Nimodipina

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Nimodipina
Nimodipine Structural Formulae.png
Nome IUPAC
3-(2-methossietil) 5-propan-2-il 2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-1,4-diidropyridine-3,5-dicarbossilate
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC21H26N2O7
Massa molecolare (u)418,44
Numero CAS66085-59-4
Numero EINECS266-127-0
Codice ATCC08CA06
PubChem4497
DrugBankDB00393
SMILESCC1=C(C(C(=C(N1)C)C(=O)OC(C)C)C2=CC(=CC=C2)[N+](=O)[O-])C(=O)OCCOC
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione
Intravenosa, Orale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità100% (Intravenosa) 13% (Orale)
MetabolismoEpatico
Emivita8–9 ore
EscrezioneFeci e urine
Indicazioni di sicurezza

La nimodipina è un farmaco antiipertensivo, derivato diidropiridinico, appartenente alla classe dei calcioantagonisti.[1] Il farmaco originariamente fu sviluppato per trattare l'ipertensione arteriosa, ma al giorno d'oggi è raro che venga utilizzato con questa finalità. La molecola dà invece buoni risultati nel prevenire il vasospasmo che spesso si associa ad una emorragia subaracnoidea.[2][3][4][5] In Italia il farmaco è venduto dalla società Bayer in forma farmaceutica di soluzione per gocce orali e di soluzione per infusione alla concentrazione di 10 mg/50 ml

Farmacodinamica[modifica | modifica wikitesto]

La molecola, un calcio antagonista 1,4 diidropiridinico, differisce dagli altri calcio antagonisti (ad esempio la nifedipina o l'amlodipina) per la sua caratteristica selettività di azione a livello del distretto cerebrale.[6] La sua lipofilia le permette di oltrepassare con grande facilità la barriera ematoencefalica. Legandosi ai canali del Ca++ di tipo L nimodipina blocca l'afflusso transmembrana del catione all'interno della cellula. Il farmaco protegge i neuroni e ne stabilizza le funzioni, in particolare negli stati patologici che si associano ad un aumentato afflusso intracellulare del calcio, come avviene nell'ischemia cerebrale. L'azione protettiva è verosimilmente secondaria sia all'aumentato afflusso sanguineo cerebrale[7] che ad una azione sui recettori neuronali e cerebrovascolari in stretta relazione con i canali del calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che l'impiego del farmaco permette di prevenire o risolvere la vasocostrizione indotta da diverse sostanze (ad esempio la serotonina, le prostaglandine, l'istamina) e dai prodotti di degradazione del sangue. La dilatazione dei vasi cerebrali e l'incremento del flusso ematico cerebrale indotto da nimodipina è in genere più marcato e consistente nei distretti cerebrali lesi ed ipoperfusi, piuttosto che nelle aree sane. La vasodilatazione indotta dal farmaco sembra non condurre a fenomeni di furto. I deficit neurologici ischemici e la mortalità secondaria a vasospasmo da emorragia subaracnoidea di origine aneurismatica sono significativamente ridotti dall'impiego di nimodipina. Clinicamente nimodipina migliora i disturbi della memoria e della concentrazione nei soggetti con funzione cerebrale danneggiata.

Farmacocinetica[modifica | modifica wikitesto]

Dopo somministrazione orale nimodipina è assorbita dal tratto gastrointestinale in modo pressoché completo. Il farmaco è soggetto ad un rilevante effetto di primo passaggio (85-95%). Dopo somministrazione di dosi orali multiple la concentrazione plasmatica di picco (Cmax) pari a 7,3-43,2 ng/ml viene raggiunta entro 1-1,5 ore (Tmax). La biodisponibilità assoluta pertanto è piuttosto bassa, nellordine del 5-15%.[8] La concentrazione plasmatica media allo steady state è di circa 25 ng/ml. Nimodipina si lega alle proteine plasmatiche nella misura del 97-99%. Il farmaco ed i suoi metaboliti nell'animale da esperimento superano la barriera placentare e compaiono nel latte ad una concentrazione analoga a quella del plasma della madre. Dopo somministrazione orale ed endovenosa nimodipina è dosabile nel fluido cerebrospinale a concentrazioni pari allo 0,5% di quelle plasmatiche. Nimodipina è metabolizzata a livello epatico ed intestinale[9] attraverso il sistema del citocromo P450 isoenzima CYP3A4,[10][11] tramite reazioni di deidrogenazione dell'anello diidropiridinico e deesterificazione ossidativa dell'estere. Queste reazioni possono essere tuttavia inibite dalla troleandomicina (un antibiotico) o dal ketoconazolo (un antimicotico). I tre principali metaboliti che compaiono nel plasma sostanzialmente non possiedono attività farmacologica residua. Nell'uomo l'escrezione dei metaboliti avviene per circa il 50% per via renale e per il 30% con la bile. L'emivita della nimodipina varia tra 1 e 2 ore.[12][13][14]

Usi clinici[modifica | modifica wikitesto]

Il farmaco trova impiego nella prevenzione[15][16] e nel trattamento dei deficit neurologici ischemici associati a vasospasmo cerebrale, in particolare indotti da emorragia subaracnoidea da rottura aneurismatica.[17][18][19]

Effetti collaterali ed indesiderati[modifica | modifica wikitesto]

In corso di terapia sono state segnalate cefalea, nausea, capogiro, tremore, dispepsia, diarrea o costipazione, flatulenza, rash cutaneo, ipotensione arteriosa, edemi declivi. Raramente si possono verificare trombocitopenia, aumento transitorio di AST ed ALT, coagulazione intravascolare disseminata.

Controindicazioni[modifica | modifica wikitesto]

Il farmaco non deve essere somministrato nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo. Una ulteriore controindicazione è rappresentata dalla funzionalità epatica gravemente compromessa, ed in particolare dalla cirrosi epatica. Nimodipina non deve esser assunta dalle donne in gravidanza o dalle donne che allattano al seno.

Dosi terapeutiche[modifica | modifica wikitesto]

  • Per infusione endovenosa continua il trattamento viene iniziato con dosaggi non superiori a 1 mg/ora. Se l'infusione è ben tollerata e non si verifica ipotensione arteriosa, a partire dalla terza ora la velocità di infusione viene aumentata e quindi mantenuta entro i 2 mg/ora. In caso di comparsa di reazioni avverse ed indesiderate, la posologia deve essere ridotta ed il trattamento eventualmente sospeso. Nel corso del trattamento è utile un accurato monitoraggio dell'elettrocardiogramma e della pressione arteriosa. L'infusione endovenosa continua deve avvenire attraverso un catetere venoso centrale, utilizzando una pompa per infusione utilizzando come veicolo una soluzione di glucosio 5%, una soluzione fisiologica (cloruro di sodio allo 0,9%), oppure una soluzione di Ringer lattato.
  • Come gocce orali il farmaco viene assunto alla dose giornaliera raccomandata di 30 mg tre volte al giorno. Nel caso di gravi alterazioni della funzionalità renale ed epatica essendo più alta la probabilità di sviluppare effetti collaterali, il paziente dovrebbe essere attentamente controllato ed il dosaggio eventualmente ridotto.

Nel trattamento dei deficit neurologici ischemici secondari a vasospasmo cerebrale da emorragia subaracnoidea, una volta terminata la terapia parenterale, è bene proseguire la somministrazione di nimodipina per os per almeno una settimana al dosaggio di 60 mg ogni 4 ore.

Sovradosaggio[modifica | modifica wikitesto]

Nei soggetti con intossicazione da nimodipina si possono verificare arrossamento del viso, cefalea, marcata ipotensione arteriosa, tachicardia o bradicardia, nausea ed altri disturbi gastrointestinali. Il trattamento comprende l'immediata sospensione della somministrazione del farmaco e le normali misure di supporto.

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ R. Towart, S. Kazda, The cellular mechanism of action of nimodipine (BAY e 9736), a new calcium antagonist [proceedings]., in Br J Pharmacol, vol. 67, nº 3, novembre 1979, pp. 409P-410P, PMID 497542.
  2. ^ K. Tanaka, F. Gotoh; F. Muramatsu; Y. Fukuuchi; H. Okayasu; N. Suzuki; M. Kobari, Effect of nimodipine, a calcium antagonist, on cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage in cats., in Arzneimittelforschung, vol. 32, nº 12, 1982, pp. 1529-34, PMID 6891592.
  3. ^ B. Voldby, OF. Petersen; M. Buhl; P. Jakobsen; R. Ostergaard, Reversal of cerebral arterial spasm by intrathecal administration of a calcium antagonist (nimodipine)., in Acta Neurochir (Wien), vol. 70, 3-4, 1984, pp. 243-54, PMID 6546832.
  4. ^ D. Hansen, L. Hannemann; M. Specht; W. Schaffartzik, [Cerebral vasospasm following aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Therapeutic value of treatment with calcium antagonists, hypervolemic hemodilution and induced arterial hypertension]., in Anaesthesist, vol. 44, nº 4, aprile 1995, pp. 219-29, PMID 7785750.
  5. ^ NA. Svendgaard, J. Brismar; T. Delgado; N. Egund; C. Owman; MA. Rodacki; C. Sahlin; LG. Salford, Late cerebral arterial spasm: the cerebrovascular response to hypercapnia, induced hypertension and the effect of nimodipine on blood flow autoregulation in experimental subarachnoid hemorrhage in primates., in Gen Pharmacol, vol. 14, nº 1, 1983, pp. 167-72, PMID 6826030.
  6. ^ S. Kazda, R. Towart, Nimodipine: a new calcium antagonistic drug with a preferential cerebrovascular action., in Acta Neurochir (Wien), vol. 63, 1-4, 1982, pp. 259-65, PMID 7102417.
  7. ^ AM. Harper, L. Craigen; S. Kazda, Effect of the calcium antagonist, nimodipine, on cerebral blood flow and metabolism in the primate., in J Cereb Blood Flow Metab, vol. 1, nº 3, 1981, pp. 349-56, DOI:10.1038/jcbfm.1981.38, PMID 7328148.
  8. ^ KD. Rämsch, G. Ahr; D. Tettenborn; LM. Auer, Overview on pharmacokinetics of nimodipine in healthy volunteers and in patients with subarachnoid hemorrhage., in Neurochirurgia (Stuttg), 28 Suppl 1, maggio 1985, pp. 74-8, DOI:10.1055/s-2008-1054107, PMID 4010869.
  9. ^ YA. Cho, JS. Choi; JP. Burm, Effects of the antioxidant baicalein on the pharmacokinetics of nimodipine in rats: a possible role of P-glycoprotein and CYP3A4 inhibition by baicalein., in Pharmacol Rep, vol. 63, nº 4, 2011, pp. 1066-73, PMID 22001996.
  10. ^ U. Fuhr, Drug interactions with grapefruit juice. Extent, probable mechanism and clinical relevance., in Drug Saf, vol. 18, nº 4, aprile 1998, pp. 251-72, PMID 9565737.
  11. ^ DG. Bailey, GK. Dresser, Interactions between grapefruit juice and cardiovascular drugs., in Am J Cardiovasc Drugs, vol. 4, nº 5, 2004, pp. 281-97, PMID 15449971.
  12. ^ KD. Rämsch, KH. Graefe; D. Scherling; J. Sommer; R. Ziegler, Pharmacokinetics and metabolism of calcium-blocking agents nifedipine, nitrendipine, and nimodipine., in Am J Nephrol, 6 Suppl 1, 1986, pp. 73-80, PMID 3826156.
  13. ^ W. Kirch, KD. Rämsch; U. Dührsen; EE. Ohnhaus, Clinical pharmacokinetics of nimodipine in normal and impaired renal function., in Int J Clin Pharmacol Res, vol. 4, nº 5, 1984, pp. 381-4, PMID 6519852.
  14. ^ E. Vinge, KE. Andersson; L. Brandt; B. Ljunggren; LG. Nilsson; S. Rosendal-Helgesen, Pharmacokinetics of nimodipine in patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage., in Eur J Clin Pharmacol, vol. 30, nº 4, 1986, pp. 421-5, PMID 3743617.
  15. ^ J. Philippon, R. Grob; F. Dagreou; M. Guggiari; M. Rivierez; P. Viars, Prevention of vasospasm in subarachnoid haemorrhage. A controlled study with nimodipine., in Acta Neurochir (Wien), vol. 82, 3-4, 1986, pp. 110-4, PMID 3538789.
  16. ^ JM. Gilsbach, Nimodipine in the prevention of ischaemic deficits after aneurysmal subarachnoid haemorrhage. An analysis of recent clinical studies., in Acta Neurochir Suppl (Wien), vol. 45, 1988, pp. 41-50, PMID 3066141.
  17. ^ GS. Allen, HS. Ahn; TJ. Preziosi; R. Battye; SC. Boone; SC. Boone; SN. Chou; DL. Kelly; BK. Weir; RA. Crabbe; PJ. Lavik, Cerebral arterial spasm--a controlled trial of nimodipine in patients with subarachnoid hemorrhage., in N Engl J Med, vol. 308, nº 11, marzo 1983, pp. 619-24, DOI:10.1056/NEJM198303173081103, PMID 6338383.
  18. ^ JM. Desbordes, PE. Ades; M. Guggiari, [Intravenous nimodipine in the treatment of cerebral vasospasm following subarachnoid hemorrhage caused by aneurysm rupture: a comparative multicenter study]., in Agressologie, vol. 30, nº 7, giugno 1989, pp. 438-40, PMID 2683824.
  19. ^ F. Buchheit, P. Boyer, Review of treatment of symptomatic cerebral vasospasm with nimodipine., in Acta Neurochir Suppl (Wien), vol. 45, 1988, pp. 51-5, PMID 3066142.