulare è di tipo enzimatico (con attività collegata alla protein-chinasi o alla guanilato ciclasi). I recettori di questo tipo comprendono quelli dell'insulina, di varie citochine e dei fattori di crescita.

I recettori accoppiati a chinasi sono piuttosto diversi, sia per struttura sia per funzione, dagli altri recettori collegati a canali o a GPCR.

Struttura molecolare[modifica | modifica sorgente]

Questi recettori sono costituiti da un grande dominio extracellulare (ove è localizzato il sito di legame per il ligando) e da un dominio intracellulare (effettore)., contenenti ciascuno 400-700 residui.

  • Nel caso del recettore dell''insulina, il dominio extracellulare è costituito da un polipeptide separato, che è collegato al resto della molecola da ponti disolfuro.
  • I recettori dei fattori di crescita sono costituiti da una singola lunga catena di circa 1000 residui.
  • I recettori delle citochine sono in genere simili, ma spesso dimerici.

In tutti i casi i recettori attivano una cascata di chinasi. Nel caso dei recettori dei fattori di crescita e dell'insulina, la regione intracellulare possiede attività tirosinchinasica e contiene sia siti che legano l'ATP sia altri siti che legano il substrato. I recettori delle citochine solitamente non presentano attività chinasica intrinseca ma, dopo attivazione, si associano a chinasi note come JAK (janus chinasi), che sono il primo passo nella cascata chinasica.

Essendo presente solo una singola elica transmembrana, che collega il dominio esterno del recettore con quello chinasico più interno, sembra improbabile che una semplice interazione allosterica possa rappresentare il meccanismo col quale l'attività chinasica risponde al legame con il ligando. Tale legame porta generalmente alla dimerizzazione di paia di recettori. L'associazione di due domini intracellulari chinasici permette una autofosforilazione dei residui tirosinici in questi due domini. I residui tirosinchinasici autofosforilati servono poi come sito di legame ad alta affinità per altre proteine intracellulari, che partecipano allo stadio successivo nella cascata della trasduzione del segnale. Un gruppo importante di queste proteine adattatrici è noto con il nome di proteine del dominio SH2: queste proteine posseggono una sequenza altamente conservata di 100 aminoacidi che dà origine a un sito di riconoscimento per i residui fosfotirosinici del recettore. Le proteine SH2 legano selettivamente dei particolari recettori, cosicché il quadro di eventi attivato da ogni fattore di crescita è altamente specifico.

Meccanismi della fosforilazione proteica e cascata della chinasi[modifica | modifica sorgente]

Quello che succede quando le proteine contenenti il dominio SH2 si legano a un recettore fosforilato varia grandemente a seconda del recettore che viene coinvolto; molte proteine SH2 sono enzimi, come nel caso di protein-chinasi o fosfolipasi. Alcuni fattori di crescita attivano un sottotipo specifico di PLC, PLC\gamma, provocando così l'idrolisi dei fosfolipidi e causando la formazione di IP_3 e il rilascio di Ca^{2+}. Altre proteine contenenti SH2 promuovono l'accoppiamento tra proteine contenenti fosfotirosina e una varietà di altre proteine funzionali, molte delle quali sono coinvolte nel controllo della differenziazione e della divisione cellulare attraverso l'attivazione della trascrizione genica.

Vie di trasduzione del segnale[modifica | modifica sorgente]

Vi sono due principali vie di trasduzione del segnale:

  • La via Ras/Raf media l'effetto di molti fattori di crescita e di fattori mitogeni. Ras, che è il prodotto di un protoncogene, funziona come una proteina G e trasferisce il segnale (per mezzo di uno scambio GDP/GTP) dalla proteina con dominio SH2, Grb, che viene fosforilata dal recettore tirosinchinasico. L'attivazione del Ras, a sua volta, attiva Raf, che rappresenta la prima di una sequenza di chinasi serina/treonina,ognuna delle quali fosforila e attiva la chinasi successiva. L'ultima di queste, la MAP-chinasi (proteina attivata da mitogeni), fosforila uno o più fattori di trascrizione che iniziano l'espressione genica portando a varie risposte cellulari tra cui la divisione cellulare.
  • La via Jak/Stat è coinvolta nella risposta a molte citochine.
    Elementi chiave della via Jak/Stat
    La dimerizzazione di questi recettori avviene in seguito al legame con la citochina e di conseguenza il recettore attrae una tirosinchinasi citosolica (Jak) che si associa e fosforila il dimero recettoriale. Jak appartiene a una famiglia di proteine, i cui diversi membri possiedono specificità per diversi recettori di citochine. Tra i bersagli della fosforilazione di Jak c'è una famiglia di fattori di trascrizione (Stat). Queste sono proteine SH2 che si legano a fosfotirosine sul complesso recettore-Jak, e vengono esse stesse fosforilate. Una volta attivato, Stat migra al nucleo e attiva l'espressione genica.

Collegamenti esterni[modifica | modifica sorgente]

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