Recettore adrenergico

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I recettori adrenergici sono recettori di membrana che interagiscono con l'adrenalina e altre catecolamine e sono recettori metabotropici. Appartengono ai recettori accoppiati a proteine G.

A seconda dell'accoppiamento, i recettori adrenergici sono classificati in α (alfa) e β (beta), a loro volta ripartiti in sottotipi: α¹ e α² e β¹, β² e β³.

I recettori α¹ sono accoppiati alla fosfolipasi C e producono i loro effetti principalmente grazie al rilascio di Ca2+ intracellulare; I recettori α² sono accoppiati a una proteina Gi (proteina G inibitrice) la quale inibisce l'azione dell'adenilato ciclasi riducendo pertanto la formazione di cAMP, inibendo il passaggio di calcio all’interno della cellula. I recettori β¹ sono accoppiati a Proteine G stimolatrici (Gs) che innalzano il livello di cAMP attivando delle proteinchinasi che innalzano il livello di calcio intracellulare. I recettori β² sono accoppiati a una proteina G stimolatrice e attivatrice della Proteinchinasi A che ha come substrato la chinasi della catena leggera della miosina (MLCK), generando così un rilassamento muscolare.

Posizione e funzione dei recettori[modifica | modifica wikitesto]

La funzione e posizione dei recettori α e β ha importanti implicazioni, in quanto le loro caratteristiche sono molto importanti ai fini dei loro effetti fisiologici.

RECETTORI α

  • α¹: è un recettore di tipo eccitatorio postsinaptico, accoppiato a una proteina Gq, per cui agisce aumentando le concentrazioni intracellulari di calcio. Si trova sulla muscolatura liscia dei piccoli vasi (resistenze periferiche), la cui stimolazione genera contrazione della muscolatura liscia vasale, generando un aumento della pressione. Si trova anche sulla muscolatura del sistema urogenitale e degli sfinteri, e sembra inoltre che questo recettore abbia dei ruoli importanti per il controllo dell'umore e del comportamento. I suoi antagonisti, gli α¹-litici o bloccanti, possono essere utilizzati nella terapia dell'ipertensione arteriosa, ma in genere come farmaci di ultima scelta, infatti il loro principale utilizzo è nella terapia dell'ipertrofia prostatica benigna (IPB), come prazosina, terazosina, doxazosina, alfuzosina, silodosina, tamsulosin ecc.: questi ultimi tre, in particolare, vengono utilizzati solo per la cura dell'IPB. I recettori α¹, infatti, sono localizzati sia sul muscolo detrusore vescicale sia sulla muscolatura di sostegno del trigono vescicale e dell'uretra prostatica, e la loro continua stimolazione porta al fenomeno di ipertrofia e iperplasia che caratterizza questa condizione patologica. Esistono anche farmaci α-bloccanti non selettivi, come la fentolamina, utilizzati per trattare gravi crisi ipertensive, per ridurre drasticamente la pressione arteriosa in interventi chirurgici e come trattamento per il feocromocitoma, un tumore che porta alla produzione di elevate quantità di adrenalina.
  • α²: è un recettore presinaptico, presente sulle terminazioni nervose, è deputato alla regolazione della secrezione di neurotrasmettitori sia catecolaminergici che colinergici: la sua attivazione determina una diminuzione della produzione di noradrenalina (feedback negativo) e acetilcolina. Inoltre, la sua attivazione a livello pancreatico diminuisce la secrezione di insulina. Il suo antagonista yohimbina funziona da afrodisiaco. Gli agonisti di questi recettori, come la clonidina, agiscono nel sistema nervoso centrale, a livello del tronco encefalico, dove è presente il nucleo preposto al controllo vasopressorio, e vengono utilizzati nelle crisi ipertensive gravi, dopodiché altri agonisti, come apraclonidina e brimonidina, vengono utilizzati sotto forma di colliri nel trattamento del glaucoma, sebbene si preferiscano altri farmaci per il glaucoma, come i β-bloccanti per via topica (es. timololo), gli agonisti della prostaglandina F2α per via topica, i diuretici osmotici come il mannitolo, gli inibitori dell'anidrasi carbonica e alcuni agonisti dei recettori M dell'acetilcolina, come il betanecolo e la pilocarpina.

SOTTOTIPI DEI RECETTORI α

I recettori α sono ulteriormente suddivisi in recettori α1A, α1B, α1D, α2A, α2B e α2C, ma i farmaci in commercio possono essere α1-selettivi o α2-selettivi, perché difficilmente si trovano molecole selettive per un sottotipo recettoriale, quindi si preferisce parlare di farmaci preferenziali, ovvero di farmaci che in vitro hanno una potenza maggiore per un sottotipo recettoriale, ma in vivo questa potenza tende a ridursi o a scomparire.

RECETTORI β

  • β¹: è un recettore di tipo eccitatorio, importantissimo per l'attività cardiovascolare, è principalmente presente a livello cardiaco e renale, la sua stimolazione genera a livello cardiaco un effetto inotropo, dromotropo, batmotropo e cronotropo positivo, mentre a livello renale stimola la secrezione di renina da parte delle cellule juxtaglomerulari. Gli antagonisti di questi recettori, come l'atenololo, il carvedilolo e il propranololo, vengono utilizzati nella cura dell'ipertensione, nelle fasi iniziali dell'insufficienza cardiaca, come terapia di mantenimento nei pazienti che hanno subito infarto miocardico acuto, nel glaucoma, nella profilassi dell'emicrania e nelle manifestazione somatiche dell'ansia da prestazione: complessivamente riducono il lavoro cardiaco, quindi il consumo di ossigeno, in un cuore già stressato o malato.
  • β²: è un recettore di tipo eccitatorio accoppiato a proteina Gs come tutti i beta recettori; è presente a livello della muscolatura liscia di alcuni apparati: muscolatura liscia bronchiale, muscolatura liscia gastrointestinale ed è inoltre presente sulla muscolatura liscia di coronarie e grandi vasi che irrorano la muscolatura scheletrica. È da ricordare come l'innalzamento di concentrazione di cAMP nelle cellule muscolari lisce conduca ad un rilassamento delle stesse. L'attivazione di questo recettore genera quindi il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale, gastrointestinale e dei grandi vasi periferici. Inoltre è importante per il metabolismo glucidico conducendo ad un innalzamento della glicemia. L'agonista salbutamolo, e altri, come terbutalina, formoterolo, indacaterolo, vilanterolo e così via, si usano come broncodilatatori nella terapia dell'asma e della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), oppure nel mantenimento della broncodilatazione in pazienti andati in shock anafilattico: nel trattamento dell'anafilassi si somministra al paziente in primis adrenalina/epinefrina (cfr. N.B.), che induce un'immediata broncodilatazione e vasocostrizione, che si oppone all'eccessiva vasodilatazione dell'anafilassi, dopodiché si mantiene lo status con broncodilatatori, antistaminici e cortisonici per via endovenosa. Questo recettore sembra essere il mediatore degli effetti di vasodilatazione ortosimpatica che si evidenziano al livello del tessuto muscolare scheletrico. I farmaci b-bloccanti non selettivi per beta1 generano un effetto netto opposto, nei vari apparati, rispetto all'attivazione simpatica provocando così aumento della contrazione delle cellule lisce a livello bronchiale (broncospasmo), gastrointestinale (aumento nel numero di evacuazioni) e vasale (iniziale innalzamento della pressione diastolica, effetto però destinato a scomparire nell'arco di poche settimane dall'inizio della terapia conducendo ad un netto calo pressorio dovuto anche e soprattutto all'azione del farmaco sui recettori beta1 cardiaci e renali).
  • N.B. l'adrenalina o epinefrina viene utilizzata come tale soprattutto nel trattamento del'anafilassi, nell'arresto cardiaco e come vasocostrittore nelle preparazioni con gli anestetici locali: è un agonista pieno di tutti i recettori adrenergici.
  • β³: è un recettore di tipo eccitatorio, presente soprattutto a livello del tessuto adiposo. Qui attiva l'enzima lipasi che libera acidi grassi dai trigliceridi. Eventuali agonisti di questo recettore potrebbero essere target terapeutici potenziali per la cura dell'obesità. In realtà, alcuni studi recenti hanno dimostrato che questi recettori potrebbero non avere un ruolo così prominente nell'uomo. Ciò è dimostrato dal fatto che l'unico farmaco attualmente disponibile in commercio, il mirabegron, è un agonista di questi recettori e viene utilizzato per trattare la sindrome da iperattività vescicale, ma, tra i suoi effetti collaterali, non è stata ancora evidenziata alcuna modificazione del peso corporeo. Ciò significa che questi recettori nell'uomo sono molto rappresentati a livello vescicale, ma potrebbero non avere un ruolo così importante nella regolazione del peso corporeo. Viceversa, nelle cavie da laboratorio questi recettori hanno un ruolo fondamentale nella regolazione della lipolisi.

Molecole attive sui recettori[modifica | modifica wikitesto]

Le molecole fisiologiche deputate all'interazione con questi tipi di recettori sono le catecolammine, e in particolare adrenalina (A), anche detta epinefrina (E), e noradrenalina (NA), anche detta norepinefrina (NE), dopodiché per valutare l'affinità di legame in laboratorio si utilizza anche la isoprenalina (ISO), una molecola simpaticomimetica.

I recettori α non hanno particolare affinità per l'una o per l'altra molecola: fanno eccezione solamente i recettori α1 e α2 presenti a livello della muscolatura liscia dei vasi sanguigni, poiché gli α1 sono recettori cosiddetti giunzionali, cioè si trovano nel punto di contatto tra la cellula muscolare liscia e la terminazione nervosa noradrenergica, quindi legano preferenzialmente la NA, mentre gli α2 sono recettori cosiddetti extragiunzionali, cioè si trovano sparpagliati sulla muscolatura liscia vasale, e legano preferenzialmente la A, rilasciata come neuro-ormone dalla midollare del surrene soprattutto in condizioni di stress.

I recettori β invece hanno delle preferenze:

  • i β1 legano ugualmente A, NA e ISO;
  • i β2 legano maggiormente NA e ISO;
  • i β3 legano maggiormente A e ISO, fermo restando che queste distinzioni di affinità sono puramente laboratoristiche.

Collegamenti esterni[modifica | modifica wikitesto]