Emoglobinuria parossistica notturna

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Emoglobinuria parossistica notturna
Malattia rara
Cod. esenz. SSNRD0020
Specialitàematologia
Classificazione e risorse esterne (EN)
OMIM300818, 615399, 311770, 300818 e 615399
MeSHD006457 e D006457
MedlinePlus000534
eMedicine207468
Sinonimi
EPN, PNH
Eponimi
Ettore Marchiafava
Ferdinando Micheli

L'emoglobinuria parossistica notturna (EPN), detta anche sindrome di Strübing-Marchiafava-Micheli o paroxysmal nocturnal hemoglobinuria nella letteratura anglosassone (PNH), è una condizione clinica caratterizzata da anemia emolitica cronica dovuta a un difetto intrinseco della membrana eritrocitaria.

Epidemiologia[modifica | modifica wikitesto]

L'emoglobinuria parossistica notturna è una patologia rara la cui insorgenza varia da 1 a 6 su 1.000.000 di abitanti. L'incidenza è uguale tra maschi e femmine e raggiunge un picco fra i 30 e i 50 anni. È rara fra la popolazione pediatrica. È più frequente nelle aree in cui è presente anemia aplastica, come le regioni rurali della Thailandia.

Patogenesi[modifica | modifica wikitesto]

Da un punto di vista patogenetico, la PNH è dovuta all'acquisizione da parte della cellula staminale emopoietica, di una mutazione a carico del gene PIG-A, localizzato sul cromosoma X. La patologia si ha se la cellula che ha subito tale mutazione prolifera dando origine a un clone. La natura clonale della patologia è stata dimostrata analizzando il gene per la G6PD in donne con PNH: le cellule PIG-A negative presentano la stessa forma isoenzimatica della G6PD. Sebbene il difetto sia trasferito a tutte le linee emopoietiche (eritrociti, granulociti, monociti e piastrine), le manifestazioni cliniche sono più strettamente correlate alla linea eritrocitaria.

Il gene PIG-A codifica per l'enzima fosfatidil-inositolo glican-A, responsabile del trasferimento al fosfatidil-inositolo di una N-acetilglucosamina. Questa reazione è indispensabile per la sintesi del glicosil-fosfatidil-inositolo (GPI), un glicolipide localizzato sulla membrana cellulare che permette l'ancoraggio di altre proteine, sintetizzate dalla cellula, essenziali per impedire la lisi complemento-mediata. Le proteine principali deputate a questo compito sono il CD55 (Decay-accelerating factor), che impedisce la formazione della C3 convertasi, e il CD59 (MAC-inhibitory protein), che compete con il C9 per il legame al complesso C5b-C8, impedendo così la formazione del complesso di attacco alla membrana (MAC) e quindi la lisi osmotica della cellula. La mutazione del gene PIG-A comporta quindi per la cellula una maggiore sensibilità alla lisi da complemento.

Alcune osservazioni dimostrano la presenza di due o più popolazioni eritrocitarie: al test di Ham si ottengono due tipi di popolazioni, l'una lisabile e l'altra resistente alla lisi complemento-mediata, e lo stesso risultato si ottiene alla citofluorimetria se ricerchiamo il CD59 tramite anticorpo monoclonale. Cloni cellulari PIG-A negativi sono peraltro stati ritrovati anche in soggetti sani senza emoglobinuria. Da quest'osservazione si desume che la presenza della sola alterazione genetica nella cellula emopoietica non è sufficiente a determinare la PNH. In sostanza, l'espansione clonale a partire da una singola cellula del clone PIG-A negativo è dovuta al fatto che la cellula mutata è capace di resistere a un qualche insulto, probabilmente di natura immunitaria (le cellule dell'emoglobinuria, a differenza di quelle normali, sembrano infatti incapaci di attivare le cellule NK), nei confronti del quale invece la cellula normale è sensibile. In effetti, si ritiene che possa esistere un collegamento della EPN con le condizioni di insufficienza midollare primitiva immunomediata: il clone PIG-A negativo sarebbe infatti selezionato in quanto resistente all'insulto e potrebbe quindi dare origine alla progenie PIG-A negativa.

Clinica[modifica | modifica wikitesto]

Dal punto di vista clinico si possono descrivere due forme: una definita "classica" e una che insorge in seguito ad anemia aplastica (circa 15% dei pazienti con anemia aplastica può sviluppare la PNH). Il termine "parossistica" si riferisce agli episodi accessuali di emolisi cui va incontro il paziente. L'emolisi può essere innescata da fattori in grado di attivare il complemento, come infezioni, stress fisico e psichico, terapia trasfusionale, sonno.

Esordisce con i segni dell'anemia (pallore, astenia) e l'emissione di urine scure (emoglobinuria), spesso al mattino, associati a fenomeni trombotici di varia entità. Le urine sono sempre più concentrate al mattino; questo spiega come la colorazione scura, durante gli attacchi parossistici, risulti più evidente proprio in quelle ore.

Gli eventi trombotici dipendono dall'aggregazione e dalla degranulazione piastrinica conseguente ad attivazione del complemento e a liberazione di ADP da parte delle emazie lisate. Le trombosi sono soprattutto venose: nel caso in cui interessino le vene sovraepatiche si configura il quadro della sindrome di Budd-Chiari. Più raro è l'interessamento del SNC dovuto a trombosi del seno sagittale, che esordisce con cefalea e può progredire fino al coma e alla morte.

La neutropenia rende ragione della particolare sensibilità alle infezioni in corso di PNH. Il quadro può essere inoltre complicato dal blocco del sistema monocito-macrofagico causato dall'emolisi cronica.

Esami di laboratorio[modifica | modifica wikitesto]

L'anemia è di solito grave, con valori di HB < di 8 g/dL; la conta reticolocitaria è elevata.

Saranno inoltre presenti le caratteristiche dell'emolisi intravascolare: aumento della LDH, diminuzione dell'aptoglobina, aumento dell'emoglobinemia e emoglobinuria.

Di norma è presente una neutropenia con deficit della fosfatasi alcalina leucocitaria.

Test diagnostici importanti sono il test di Ham e la citofluorimetria a flusso.

Il test di Ham o del siero acidificato consiste nel prelevare il sangue del paziente emoglobinurico e centrifugarlo in maniera da separare i globuli rossi (che si depositano sul fondo della provetta) dal siero (nel sopranatante); a questo punto si acidifica il siero e si ottiene la lisi eritrocitaria evidenziata dal siero che diventa rosso. Questo effetto sparisce se precedentemente il siero è stato trattato con calore, perché il calore è capace di inattivare il complemento.

Con la citofluorimetria a flusso è possibile ricercare tramite anticorpi monoclonali specifici gli antigeni di membrana ancorati al GPI, come il CD59: questa metodica dà inoltre la possibilità di quantificare i vari cloni cellulari.

Trattamento[modifica | modifica wikitesto]

Terapia degli attacchi acuti[modifica | modifica wikitesto]

Vi è disaccordo sul fatto che gli steroidi (come il prednisolone) possano ridurre la gravità delle crisi emolitiche. Potrebbe essere necessaria la terapia trasfusionale; oltre a correggere l'anemia significativa, questo sopprime la produzione di cellule PNH dal midollo osseo e indirettamente la gravità dell'emolisi. La carenza di ferro si sviluppa con il tempo, a causa di perdite nelle urine, e potrebbe dover essere curata se presente. La terapia con ferro può causare più emolisi quando vengono prodotte più cellule PNH.[1]

Terapia a lungo termine[modifica | modifica wikitesto]

La PNH è una condizione cronica. Nei pazienti con solo un piccolo clone e pochi problemi, il monitoraggio della citometria a flusso ogni sei mesi fornisce informazioni sulla gravità e il rischio di potenziali complicanze. Dato l'alto rischio di trombosi nella EPN, il trattamento preventivo con warfarin riduce il rischio di trombosi in quelli con un clone di grandi dimensioni (50% dei globuli bianchi di III tipo).[1][2]

Gli episodi di trombosi sono trattati come in altri pazienti, ma, dato che la EPN è una causa sottostante persistente, è probabile che il trattamento con warfarin o farmaci simili debba essere continuato a lungo termine dopo un episodio di trombosi.[1]

Eculizumab[modifica | modifica wikitesto]

Nel 2007, il farmaco eculizumab è stato approvato per il trattamento della EPN. Migliora la qualità della vita e diminuisce la necessità di trasfusioni di sangue, ma non sembra influenzare il rischio di morte.[3] Non sembra modificare il rischio di coaguli di sangue, sindrome mielodisplastica, leucemia mieloide acuta o anemia aplastica.[3]

Eculizumab è controverso a causa del suo alto costo, in quanto è tra i farmaci più costosi al mondo, con un prezzo di US $ 440.000 per persona all'anno.[4] Eculizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che agisce come un inibitore del complemento . La Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha emesso un avviso nel bugiardino per l'eculizumab i cui riceventi hanno un rischio maggiore da 1.000 a 2.000 volte di malattia meningococcica invasiva rispetto alla popolazione generale degli Stati Uniti. I pazienti per i quali è stato prescritto eculizumab sono fortemente consigliati dalla FDA a ricevere la vaccinazione contro il meningococco almeno due settimane prima di iniziare la terapia e a considerare la profilassi antimicrobica per la durata del trattamento con eculizumab.[5]

Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

  • G. Castoldi, V. Liso, Malattie del sangue e degli organi ematopoietici, cap. 3 Anemie
  • (EN) L. Luzzatto, Paroxysmal Murine Hemoglobinuria(?): A Model for Human PNH. Blood, 94: 2941, 1999
  • (EN) L. Luzzatto, PNH cells are hard to kill. Blood, 1 August 2002, volume 100, number 3

Voci correlate[modifica | modifica wikitesto]

Collegamenti esterni[modifica | modifica wikitesto]

Fonti[modifica | modifica wikitesto]

  • ^ a b c Parker C, Omine M, Richards S, et al. (2005). "Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria". Blood. 106 (12): 3699–709.
  • ^ Hall C, Richards S, Hillmen P (November 2003). "Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH)". Blood. 102 (10): 3587–91..
  • ^ a b Martí-Carvajal, AJ; Anand, V; Cardona, AF; Solà, I (30 October 2014). "Eculizumab for treating patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 10: CD010340..
  • ^ British watchdog wants U.S. biotech Alexion to justify cost of drug.
  • ^ Patients Receiving Eculizumab (Soliris®) at High Risk for Invasive Meningococcal Disease Despite Vaccination, su emergency.cdc.gov.