Ivermectina

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Ivermectina
Ivermectin skeletal.svg
Nome IUPAC
22,23-diidroavermectina
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC48H74O14 (22,23-dihydroavermectin B1a)

C47H72O14 (22,23-dihydroavermectin B1b)

Massa molecolare (u)875.10 g/mol
Numero CAS70288-86-7
Numero EINECS274-536-0
Codice ATCP02CF01
PubChem9812710
DrugBankDBDB00602
SMILES
CC[C@H](C)[C@@H]1[C@H](CC[C@@]2(O1)C[C@@H]3C[C@H](O2)C/C=C(/[C@H]([C@H](/C=C/C=C/4\CO[C@H]5[C@@]4([C@@H](C=C([C@H]5O)C)C(=O)O3)O)C)O[C@H]6C[C@@H]([C@H]([C@@H](O6)C)O[C@H]7C[C@@H]([C@H]([C@@H](O7)C)O)OC)OC)\C)C.C[C@H]1CC[C@]2(C[C@@H]3C[C@H](O2)C/C=C(/[C@H]([C@H](/C=C/C=C/4\CO[C@H]5[C@@]4([C@@H](C=C([C@H]5O)C)C(=O)O3)O)C)O[C@H]6C[C@@H]([C@H]([C@@H](O6)C)O[C@H]7C[C@@H]([C@H]([C@@H](O7)C)O)OC)OC)\C)O[C@@H]1C(C)C
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione
orale, topica
Dati farmacocinetici
Legame proteico93%
Metabolismoepatico (CYP450)
Emivita18h
Escrezionefeci; <1% urine
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
tossicità acuta tossico a lungo termine
pericolo
Frasi H300 - 360
Consigli P201 - 264 - 301+310 - 308+313 [1]

L'ivermectina è un farmaco antielmintico[2][3] ad ampio spettro[4] costituito da una miscela di 22,23-diidroavermectina B1a + 22,23-diidroavermectina B1b.[5]

È ampiamente utilizzato anche in campo veterinario per il trattamento di parassitosi negli animali.[6]

L'ivermectina è stata scoperta nel 1975 ed è entrata nella pratica medica nel 1981.[7]

Può essere assunto per bocca oppure applicato direttamente alla pelle, mentre si deve evitare il contatto con gli occhi. In campo dermatologico, sotto forma di crema cutanea, si usa per la cura della rosacea.

Durante la pandemia di COVID-19 il farmaco è stato al centro di diversi episodi di disinformazione in merito alla presunta efficacia dell'ivermectina nel trattamento della COVID-19: tali affermazioni sono, tuttavia, del tutto prive di fondamento scientifico ed al momento non esistono evidenze sufficienti a supporto dell'impiego del farmaco nel trattamento e nella prevenzione dell'infezione.[8][9][10][11][12]

Cenni storici[modifica | modifica wikitesto]

La scoperta a metà degli anni Settanta della famiglia delle avermectine (insetticidi usati principalmente nelle esche per formiche a uso domestico), da cui deriva l'ivermectina, si deve a Satoshi Ōmura dell'Università Kitasato di Tokyo e a William Cecil Campbell del Merck Institute for Therapeutic Research.[13]

Ōmura identificò l'avermectina dal batterio Streptomyces avermitilis. Campbell purificò l'avermectina da colture ottenute da Ōmura e guidò gli sforzi che portarono alla scoperta del derivato più efficiente e di ridotta tossicità che prese il nome di ivermectina.[13]

L'ivermectina fu messa in commercio nel 1981.[7]

Metà del Premio Nobel per la medicina del 2015 è stato assegnato congiuntamente a Ōmura e Campbell per la scoperta dell'avermectina, «i derivati del quale hanno radicalmente abbassato l'incidenza della cecità fluviale e della filariosi linfatica, come pure per l'efficacia dimostrata contro un numero crescente di altre malattie causate da parassiti».[14]

Farmacologia[modifica | modifica wikitesto]

Farmacodinamica[modifica | modifica wikitesto]

L'ivermectina e altre avermectine sono lattoni macrociclici derivati dal batterio Streptomyces avermitilis. L'ivermectina agisce interferendo con il sistema nervoso e la funzione muscolare, in particolare aumentando la neurotrasmissione inibitiva.[15]

Il farmaco si lega ai canali del cloruro controllati dal glutammato (GluCls) nelle membrane delle cellule nervose e muscolari degli invertebrati, causando una maggiore permeabilità agli ioni cloruro, con conseguente iperpolarizzazione cellulare, seguita da paralisi e morte.[16] I GluCls sono specifici degli invertebrati e appartengono alla famiglia Cys-loop dei canali ionici controllati da ligandi presenti nei neuroni e nei miociti.[17]

Farmacocinetica[modifica | modifica wikitesto]

L'ivermectina può essere assunta per bocca, in forma topica o per iniezione. Non attraversa facilmente la barriera ematoencefalica di mammiferi per la presenza della P-glicoproteina dato che la mutazione del gene MDR1 influisce sulle funzioni di questa proteina.[18] L'attraversamento della barriera diventa significativo se l'ivermectina è somministrata in dosi elevate, nel qual caso i picchi di concentrazione cerebrale si raggiungono 2-5 ore dopo la somministrazione. Contrariamente a quanto accade nei mammiferi, l'ivermectina penetra facilmente la barriera ematoencefalica delle tartarughe con conseguenze spesso fatali.[19]

Ecotossicità[modifica | modifica wikitesto]

Studi sul campo hanno dimostrato che lo sterco animale trattato con ivermectina ospita una varietà ridotta di invertebrati e che lo sterco permane sul terreno più a lungo.[senza fonte]

Utilizzi medici[modifica | modifica wikitesto]

L'ivermectina è un antielmintico ad ampio spettro. Negli esseri umani viene utilizzata principalmente per trattare l'oncocercosi,[20] ma è efficace anche contro altre infestazioni da vermi, come la strongiloidosi,[21] l'ascaridiasi,[22] la tricocefalosi,[23] la filariosi[24] e l'enterobiasi), e contro alcune malattie della pelle causate da parassiti, tra cui pidocchi del capo[25] e scabbia,[3] e per il trattamento della rosacea.[26]

L'ivermectina uccide rapidamente le microfilarie, ma non i parassiti adulti.[24] Di conseguenza per proteggere un individuo dall'oncocercosi è necessario che assuma una singola dose orale del farmaco ogni anno per tutta la durata della vita dei parassiti adulti (10-15 anni).[20]

Artropodi[modifica | modifica wikitesto]

  • Acari come quelli della scabbia: solo nei casi in cui si abbia resistenza al trattamento topico oppure quando l'infestazione è già ad uno stato avanzato, come nel caso della scabbia norvegese.
  • Pidocchi: l'FDA ha approvato lozioni all'ivermectina (0.5%) per pazienti di almeno 6 mesi di età.[27] Dopo una singola applicazione di 10 minuti sui capelli asciutti, il 78% dei pazienti è risultato libero da parassiti dopo due settimane. Altri prodotti per pidocchi mostrano la stessa efficacia, ma richiedono due applicazioni.
  • Cimici del letto: alcune ricerche mostrano che quando un individuo assume ivermectina e viene punto da una cimice, questa muore in pochi giorni. Infatti il farmaco entra nella circolazione sanguigna e viene ingerito dalla cimice del letto nel momento in cui punge.

Rosacea[modifica | modifica wikitesto]

In America (dall'FDA) e in Europa è stata approvata una crema all'ivermectina per il trattamento delle lesioni infiammatorie da rosacea. Il trattamento è basato sull'ipotesi che gli acari parassiti del genere Demodex abbiano un ruolo nella rosacea. In uno studio clinico l'ivermectina ha ridotto le lesioni dell'83% nell'arco di 4 mesi. La terapia standard a base di metronidazolo riduce le lesioni del 74%.

Uso veterinario[modifica | modifica wikitesto]

In medicina veterinaria l'ivermectina è usata contro numerosi vermi intestinali, tenia esclusa, la maggior parte degli acari e alcuni pidocchi. Non è efficace per eliminare zecche, mosche, trematodi e pulci, in quanto le uova e le larve maturano e ritornano al proprio ospite. È efficace contro le larve della dirofilaria, ma non sugli esemplari adulti benché possa accorciarne la durata della vita. La dose di farmaco da somministrare deve essere misurata accuratamente in quanto altamente tossico in sovradosaggio. A volte viene somministrato in combinazione con altri farmaci per trattare un ampio spettro di parassiti. In alcuni cani da pastore, specialmente il pastore scozzese a pelo lungo, lo Smooth collie, lo Shetland Sheepdog e l'Australian shepherd, l'incidenza di una certa mutazione del gene MDR1, responsabile della produzione della P-glicoproteina, è elevata; gli animali che ne sono affetti sono particolarmente sensibili agli effetti tossici dell'ivermectina. Evidenze cliniche suggeriscono che i gattini sono suscettibili alla tossicità dell'ivermectina. Invece per i gatti adulti è disponibile una preparazione topica di ivermectina allo 0,01% per il trattamento degli acari delle orecchie.

A volte l'ivermectina è utilizzata come acaricida nei rettili, sia come soluzione iniettabile sia come spray diluito. Sebbene in alcuni casi si dimostri efficace, l'ivermectina dev'essere utilizzata con cautela nei rettili in quanto alcune specie sono molto sensibili a questo composto. L'uso nelle tartarughe è particolarmente controindicato.

Controindicazioni[modifica | modifica wikitesto]

L'ivermectina è controindicata nei bambini di età inferiore ai 5 anni o di peso inferiore a 15 chilogrammi, nei lattanti e in persone affette da malattie del fegato o dei reni.

Nei cani con difetti nel gene MDR1 della P-glicoproteina, comune nei cani da pastore di razza Collie, l'ivermectina causa un grave avvelenamento.

Dal momento che i farmaci che inibiscono gli enzimi CYP3A4 (quali statine, inibitori della proteasi, lidocaina e benzodiazepine, molti calcio-antagonisti, glucocorticoidi come il desametasone) spesso inibiscono anche il trasporto della P-glicoproteina, la somministrazione di tali farmaci contemporaneamente all'ivermectina può causarne un maggiore assorbimento oltre la barriera emato-encefalica.

Nei cani la somministrazione dell'insetticida spinosad può aumentare l'efficacia dell'ivermectina.

Effetti collaterali e indesiderati[modifica | modifica wikitesto]

La principale fonte di preoccupazione è la neurotossicità dell'ivermectina, che nella maggior parte dei mammiferi può causare depressione del sistema nervoso centrale, con conseguente atassia, come ci si può aspettare dal potenziamento delle sinapsi inibitrici GABA-ergiche.

Ricerca[modifica | modifica wikitesto]

L'ivermectina è stata anche studiata come potenziale agente antivirale contro il virus chikungunya e la febbre gialla.

Un numero della rivista Cochrane ha trovato delle deboli prove del fatto che l'ivermectina possa ridurre le lesioni corioretinali e prevenire la perdita di vista in persone con oncocercosi.

Nel 2013, uno studio ha dimostrato che l'ivermectina è un nuovo ligando del recettore nucleare Farnesoide X, un target terapeutico per la steatosi epatica non alcolica.

Impiego nella COVID-19[modifica | modifica wikitesto]

A partire dal 2020 sono stati svolti alcuni studi per analizzare l'efficacia del farmaco contro il virus SARS-CoV-2, responsabile della pandemia di COVID-19.

L'ivermectina ha dimostrato capacità in vitro di poter contrastare alcuni virus, tra cui il virus Zika, il West Nile, il poliomavirus BK, i virus Dengue e della febbre gialla e, per l'appunto, il SARS-CoV-2.[28] Contro quest'ultimo, in particolare, agirebbe inibendo i trasportatori a livello della membrana del nucleo cellulare che importano le proteine virali all'interno del nucleo stesso.[29] Le dosi impiegate per ottenere tali effetti sulle linee cellulari in vitro tuttavia risultano assai maggiori rispetto a quelle ritenute sicure per l'impiego nell'uomo.[30][31] Secondo una revisione sistematica della Cochrane Collaboration, attualmente non vi sono prove sufficienti per suggerire l'impiego dell'ivermectina nel trattamento della COVID-19.[12]

Nonostante gli stessi autori avessero indicato che si trattasse solo di studi preliminari e che l'efficacia nel trattare la malattia nell'uomo fosse ancora da valutare, tali ricerche hanno generato un ampio clamore mediatico:[30] sono sorte varie associazioni dedite alla promozione dell'impiego dell'ivermectina per trattare la patologia,[32] e si sono verificati numerosi casi di automedicazione che hanno portato ad episodi di intossicazione e morte.[33] Il forte aumento delle prescrizioni in Australia ha indotto il governo a vietarne l'impiego off-label.[34]

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 16.11.2012
  2. ^ Ivermectina, su Humanitas. URL consultato il 20 settembre 2021.
  3. ^ a b (EN) CDC-Centers for Disease Control and Prevention, CDC - Scabies - Resources for Health Professionals - Medications, su www.cdc.gov, 2 ottobre 2019. URL consultato il 22 novembre 2021.
  4. ^ Christian Kositz, John Bradley e Harry Hutchins, Broadening the range of use cases for ivermectin – a review of the evidence, in Transactions of The Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 29 luglio 2021, DOI:10.1093/trstmh/trab114. URL consultato il 22 novembre 2021.
  5. ^ Ivermectin (Systemic), su drugs.com.
  6. ^ EMA advises against use of ivermectin for the prevention or treatment of COVID-19 outside randomised clinical trials, su ema.europa.eu.
  7. ^ a b (EN) C. Campbell William, History of Avermectin and Ivermectin, with Notes on the History of Other Macrocyclic Lactone Antiparasitic Agents, in Current Pharmaceutical Biotechnology, vol. 13, n. 6, 1º maggio 2012, pp. 853–865, DOI:10.2174/138920112800399095. URL consultato il 22 novembre 2021.
  8. ^ Fact-checking claim about the use of ivermectin to treat COVID-19, in PolitiFact, Washington, DC. URL consultato il 26 maggio 2021.
  9. ^ EMA advises against use of ivermectin for the prevention or treatment of COVID-19 outside randomised clinical trials, su ema.europa.eu, European Medicines Agency, 22 marzo 2021.
  10. ^ Garegnani LI, Madrid E, Meza N, Misleading clinical evidence and systematic reviews on ivermectin for COVID-19, in BMJ Evidence-Based Medicine, 22 aprile 2021, DOI:10.1136/bmjebm-2021-111678, ISSN 2515-446X (WC · ACNP), PMID 33888547.
  11. ^ Evershed N, McGowan M, Ball A, Anatomy of a conspiracy theory: how misinformation travels on Facebook, in The Guardian. URL consultato il 26 maggio 2021.
  12. ^ a b (EN) Ivermectin for preventing and treating COVID-19, su www.cochrane.org. URL consultato il 21 settembre 2021.
  13. ^ a b Andy CRUMP e Satoshi ŌMURA, Ivermectin, ‘Wonder drug’ from Japan: the human use perspective, in Proceedings of the Japan Academy. Series B, Physical and Biological Sciences, vol. 87, n. 2, 10 febbraio 2011, pp. 13–28, DOI:10.2183/pjab.87.13. URL consultato il 22 novembre 2021.
  14. ^ (EN) The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2015, su NobelPrize.org. URL consultato il 22 novembre 2021.
  15. ^ Farmacoteca - Antielmintici - Ivermectina, su www.farmacoteca.com. URL consultato il 20 settembre 2021.
  16. ^ (EN) Satoshi Ōmura e Andy Crump, Ivermectin: panacea for resource-poor communities?, in Trends in Parasitology, vol. 30, n. 9, 1º settembre 2014, pp. 445–455, DOI:10.1016/j.pt.2014.07.005. URL consultato il 22 novembre 2021.
  17. ^ Adrian J. Wolstenholme, Glutamate-gated Chloride Channels, in The Journal of Biological Chemistry, vol. 287, n. 48, 23 novembre 2012, pp. 40232–40238, DOI:10.1074/jbc.R112.406280. URL consultato il 22 novembre 2021.
  18. ^ (EN) P. Borst e A. H. Schinkel, What have we learnt thus far from mice with disrupted P-glycoprotein genes?, in European Journal of Cancer, vol. 32, n. 6, 1º giugno 1996, pp. 985–990, DOI:10.1016/0959-8049(96)00063-9. URL consultato il 22 novembre 2021.
  19. ^ J. A. Teare e M. Bush, Toxicity and efficacy of ivermectin in chelonians, in Journal of the American Veterinary Medical Association, vol. 183, n. 11, 1º dicembre 1983, pp. 1195–1197. URL consultato il 22 novembre 2021.
  20. ^ a b (EN) CDC-Centers for Disease Control and Prevention, CDC - Onchocerciasis, su www.cdc.gov, 9 settembre 2019. URL consultato il 22 novembre 2021.
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  23. ^ (EN) CDC - Trichuriasis - Resources for Health Professionals, su www.cdc.gov, 26 agosto 2019. URL consultato il 22 novembre 2021.
  24. ^ a b (EN) CDC-Centers for Disease Control and Prevention, CDC - Lymphatic Filariasis - Resources for Health Professionals - Guidance for Evaluation and Treatment, su www.cdc.gov, 26 ottobre 2020. URL consultato il 22 novembre 2021.
  25. ^ (EN) CDC-Centers for Disease Control and Prevention, CDC - Lice - Head Lice - Treatment, su www.cdc.gov, 16 ottobre 2019. URL consultato il 22 novembre 2021.
  26. ^ Leah A Cardwell, Hossein Alinia e Sara Moradi Tuchayi, New developments in the treatment of rosacea – role of once-daily ivermectin cream, in Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology, vol. 9, 18 marzo 2016, pp. 71–77, DOI:10.2147/CCID.S98091. URL consultato il 22 novembre 2021.
  27. ^ (EN) Office of the Commissioner, FDA Approves Lotion for Nonprescription Use to Treat Head Lice, su FDA, 27 ottobre 2020. URL consultato il 22 novembre 2021.
  28. ^ Fatemeh Heidary e Reza Gharebaghi, Ivermectin: a systematic review from antiviral effects to COVID-19 complementary regimen, in The Journal of Antibiotics, 12 giugno 2020, pp. 1–10, DOI:10.1038/s41429-020-0336-z. URL consultato il 21 settembre 2021.
  29. ^ Leon Caly, Julian D. Druce e Mike G. Catton, The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro, in Antiviral Research, vol. 178, 2020-6, pp. 104787, DOI:10.1016/j.antiviral.2020.104787. URL consultato il 21 settembre 2021.
  30. ^ a b Mike Bray, Craig Rayner e François Noël, Ivermectin and COVID-19: A report in Antiviral Research, widespread interest, an FDA warning, two letters to the editor and the authors' responses, in Antiviral Research, vol. 178, 2020-6, pp. 104805, DOI:10.1016/j.antiviral.2020.104805. URL consultato il 21 settembre 2021.
  31. ^ Eduardo López-Medina, Pío López e Isabel C. Hurtado, Effect of Ivermectin on Time to Resolution of Symptoms Among Adults With Mild COVID-19, in JAMA, vol. 325, n. 14, 13 aprile 2021, pp. 1426–1435, DOI:10.1001/jama.2021.3071. URL consultato il 21 settembre 2021.
  32. ^ (EN) Ohio doctor who prescribed deworming drug for Covid founded pro-ivermectin group, su NBC News. URL consultato il 21 settembre 2021.
  33. ^ (EN) Office of the Commissioner, Why You Should Not Use Ivermectin to Treat or Prevent COVID-19, in FDA, 7 settembre 2021. URL consultato il 21 settembre 2021.
  34. ^ Sky TG24, Ivermectina, l'Australia vieta il farmaco come trattamento Covid, su tg24.sky.it. URL consultato il 21 settembre 2021.

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