Genoma umano

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Una rappresentazione grafica del cariotipo umano normale.

Il genoma umano è il genoma dell'Homo sapiens, che è composto normalmente da 46 distinti cromosomi (22 paia di autosomi + X + Y) con un totale di approssimativamente 3,2 miliardi (corredo aploide) di paia di basi di DNA contenenti all'incirca 20 000–25 000 geni.[1] Il Progetto Genoma Umano ha prodotto una sequenza di riferimento eucromatica del genoma umano, che è utilizzata a livello globale nelle scienze biomediche. Il Genoma Umano presenta più geni interspersi di quanto fosse stato inizialmente predetto all'inizio del Progetto Genoma Umano, con circa l'1.5% della sua totale lunghezza che si basa su esoni codificanti proteine.[2]

Caratteristiche[modifica | modifica sorgente]

Cromosomi[modifica | modifica sorgente]

Il Genoma Umano è composto da 23 coppie di cromosomi (46 in totale), ognuno dei quali contiene centinaia di geni separati da regioni intergeniche. Le regioni intergeniche possono contenere sequenze regolatrici e DNA non codificante.

Vi sono 46 cromosomi umani distinti: 22 cromosomi, autosoma, più i cromosomi che determinano il sesso: X e Y. I cromosomi 1–22 sono irregolarmente numerati in ordine di grandezza decrescente. Le cellule somatiche di solito hanno una copia dei cromosomi 1–22 da ogni genitore, più un cromosoma X dalla madre, e un cromosoma X o Y dal padre, per un totale di 46.

Geni[modifica | modifica sorgente]

È stata ipotizzata l'esistenza di 20.000–25.000 geni codificanti proteine. Il numero stimato di geni umani è stato ripetutamente abbassato dalle iniziali predizioni di 100 000 o più man mano che la qualità del sequenziamento genomico e dei metodi di predizione dei geni sono migliorati, e potrebbe scendere ulteriormente. Secondo una stima di Craig Venter (nel 2007) i geni sarebbero 23.224, mentre secondo Jim Kent (2007) sarebbero 20.433 codificanti e 5.871 non codificanti.

Sorprendentemente, il numero di geni umani sembra essere solo poco più del doppio rispetto a quello di organismi molto più semplici, come Caenorhabditis elegans e Drosophila melanogaster. In ogni caso, le cellule umane utilizzano massicciamente lo splicing alternativo per produrre un gran numero di proteine differenti da un singolo gene, e si pensa che il proteoma umano sia molto più grande di quello degli organismi summenzionati.

La maggior parte dei geni umani ha esoni multipli e degli introni, che sono frequentemente molto più lunghi degli esoni fiancheggianti.

I geni umani sono distribuiti in maniera non uniforme lungo i cromosomi. Ogni cromosoma contiene varie regioni ricche di geni e poveri di geni, che sembrano correlate con le bande cromosomiche e il contenuto in GC. Il significato di questa alternanza non casuale di densità genica non è ben compresa allo stato attuale della conoscenza scientifica.

In aggiunta ai geni codificanti proteine, il genoma umano contiene diverse migliaia di geni codificanti un RNA incluso il tRNA, l'RNA ribosomico, microRNA, e altri geni a RNA non codificanti.

Sequenze Regolatrici[modifica | modifica sorgente]

Il genoma umano ha molte differenti sequenze regolatrici che sono cruciali nel controllare l'espressione del gene. Queste sono di solito brevi sequenze che appaiono in prossimità e all'interno dei geni. Una conoscenza sistematica di queste sequenze regolatrici e come agiscono assieme in una rete regolatrice genica sta cominciando solo ora a emergere dall'alta capacità di trattare informazioni attraverso gli studi di genomica comparata.

L'identificazione delle sequenze regolatrici si basa in parte sulla conservazione evoluzionistica. L'evento di divergenza evolutiva tra gli uomini e i topi, per esempio, ha avuto luogo 70–90 milioni di anni fa.[3] In questa maniera paragoni computerizzati di sequenze di geni che identificano sequenze non codificanti conservate daranno indicazione della loro importanza in compiti come la regolazione dei geni.[4]

Un altro approccio della genomica comparata per localizzare le sequenze regolatrici negli uomini consiste nel sequenziamento dei geni del pesce palla. Questi vertebrati hanno essenzialmente gli stessi geni e le stesse sequenze geniche regolatorie dell’uomo, ma con solo un ottavo di DNA “spazzatura”. La sequenza compatta del DNA del pesce palla rende molto più facile la localizzazione dei geni regolatori.[5]

Altro DNA[modifica | modifica sorgente]

Le sequenze codificanti proteine (specificamente, codificanti esoni) comprendono meno dell'1,5% del genoma umano.[2]. A parte i geni e le sequenze regolatrici conosciute, il genoma umano contiene ampie regioni di DNA la cui funzione, se esiste, rimane ignota. Queste regioni comprendono di fatto la maggior parte, da alcuni stimata intorno al 97%, del genoma umano. Molta di essa comprende:

Elementi ripetuti[modifica | modifica sorgente]

Trasposoni[modifica | modifica sorgente]

  • Retrotrasposoni
    • Retrotrasposoni dotati di LTR
      • Ty1-copia
      • Ty3-gypsy
    • Retrotrasposoni non dotati di LTR
  • Trasposoni a DNA

Pseudogeni[modifica | modifica sorgente]

Ciononostante, vi è ancora una grande quantità di sequenze che non cade all’interno di alcune categoria nota.

Molte di queste sequenze potrebbero essere un artefatto evolutivo che non presenta alcun fine oggi, e queste regioni sono a volte indicate nel loro complesso come DNA spazzatura o junk DNA. Esiste, tuttavia, una varietà di prove emergenti che indicano come alcune sequenze all’interno di queste regioni possano funzionare in modi non ancora compresi. Recenti esperimenti con microarray hanno rivelato che una frazione sostanziale di DNA non-genico è di fatto trascritto in RNA,[6] che conduce all’ipotesi che i trascritti risultanti possano avere delle funzioni sconosciute. Inoltre, la conservazione evolutiva lungo i genomi dei Mammiferi di un numero di sequenze così alto da superare la porzione codificante proteine indica che molti, e forse la maggior parte, degli elementi funzionali del genoma rimangano ignoti.[7] Attualmente, nonostante queste eccitanti prospettive, gran parte del genoma umano non viene trascritto e non mostra avere una sequenza altamente conservata. La ricerca sull’informazione portata dalle vaste sequenze del genoma umano le cui funzioni rimangono sconosciute è tuttora una delle strade più importanti dell’indagine scientifica.

Variabilità[modifica | modifica sorgente]

Molti degli studi sulla variabilità genetica umana si sono focalizzati sugli SNPs, single nucleotide polymorphisms, che sono sostituzioni di una singola base lungo un cromosoma. Diverse analisi stimano che uno SNP sia presente in media ogni 100 o ogni 1000 paia di basi nell’eucromatina del genoma umano, sebbene essi non si presentino con una densità uniforme. Di conseguenza è rispettato il detto comune che afferma che “tutti gli uomini sono geneticamente identici almeno al 99%”, anche se questo dovrebbe essere definito da molti genetisti. Una sfida collaborativa su larga scala per catalogare gli SNPs del genoma umano è stata intrapresa dall’ International HapMap Project.

I loci genomici e la lunghezza di alcuni tipi di piccole sequenze ripetute sono altamente variabili da persona a persona, e questa caratteristica è alla base del DNA fingerprinting e delle tecnologie per i test di paternità basati sull’analisi del DNA. La porzione eterocromatica del genoma umano, che consta in totale di parecchie centinaia di milioni di paia di basi, è ritenuta essere abbastanza variabile all’interno della popolazione umana (è così ripetitiva e così lunga che non può essere sequenziata accuratamente con le attuali tecnologie). Questa regione non contiene geni e sembra improbabile che risulti qualche effetto fenotipico significativo dalle variazioni tipiche nelle ripetizioni o nell’eterocromatina.

Molte mutazioni genomiche grossolane nelle cellule germinali danno probabilmente embrioni non vitali; tuttavia, un certo numero di patologie umane è correlato ad anomalie genomiche su larga scala. La sindrome di Down, la sindrome di Turner e un numero di altre malattie sono il risultato della non-disgiunzione di interi cromosomi. Le cellule cancerose mostrano frequentemente aneuploidia dei cromosomi e dei bracci cromosomici, sebbene non sia ancora stata stabilita una relazione di causa ed effetto tra l’aneuploidia e il tumore.

In un articolo pubblicato nel 2006 su Nature[8], alcuni ricercatori avevano scoperto che la variazione del numero di copie (CNV) delle sequenze di DNA nell’uomo e in altri animali può essere considerevole. Delezioni, inserzioni, duplicazioni e varianti di più siti, indicate complessivamente come variazioni del numero di copie (CNVs) o polimorfismi del numero di copie (CNPs), sono state individuate in tutti gli uomini e animali esaminati.

Malattie genetiche[modifica | modifica sorgente]

Exquisite-kfind.png Per approfondire, vedi Malattie genetiche.

Queste condizioni sono causate dall’espressione anomala di uno o più geni che si associano a un fenotipo clinico. La malattia potrebbe essere causata da una mutazione genica, da un numero anomalo di cromosomi, da mutazioni nella ripetizione ed espansione di triplette. Il numero attuale di malattie genetiche riconosciute è all’incirca 4 000, di cui la più comune è la fibrosi cistica.

Gli studi sulle malattie genetiche sono spesso svolti utilizzando la genetica di popolazione. Il trattamento viene effettuato da un medico-genetista specializzato in genetica clinica. I risultati del Progetto Genoma Umano probabilmente aumenteranno la disponibilità di test genetici per le relative malattie genetiche e alla fine potrebbero anche portare a miglioramenti nei protocolli di cura. I genitori possono essere sottoposti a esami per vagliare le loro condizioni ereditarie e per essere informati delle loro conseguenze, sulla probabilità che una certa malattia venga ereditata e su come evitarla o alleviarla nei loro figli.

Uno degli effetti maggiormente evidenti a livello di fenotipo umano deriva dal dosaggio genico, i cui effetti giocano un ruolo nelle malattie causate da duplicazioni, perdita o rottura dei cromosomi. Per esempio, un alto tasso di individui affetti dalla sindrome di Down, o trisomia 21 sono soggetti alla malattia di Alzheimer, un effetto che si pensa sia dovuto alla sovraespressione della proteina precursore dell’amiloide, una sostanza correlata all’Alzheimer il cui gene mappa sul cromosoma 21.[9] Viceversa, i pazienti affetti da sindrome di Down sono meno soggetti al tumore al seno: questo può essere probabilmente dovuto alla sovraespressione di un gene oncosoppressore.[10]

Evoluzione[modifica | modifica sorgente]

Exquisite-kfind.png Per approfondire, vedi Evoluzione umana.

Studi di genomica comparata sui genomi dei mammiferi suggeriscono che all’incirca il 5% del genoma umano si è conservato durante l’evoluzione a partire dalla divergenza avvenuta tra queste specie approssimativamente 200 milioni di anni fa. Questa porzione conservata contiene un’ampia maggioranza di geni e sequenze regolatrici. Intrigantemente, dal momento che geni e sequenze regolatrici rappresentano probabilmente meno del 2% del genoma, questo suggerisce che possano esserci più sequenze funzionali sconosciute che conosciute. Una frazione più piccola, ma comunque ampia, di geni umani sembra essere condivisa tra la maggior parte dei vertebrati analizzati.

Il genoma dello scimpanzé è per il 98.77% identico a quello umano. In media, un gene codificante una proteina in un uomo differisce dal suo ortologo nello scimpanzé per solo due sostituzioni aminoacidiche; quasi un terzo dei geni umani ha esattamente la stessa traduzione proteica dei loro ortologhi nello scimpanzé. Una grande differenza tra i due genomi è rappresentata dal cromosoma 2 umano, che è il prodotto della fusione dei cromosomi 12 e 13 dello scimpanzé.[11]

La specie umana ha subito una massiccia perdita di recettori olfattivi durante la sua recente evoluzione e ciò può spiegare perché il nostro senso dell’olfatto sia approssimativo rispetto a quello della maggioranza dei mammiferi. Prove evolutive suggeriscono che lo sviluppo della visione dei colori nell’uomo e in diversi altri primati possa aver ridotto il bisogno del senso dell’olfatto.[12]

Genoma mitocondriale[modifica | modifica sorgente]

Il genoma mitocondriale umano, che generalmente non viene incluso quando si cita il genoma umano, è di grande interesse per i genetisti, dal momento che esso gioca indubbiamente un ruolo importante nelle malattie genetiche mitocondriali. Inoltre, esso è in grado di chiarificare alcuni punti “oscuri” dell’evoluzione umana; per esempio, l’analisi della variabilità del genoma mitocondriale umano ha portato a ipotizzare un recente comune antenato per tutti gli uomini lungo la linea di discendenza materna. (vedi Eva mitocondriale)

A causa della mancanza di un sistema di controllo degli errori di copiatura, il DNA mitocondriale (mtDNA) mostra un tasso maggiore di variazione rispetto al DNA nucleare. Questo aumento di 20 volte (circa) nel tasso di mutazione consente l’utilizzo del mtDNA come strumento per risalire con miglior accuratezza all’antenato materno. Studi del mtDNA nelle popolazioni hanno permesso di tracciare gli antichi flussi migratori, come la migrazione degli Indiani d’America dalla Siberia o dei Polinesiani dall’Asia sud-orientale. È stato inoltre utilizzato per dimostrare che c’è traccia del DNA dell’uomo di Neanderthal nel genoma dell’uomo europeo che condivide l'1-4% del genoma[13].

Brevettabilità[modifica | modifica sorgente]

La brevettabilità del genoma umano pone un problema di bioetica, tanto per il diritto universale alla salute e i costi sanitari delle promettenti terapie geniche legate a questione di copyright, quanto per il divieto delle pratiche eugenetiche.
Tutto ciò che non è prodotto dell'invenzione umana ed è esistente in natura, come il genoma umano o le vitamine. Oltre a essere una giurisprudenza consolidata per le sostanze naturali e per i principi nutritivi, esistono dei precedenti anche in merito al genoma umano.
La prima sentenza di questo tipo è il pronunciamento del Dipartimento di Giustizia di Manhattan (marzo 2010) nel ricorso di appello fra la Ong American Civil Unione and Patents Foundation e la compagnia privata Myriad Genetics, detentrice dei brevetti sui geni Brca1 e Brca2, considerati mutageni e causa di tumore a seno e ovaie. Secondo il giudice, l'isolamento chimico di una sostanza già esistente in natura, la scoperta delle proprietà terapeutiche o la messa a punto di un protocollo di cura basato su tali elementi preesistenti alla terapia non sono sufficienti per la concessione di un brevetto, che si può ottenere per un gene modificato o per le terapie geniche derivanti dalla scoperte sul DNA, in ogni caso da un prodotto derivato e differente ottenuto da una trasformazione dell'elemento di partenza esistente in natura.

Voci correlate[modifica | modifica sorgente]

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ International Human Genome Sequencing Consortium, Finishing the euchromatic sequence of the human genome. in Nature, vol. 431, n. 7011, 2004, pp. 931-45. PMID 15496913. Finishing the euchromatic sequence of the human genome : Article : Nature
  2. ^ a b International Human Genome Sequencing Consortium, Initial sequencing and analysis of the human genome. in Nature, vol. 409, n. 6822, 2001, pp. 860-921. PMID 11237011. Initial sequencing and analysis of the human genome : Article : Nature
  3. ^ Nei M, Xu P, Glazko G, Estimation of divergence times from multiprotein sequences for a few mammalian species and several distantly related organisms. in Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 98, n. 5, 2001, pp. 2497-502. PMID 11226267.
  4. ^ Loots G, Locksley R, Blankespoor C, Wang Z, Miller W, Rubin E, Frazer K, Identification of a coordinate regulator of interleukins 4, 13, and 5 by cross-species sequence comparisons. in Science, vol. 288, n. 5463, 2000, pp. 136-40. PMID 10753117. Summary
  5. ^ (EN) Monique Meunier, Genoscope and Whitehead announce a high sequenze coverage of the Tetraodon nigroviridis genome, Genoscope. URL consultato il 12 settembre 2006.
  6. ^ …a tiling array with 5-nucleotide resolution that mapped transcription activity along 10 human chromosomes revealed that an average of 10% of the genome (compared to the 1 to 2% represented by bona fide exons) corresponds to polydenylated transcripts, of which more than half do not overlap with known gene locations. Claverie J, Fewer genes, more noncoding RNA. in Science, vol. 309, n. 5740, 2005, pp. 1529-30. PMID 1611064.
  7. ^ …the proportion of small (50-100 bp) segments in the mammalian genome that is under (purifying) selection can be estimated to be about 5%. This proportion is much higher than can be explained by protein-coding sequences alone, implying that the genome contains many additional features (such as untranslated regions, regulatry elements, non-protein-coding genes, and chromosal structural elements) under selection for biological function.Mouse Genome Sequencing Consortium, Initial sequencing and comparative analysis of the mouse genome. in Nature, vol. 420, n. 6915, 2002, pp. 520-62. PMID 12466850.
  8. ^ Global variation in copy number in the human genome : Article : Nature
  9. ^ Armstrong R, Cairns N, Myers D, Smith C, Lantos P, Rossor M, A comparison of beta-amyloid depositino in the medial temporal lobe in sporadic Alzheimer’s disease, Down’s sindrome and normal elderly brains. in Neurodegeneration, vol. 5, n. 1, 1996, pp. 35-41. PMID 8731380.
  10. ^ Kwak HI, Gustafson T, Metz RP, Laffin B, Schedin P, Porter WW, Inibition of breast cancer growth and invasion by single-minded 2s. in Carcinogenesis, epub. PMID 16840439.
  11. ^ Human chromosome 2 resulted from a fusion of two ancestral chromosomes that remained separate in the chimpanzee lineareThe Chimpanzee Sequencing and Analysis Consortium, Initial sequenze of the chimpanzee genome and comparison with the human genome. in Nature, vol. 437, n. 7055, 2005, pp. 69-87. PMID 16136131.
    Large-scale sequencing of the chimpanzee genome is now imminent.Olson M, Varki A, Sequencing the chimpanzee genome: insights int human evolution and disease. in Nat Rev Genet, vol. 4, n. 1, 2003, pp. 20-8. PMID 12509750.
  12. ^ Our findings suggest that the deterioration of the olfactory repertoire occurred concomitant with the acquisition of full trichromatic color vision in primates.Gilad Y, Wiebe V, Przeworski M, Lancet D, Pääbo S, Loss of olfactory receptor genes coincides with the acquistino of full trichromatic vision in primates. in PloS Biol, vol. 2, n. 1, 2004, pp. E5. PMID 14737185.
  13. ^ "Ancient DNA set to rewrite human history"

Bibliografia[modifica | modifica sorgente]

Collegamenti esterni[modifica | modifica sorgente]

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