Recettori μ-oppioidi

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Active and inactive μ-opioid receptors[1]

I recettori μ-oppioidi (recettori oppioidi mu, o MOR) sono una classe di recettori degli oppioidi con un'alta affinità per encefaline e beta-endorfina, ma una bassa affinità per dinorfine. Essi sono anche denominati peptidi (MOP) recettori μ-oppioidi. La morfina, alcaloide psicoattivo principale contenuto nell'oppio, è l'agonista prototipico in grado di attivare i recettori μ.

Tipi[modifica | modifica wikitesto]

Tre varianti del recettore μ-oppioidi sono ben caratterizzate, anche se la trascrittasi inversa PCR ha identificato fino a 10 varianti negli esseri umani.[2][3]

  • Μ1 - Si conosce maggiormente il recettore oppioide μ1 rispetto alle altre varianti.
  • Μ2 - TRIMU 5 è un agonista selettivo del recettore μ2.[4]
  • Μ3 - La variante μ3 è stata descritta per la prima volta nel 2003.[5] È sensibile alle alcaloidi oppiacei, ma non ai peptidi oppioidi.[6]

Collocazione[modifica | modifica wikitesto]

Possono trovarsi sia in posizione presinaptica che postsinaptica a seconda del tipo di cellule.

I recettori μ-oppioidi esistono principalmente nelle presinapsi nella sostanza grigia periacqueduttale, e nel corno dorsale superficiale del midollo spinale (specificamente la sostanza gelatinosa di Rolando). Altre aree dove sono stati individuati includono lo strato plessiforme esterno del bulbo olfattivo, il nucleus accumbens, diversi strati della corteccia cerebrale e alcuni dei nuclei dell'amigdala, così come il nucleo del tratto solitario.

Alcuni MORs si trovano anche nel tratto intestinale. L'attivazione di questi recettori inibisce l'azione peristaltica che provoca costipazione, un importante effetto collaterale dei farmaci μ agonisti.[7]

Attivazione[modifica | modifica wikitesto]

Il MOR può mediare i cambiamenti acuti in eccitabilità neuronale attraverso la soppressione del rilascio presinaptico del GABA. L'attivazione del MOR porta ad effetti diversi su spine dendritiche dipendenti dall'agonista, e può essere un esempio di selettività funzionale al μ-recettore.[8] I ruoli fisiologici e patologici di questi due meccanismi distinti restano da chiarire. Forse, entrambi potrebbero essere coinvolti nella dipendenza da oppioidi e nel deficit indotto dagli oppioidi nella cognizione.

L'attivazione del recettore μ-oppioidi per un agonista come la morfina provoca l'analgesia, sedazione, riduzione modesta della pressione del sangue, prurito, nausea, euforia, rallentamento della respirazione, miosi (pupille ristrette), e una diminuzione della motilità intestinale che spesso conduce a costipazione. Alcuni di questi effetti, come l'analgesia, la sedazione, euforia, prurito e rallentamento della respirazione, tendono a diminuire con l'uso continuato per la tolleranza che si sviluppa. Miosi e ridotta motilità intestinale tendono a persistere; poca tolleranza si sviluppa per questi effetti.

La tipica isoforma MOR1 è responsabile per l'analgesia morfina-indotta, mentre è richiesta l'isoforma MOR1D (attraverso eterodimerizzazione con il recettore del peptide di rilascio della gastrina) per il prurito indotto da morfina.[9]

Disattivazione[modifica | modifica wikitesto]

Come con altri recettori accoppiati a proteine G (RGS), il segnale dal recettore μ-oppioidi è bloccato attraverso diversi meccanismi, che sovraesposti con l'uso cronico, portano a tachifilassi rapida.[10] Le più importanti proteine regolatrici per il MOR sono le beta-arrestine arrestina beta 1 e arrestina beta 2,[11][12][13] e le proteine RGS RGS4, RGS9-2, RGS14 e RGSZ2.[14][15]

Il lungo termine o l'uso ad alte dosi di oppiacei possono portare a coinvolgere ulteriori meccanismi di tolleranza. Questo include la downregulation dell'espressione genica MOR, quindi il numero di recettori presenti sulla superficie cellulare è effettivamente ridotto, in contrasto con la desensibilizzazione più di breve durata indotta da beta-arrestine o proteine RGS.[16][17][18] Un altro adattamento a lungo termine per l'uso di oppiacei può essere una upregulation del glutammato e altri percorsi nel cervello che possono esercitare un effetto opposto all'oppioide, in modo da ridurre gli effetti di farmaci oppiacei, alterando i percorsi a valle, a prescindere dalla attivazione del MOR.[19][20]

Tolleranza e overdose[modifica | modifica wikitesto]

Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico: leggi le avvertenze.

L'overdose da oppiacei uccide spesso attraverso le apnee e le ipossie fatali, spesso causate da assunzioni combinate con etanolo, benzodiazepine e barbiturici . Comunque la tolleranza alla depressione respiratoria si sviluppa rapidamente, e gli individui diventano capaci di sopportare dosi maggiori. Tuttavia, la tolleranza alla depressione respiratoria è persa altrettanto rapidamente durante la disintossicazione. La overdose si verifica in persone che abusano di questi farmaci dopo essere state in privazione abbastanza a lungo per perdere la tolleranza alla depressione respiratoria; meno comunemente, si osserva il collasso circolatorio. La overdose da oppiacei può essere rapidamente convertita attraverso l'uso di antagonisti degli oppiacei, il naloxone è il più largamente usato.

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Zhorov BS, Ananthanarayanan VS (March 2000).
  2. ^ Dortch-Carnes J, Russell K, Morphine-stimulated nitric oxide release in rabbit aqueous humor, in Exp. Eye Res., vol. 84, n. 1, 2007, pp. 185–90, DOI:10.1016/j.exer.2006.09.014, PMC 1766947, PMID 17094965.
  3. ^ Pan L, Xu J, Yu R, Xu MM, Pan YX, Pasternak GW, Identification and characterization of six new alternatively spliced variants of the human mu opioid receptor gene, Oprm, in Neuroscience., vol. 133, n. 1, 2005, pp. 209–20, DOI:10.1016/j.neuroscience.2004.12.033, PMID 15893644.
  4. ^ Eisenberg RM, TRIMU-5, a μ2-opioid receptor agonist, stimulates the hypothalamo-pituitary-adrenal axis, in Pharmacol. Biochem. Behav., vol. 47, n. 4, 1994, pp. 943–6, DOI:10.1016/0091-3057(94)90300-X, PMID 8029266.
  5. ^ Cadet P, Mantione KJ, Stefano GB, Molecular identification and functional expression of μ3, a novel alternatively spliced variant of the human μ opiate receptor gene, in J. Immunol., vol. 170, n. 10, 2003, pp. 5118–23, DOI:10.4049/jimmunol.170.10.5118, PMID 12734358.
  6. ^ Stefano GB, Endogenous morphine: a role in wellness medicine, in Med. Sci. Monit., vol. 10, n. 6, 2004, pp. ED5, PMID 15173675.
  7. ^ Wency Chen, Opiate-induced constipation related to activation of small intestine opioid μ2-receptors, in World Journal of Gastroenterology, vol. 18, n. 12, 2012, pp. 1391–6, DOI:10.3748/wjg.v18.i12.1391, PMC 3319967, PMID 22493554.
  8. ^ Liao D, Lin H, Law PY, Loh HH, Mu-opioid receptors modulate the stability of dendritic spines, in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 102, n. 5, February 2005, pp. 1725–30, Bibcode:2005PNAS..102.1725L, DOI:10.1073/pnas.0406797102, JSTOR 3374498, PMC 545084, PMID 15659552.
  9. ^ Liu XY, Liu ZC, Sun YG, Ross M, Kim S, Tsai FF, Li QF, Jeffry J, Kim JY, Loh HH, Chen ZF, Unidirectional Cross-Activation of GRPR by MOR1D Uncouples Itch and Analgesia Induced by Opioids, in Cell, vol. 147, n. 2, pp. 447–458, DOI:10.1016/j.cell.2011.08.043, PMC 3197217, PMID 22000021.
  10. ^ Martini L, Whistler JL, The role of mu opioid receptor desensitization and endocytosis in morphine tolerance and dependence, in Current Opinion in Neurobiology, vol. 17, n. 5, October 2007, pp. 556–64, DOI:10.1016/j.conb.2007.10.004, PMID 18068348.
  11. ^ Zuo Z, The role of opioid receptor internalization and beta-arrestins in the development of opioid tolerance, in Anesthesia and Analgesia, vol. 101, n. 3, September 2005, pp. 728–34, table of contents, DOI:10.1213/01.ANE.0000160588.32007.AD, PMID 16115983.
  12. ^ Marie N, Aguila B, Allouche S, Tracking the opioid receptors on the way of desensitization, in Cellular Signalling, vol. 18, n. 11, November 2006, pp. 1815–33, DOI:10.1016/j.cellsig.2006.03.015, PMID 16750901.
  13. ^ DuPen A, Shen D, Ersek M, Mechanisms of opioid-induced tolerance and hyperalgesia, in Pain Management Nursing, vol. 8, n. 3, September 2007, pp. 113–21, DOI:10.1016/j.pmn.2007.02.004, PMID 17723928.
  14. ^ Garzón J, Rodríguez-Muñoz M, Sánchez-Blázquez P, Morphine alters the selective association between mu-opioid receptors and specific RGS proteins in mouse periaqueductal gray matter, in Neuropharmacology, vol. 48, n. 6, May 2005, pp. 853–68, DOI:10.1016/j.neuropharm.2005.01.004, PMID 15829256.
  15. ^ Hooks SB, Martemyanov K, Zachariou V, A role of RGS proteins in drug addiction, in Biochemical Pharmacology, vol. 75, n. 1, January 2008, pp. 76–84, DOI:10.1016/j.bcp.2007.07.045, PMID 17880927.
  16. ^ Sirohi S, Dighe SV, Walker EA, Yoburn BC, The analgesic efficacy of fentanyl: relationship to tolerance and mu-opioid receptor regulation, in Pharmacology, Biochemistry, and Behavior, vol. 91, n. 1, November 2008, pp. 115–20, DOI:10.1016/j.pbb.2008.06.019, PMC 2597555, PMID 18640146.
  17. ^ Lopez-Gimenez JF, Vilaró MT, Milligan G, Morphine desensitization, internalization, and down-regulation of the mu opioid receptor is facilitated by serotonin 5-hydroxytryptamine2A receptor coactivation, in Molecular Pharmacology, vol. 74, n. 5, November 2008, pp. 1278–91, DOI:10.1124/mol.108.048272, PMID 18703670.
  18. ^ Kraus J, Regulation of mu-opioid receptors by cytokines, in Frontiers in Bioscience (Scholar Edition), vol. 1, 2009, pp. 164–70, DOI:10.2741/e16, PMID 19482692.
  19. ^ García-Fuster MJ, Ramos-Miguel A, Rivero G, La Harpe R, Meana JJ, García-Sevilla JA, Regulation of the extrinsic and intrinsic apoptotic pathways in the prefrontal cortex of short- and long-term human opiate abusers, in Neuroscience, vol. 157, n. 1, November 2008, pp. 105–19, DOI:10.1016/j.neuroscience.2008.09.002, PMID 18834930.
  20. ^ Ueda H, Ueda M, Mechanisms underlying morphine analgesic tolerance and dependence, in Frontiers in Bioscience, vol. 14, 2009, pp. 5260–72, DOI:10.2741/3596, PMID 19482614.

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