Linfocita NK

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Un linfocita Natural Killer al microscopio elettronico a scansione (SEM). (colorato artificialmente)

Le cellule Natural Killer o cellule NK o Linfociti NK sono una classe di cellule citotossiche del sistema immunitario, particolarmente importanti nel riconoscimento e distruzione di cellule tumorali o infette da virus con un meccanismo d'azione che viene definito "naturale" poiché riconoscono il target aspecificamente e senza l'ausilio di molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC)[1], provocando così la lisi o l'apoptosi delle cellule bersaglio. Se stimolate con particolari citochine della classe degli interferoni, come gli INF di tipo α, β, e ɣ, Interleuchina 2 (IL-2) o IL-12, sono in grado di aumentare il loro potere citotossico. Un'altra denominazione è quella di grandi linfociti granulari (large granular lymphocyte, LGL) a causa delle dimensioni maggiori rispetto ai linfociti B e T e per la presenza di granuli preformati nel citoplasma, contenenti i mediatori della loro citotossicità (ad esempio l'interferone di tipo γ, il TNF e GM-CSF). Le NK non necessitano di attivazione, avendo un sistema di riconoscimento del target del tutto diverso e indipendente dal "riconoscimento dell'antigene" caratteristico degli altri linfociti (T e B) ed essendo prive dei complessi recettoriali TCR e BCR. Le NK infatti esplicano un'importante azione come prima difesa, tipica dell'immunità innata, soprattutto verso cellule in stadi avanzati di carcinogenesi. Infatti le cellule cancerose, non esprimendo sulla loro superficie l'MHC-I a causa del processo di carcinogenesi menzionato prima, sfuggirebbero ad altri tipi di controllo immunitario da parte di altri linfociti che, come meccanismo primario di riconoscimento utilizzano proprio questo complesso.

Le cellule NK derivano dalla cellula staminale linfoide, generante entrambe le linee linfoidi B, T e le cellule dendritiche.[2] Appartengono al gruppo delle cellule linfoidi innate e maturano in vari organi linfoidi fra cui: linfonodi, milza, tonsille, timo e il midollo osseo dai quali poi, una volta selezionati, ritornano nel circolo ematico.[3]

Descrizione[modifica | modifica wikitesto]

Sono importante oggetto di studio nella ricerca contro il cancro. Sono le uniche cellule del sistema immunitario che non vengono prodotte durante la vita dell'organismo, si formano infatti durante la dodicesima settimana di sviluppo dell'embrione.

Queste cellule sono le meno specializzate del sistema immunitario e distruggono ogni elemento cellulare riconosciuto come "non-proprio". Il riconoscimento non avviene grazie a interazioni con il complesso maggiore di istocompatibilità.

A differenza dei linfociti T citotossici le cellule NK riconoscono come non-self le cellule con bassa espressione di MHC-I o che non presentano questo complesso come le cellule tumorali, inducendone la lisi; infatti le NK non trovando i giusti recettori self liberano intorno alla cellula estranea o modificata le perforine e i granzimi, le prime formano dei pori nella membrana plasmatica e i secondi, entrando attraverso questi pori, inducono la cascata caspasica e quindi la morte della cellula per apoptosi.

Cellule con alta espressione di MHC-I sono resistenti alla citotossicità mediata dalle cellule NK perché queste ultime posseggono sulla loro superficie una famiglia di recettori inibitori (KIRs) che, ingaggiati nel legame con il complesso MHC-I mediano una cascata di segnali che prevengono il rilascio dei granuli citotossici.

Inoltre le cellule NK sono importanti per lo sviluppo delle cellule dendritiche in cellule APC (cellule presentanti l'antigene). Qualora infatti queste ultime si differenzino male (ossia quando non presentano abbastanza MHC di tipo I e II o non li presentano affatto) si attiva la loro capacità citotossica portando alla lisi della cellula dendritica.[senza fonte]

Recettori delle cellule NK[modifica | modifica wikitesto]

I recettori delle cellule NK possono essere differenziati in base alla funzione. Le cellule NK non sono un sottogruppo della famiglia dei linfociti T. I recettori di citotossicità naturale inducono direttamente l'apoptosi dopo il legame con il ligando Fas che indica direttamente la presenza d'infezione in una cellula. I recettori MHC dipendenti, utilizzano una via alternativa per indurre l'apoptosi nelle cellule infette. L'attivazione delle cellule NK è determinata dall'omeostasi fra la stimolazione inibitoria e attivante dei recettori. Ad esempio, se il segnale del recettore inibitorio è più intenso, l'attività delle cellule NK sarà inibita; di contro, se il segnale di attivazione è dominante, ne risulterà l'attivazione della cellula.[4]

I recettori delle cellule NK (i recettori inibitori, così come alcuni attivanti) sono differenziati per struttura:

Recettori inibitori[modifica | modifica wikitesto]

La cellula NK dispone di tre tipi di recettori inibitori, i quali, se attivati, trasducono un segnale inibitorio alla cellula stessa impedendo di esplicare la sua azione litica.

  • Recettori della famiglia KIR (Killer-cell Immunoglobulin-like receptors), appartengono a una famiglia multigene di recettori extracellulari con dominio simil immunoglobulinico più evoluto; sono presenti nei primati non umani e sono i principali recettori sia per i classici MHC-I (HLA-A, HLA-B, HLA-C), che per quelli non classici ovvero Mamu-G (HLA-G) nei primati. Alcuni KIR sono specifici per alcuni sottotipi di HLA. La maggior parte dei KIR sono inibitori e dominanti. Le cellule normali esprimono MHC di classe 1, quindi sono riconosciute dai recettori KIR e quindi l'uccisione mediata dalle cellule NK è inibita.[5]
  • Recettori della famiglia LIR sono membri della famiglia dei recettori immunoglobulina simili, di recente scoperta.
  • CD94 / NKG2 (eterodimeri), un recettore della famiglia delle lectine di tipo C, è conservato sia nei roditori che nei primati e identifica molecole MHC-I non classiche (anche non polimorfiche) come HLA-E. L'espressione di HLA-E sulla superficie cellulare dipende dalla presenza dell'epitopo peptidico nonamero derivato dalla sequenza del segnale delle molecole classiche di MHC di classe I, che è generata dall'azione sequenziale della peptidasi del peptide segnale e del proteasoma. Sebbene indiretto, questo è un modo per esaminare i livelli delle molecole HLA classiche (polimorfiche).[6]
  • Ly49 (omodimeri) ha isoforme sia attivanti che inibitorie. Sono altamente polimorfici a livello di popolazione; sebbene siano strutturalmente estranei ai KIR, sono gli omologhi funzionali dei KIR nei topi, incluso il pattern di espressione. Ly49s è un recettore per molecole MHC I classiche (polimorfiche).

Recettori attivatori[modifica | modifica wikitesto]

La mancanza di attivazione dei segnali inibitori e la contemporanea attivazione dei segnali attivatori provoca l'armamento della NK. Ci sono quattro tipi di recettori attivatori.

  • Recettori NKR
  • NKG2D
  • Co-recettore attivatorio 2B4
  • DNAM-1
  • CD16 (FcγIIIA): gioca un ruolo importante nella citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente; in particulare, legando le IgG. Inoltre questa molecola è utile nell'identificazione della linea cellulare NK, mediante tecnica di citofluorimetria, marcando la proteina con un anticorpo monoclonale legato ad un fluorocromo.[7]
  • NCR (natural citotoxicity receptors - recettori naturali della citotossicità): appartengono alle proteine ​​transmembrana di tipo 1 della superfamiglia delle immunoglobuline e, dopo stimolazione, mediano l'uccisione di cellule e il rilascio di IFNγ. Legano antigeni virali come l'emoagglutinina e l'emoagglutinina neuraminidasi, alcuni ligandi batterici e ligandi cellulari correlati alla crescita del tumore come PCNA.
  • Ly49 (omodimero), relativamente antico,è un recettore della famiglia delle lectine di tipo C, hanno una presenza multigenica nei topi, mentre nell'uomo è presente un solo pseudogene (Ly49) che codifica per i recettori delle molecole classiche dell' MHC- I.

Funzioni cellulari[modifica | modifica wikitesto]

Apoptosi citolitica granulo mediata

Le cellule NK hanno attività citotossica; presentano piccoli granuli nel loro citoplasma contenenti proteine ​​come la perforina e proteasi conosciute come granzimi. Una volta rilasciata in prossimità di una cellula destinata alla sua rimozione, la perforina forma dei pori nella membrana cellulare della cellula bersaglio, creando un canale acquoso attraverso il quale i granzimi e le molecole associate possono penetrare, inducendo l'apoptosi o la lisi osmotica delle cellule. È necessaria ed importante una distinzione tra apoptosi e lisi cellulare; infatti il lisare una cellula infetta da virus potrebbe potenzialmente rilasciare virioni, mentre l'apoptosi porta alla distruzione della cellula in toto e quindi anche del materiale genetico e proteico virale. Le α-defensine, molecole antimicrobiche, sono secrete dalle cellule NK e uccidono direttamente i batteri frammentando le loro pareti cellulari in un modo analogo a quello utilizzato dai neutrofili.[5]

Citotossicità cellulo mediata anticorpo dipendente

Le cellule infette sono abitualmente opsonizzate con anticorpi per il rilevamento da parte delle cellule immunitarie. Gli anticorpi che si legano agli antigeni possono essere riconosciuti dai recettori FcγRIII (CD16) espressi sulle cellule NK, con conseguente attivazione dei NK, con conseguente rilascio di granuli citolitici e di conseguenza provocando l'apoptosi cellulare dell'entità infetta. Questo meccanismo d'azione sta alla base del principio di trattamento di un importante farmaco chemioterapico a base di anticorpi monoclonali come rituximab (Rituxan), ofatumumab (Azzera) ed altri ancora. Il contributo della citotossicità cellulo mediata anticorpo dipendente all'uccisione di cellule tumorali può essere misurato con un test specifico che utilizza l'NK-92 che è stato trasfettato con un FcR ad alta affinità. I risultati sono confrontati con il "wild type" NK-92 che non esprime l'FcR. [8]

Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

Thomas J. Kindt, Richard A. Goldsby; Barbara A. Osborne, Kuby Immunology, 6ª ed., UTET, ISBN 978-88-02-07774-1.

Vera Del Gobbo, Immunologia per le lauree sanitarie, Piccin, ISBN 978-88-299-1853-9.

Voci correlate[modifica | modifica wikitesto]

Altri progetti[modifica | modifica wikitesto]

Controllo di autoritàLCCN (ENsh85072328
  1. ^ Del Gobbo, Vera., Immunologia per le lauree sanitarie, 3. ed, Piccin, cop. 2007, p. 33, ISBN 9788829918539, OCLC 849021716.
  2. ^ Roitt, Ivan M. (Ivan Maurice), Brostoff, Jonathan. e Male, David K., 1954-, Immunology, 6th ed, Mosby, 2001, ISBN 0723431892, OCLC 45952240.
  3. ^ Abbas, Abul K., Pillai, Shiv. e Sozzani, Silvano., Immunologia cellulare e molecolare, 7. ed, Elsevier, 2012, p. 195, ISBN 9788821432705, OCLC 849055598.
  4. ^ Hiroshi Terunuma, Xuewen Deng e Zahidunnabi Dewan, Potential role of NK cells in the induction of immune responses: implications for NK cell-based immunotherapy for cancers and viral infections, in International Reviews of Immunology, vol. 27, nº 3, 2008, pp. 93–110, DOI:10.1080/08830180801911743. URL consultato il 07 maggio 2018.
  5. ^ a b Alexandre Iannello, Olfa Debbeche e Suzanne Samarani, Antiviral NK cell responses in HIV infection: I. NK cell receptor genes as determinants of HIV resistance and progression to AIDS, in Journal of Leukocyte Biology, vol. 84, nº 1, July 2008, pp. 1–26, DOI:10.1189/jlb.0907650. URL consultato il 07 maggio 2018.
  6. ^ Lewis L. Lanier, Nk cell recognition, in Annual Review of Immunology, vol. 23, nº 1, 11 novembre 2004, pp. 225–274, DOI:10.1146/annurev.immunol.23.021704.115526. URL consultato il 07 maggio 2018.
  7. ^ (EN) 6-Color,TBNK, Reagente per la differenziazione delle linee cellulari T B e NK, su www.bdbiosciences.com. URL consultato il 07 maggio 2018.
  8. ^ Mark J. Smyth, Yoshihiro Hayakawa e Kazuyoshi Takeda, New aspects of natural-killer-cell surveillance and therapy of cancer, in Nature Reviews. Cancer, vol. 2, nº 11, November 2002, pp. 850–861, DOI:10.1038/nrc928. URL consultato l'08 maggio 2018.