Proteina per il trasferimento degli esteri del colesterolo

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Proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo
Gene
HUGOCETP HDLCQ10
Entrez1071
LocusChr. 16 q16.13
Proteina
OMIM118470
UniProtP11597
PDBRCSB PDBe RCSB
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La proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo (CETP), chiamata anche proteina di trasferimento dei lipidi plasmatici, è una proteina plasmatica che facilita il trasporto degli esteri del colesterolo e dei trigliceridi tra le lipoproteine. Raccoglie i trigliceridi da VLDL o chilomicroni e li scambia con esteri del colesterolo provenienti dalle lipoproteine ad alta densità (HDL) e viceversa.

Genetica[modifica | modifica wikitesto]

Il gene CETP si trova sul sedicesimo cromosoma (16q21).

Ripiegamento proteico[modifica | modifica wikitesto]

La struttura cristallina della CETP è quella di un dimero a due domini TUbular LIPid (TULIP).[1][2] Ogni dominio è costituito da un nucleo di 6 elementi: 4 foglietti beta che formano una superelica estesa; 2 elementi fiancheggianti che tendono ad includere qualche alfa elica. I fogli avvolgono le eliche per produrre un cilindro 6 x 2,5 x 2,5 nm. La CETP contiene due di questi domini che interagiscono testa-testa tramite un'interfaccia composta da 6 fogli beta, 3 da ciascun protomero. La stessa piega è condivisa dalle proteine che inducono la permeabilità batterica (esempi: BPIFP1 BPIFP2 BPIFA3 e BPIFB4), dalla proteina di trasferimento dei fosfolipidi ( PLTP) e dalla proteina dell'epitelio del palato lungo del polmone e dell'epitelio nasale (L-PLUNC). La piega è simile ai domini SMP intracellulari,[3] e ha avuto origine nei batteri.[4][5][6] La struttura cristallina della CETP è stata ottenuta con inibitori del CETP legati.[7] Tuttavia, questo non ha risolto il dubbio se la CETP funzioni come tubo lipidico o navetta.[8]

Patologie ad essa correlate[modifica | modifica wikitesto]

Mutazioni rare che portano a una ridotta funzione della CETP sono state correlate ad una accentuata aterosclerosi.[9] Al contrario, un polimorfismo (I405V) del gene CETP che porta a livelli sierici più bassi è stato anche collegato a un'eccezionale longevità [10] e alla risposta metabolica all'intervento nutrizionale.[11] Tuttavia, questa mutazione aumenta anche la prevalenza della malattia coronarica nei pazienti con ipertrigliceridemia.[12] La mutazione D442G, che abbassa i livelli di CETP e aumenta i livelli di HDL, aumenta anche la malattia coronarica.[9]

Farmacologia[modifica | modifica wikitesto]

Poiché le HDL possono ridurre l'aterosclerosi e altre malattie cardiovascolari e alcuni stati patologici come la sindrome metabolica presentano una bassa percentuale di HDL, l'inibizione farmacologica della CETP è in fase di studio come metodo per migliorare i livelli di HDL.[13] Nello specifico, in uno studio del 2004, è stato dimostrato che il piccolo agente molecolare torcetrapib aumenta i livelli di HDL e riduce le LDL quando somministrato in concomitanza con una statina.[14] Gli studi sugli endpoint cardiovascolari tuttavia sono stati in gran parte deludenti. Sebbene abbiano confermato il cambiamento dei livelli lipidici, la maggior parte ha riportato un aumento della pressione sanguigna, nessun cambiamento nell'aterosclerosi,[15][16] e, in uno studio sulla combinazione di torcetrapib e atorvastatina è stato registrato un aumento degli eventi cardiovascolari e della mortalità.[17]

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ vol. 14, DOI:10.1038/nsmb1197, PMID 17237796, https://oadoi.org/10.1038/nsmb1197.
  2. ^ vol. 1861, DOI:10.1016/j.bbalip.2016.01.016, PMID 26825693, https://oadoi.org/10.1016/j.bbalip.2016.01.016.
  3. ^ vol. 1861, DOI:10.1016/j.bbalip.2015.12.003, PMID 26686281, https://oadoi.org/10.1016/j.bbalip.2015.12.003.
  4. ^ vol. 1864, DOI:10.1016/j.bbamcr.2017.05.019, PMID 28554774, https://oadoi.org/10.1016/j.bbamcr.2017.05.019.
  5. ^ vol. 147, DOI:10.1016/j.toxicon.2017.10.012, PMID 29042313, https://oadoi.org/10.1016/j.toxicon.2017.10.012.
  6. ^ vol. 591, DOI:10.1002/1873-3468.12889, PMID 29067689, https://oadoi.org/10.1002/1873-3468.12889.
  7. ^ vol. 287, DOI:10.1074/jbc.M112.380063, PMID 22961980, https://oadoi.org/10.1074/jbc.M112.380063.
  8. ^ vol. 194, DOI:10.1016/j.jsb.2016.02.016, PMID 26876146, https://oadoi.org/10.1016/j.jsb.2016.02.016.
  9. ^ a b Zhong S, Sharp DS, Grove JS, Bruce C, Yano K, Curb JD, Tall AR, Increased coronary heart disease in Japanese-American men with mutation in the cholesteryl ester transfer protein gene despite increased HDL levels, in The Journal of Clinical Investigation, vol. 97, n. 12, giugno 1996, pp. 2917–23, DOI:10.1172/JCI118751, PMID 8675707.
  10. ^ Barzilai N, Atzmon G, Schechter C, Schaefer EJ, Cupples AL, Lipton R, Cheng S, Shuldiner AR, Unique lipoprotein phenotype and genotype associated with exceptional longevity, in JAMA, vol. 290, n. 15, ottobre 2003, pp. 2030–40, DOI:10.1001/jama.290.15.2030, PMID 14559957.
  11. ^ Darabi M, Abolfathi AA, Noori M, Kazemi A, Ostadrahimi A, Rahimipour A, Darabi M, Ghatrehsamani K, Cholesteryl ester transfer protein I405V polymorphism influences apolipoprotein A-I response to a change in dietary fatty acid composition, in Hormone and Metabolic Research, vol. 41, n. 7, luglio 2009, pp. 554–8, DOI:10.1055/s-0029-1192034, PMID 19242900.
  12. ^ Bruce C, Sharp DS, Tall AR, Relationship of HDL and coronary heart disease to a common amino acid polymorphism in the cholesteryl ester transfer protein in men with and without hypertriglyceridemia, in Journal of Lipid Research, vol. 39, n. 5, maggio 1998, pp. 1071–8, DOI:10.1016/S0022-2275(20)33876-1, PMID 9610775.
  13. ^ Barter PJ, Brewer HB, Chapman MJ, Hennekens CH, Rader DJ, Tall AR, Cholesteryl ester transfer protein: a novel target for raising HDL and inhibiting atherosclerosis, in Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 23, n. 2, febbraio 2003, pp. 160–7, DOI:10.1161/01.ATV.0000054658.91146.64, PMID 12588754.
  14. ^ Brousseau ME, Schaefer EJ, Wolfe ML, Bloedon LT, Digenio AG, Clark RW, Mancuso JP, Rader DJ, Effects of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein on HDL cholesterol, in The New England Journal of Medicine, vol. 350, n. 15, aprile 2004, pp. 1505–15, DOI:10.1056/NEJMoa031766, PMID 15071125.
  15. ^ Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, Revkin JH, Shear CL, Duggan WT, Ruzyllo W, Bachinsky WB, Lasala GP, Lasala GP, Tuzcu EM, Effect of torcetrapib on the progression of coronary atherosclerosis, in The New England Journal of Medicine, vol. 356, n. 13, marzo 2007, pp. 1304–16, DOI:10.1056/NEJMoa070635, PMID 17387129.
  16. ^ Kastelein JJ, van Leuven SI, Burgess L, Evans GW, Kuivenhoven JA, Barter PJ, Revkin JH, Grobbee DE, Riley WA, Shear CL, Duggan WT, Bots ML, Effect of torcetrapib on carotid atherosclerosis in familial hypercholesterolemia, in The New England Journal of Medicine, vol. 356, n. 16, aprile 2007, pp. 1620–30, DOI:10.1056/NEJMoa071359, PMID 17387131.
  17. ^ Pfizer Stops All Torcetrapib Clinical Trials in Interest of Patient Safety, 3 dicembre 2006.
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