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Diuretici tiazidici

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Benzotiadiazina (precursore della classe)
Clorotiazide
Idroclorotiazide

I diuretici tiazidici sono una classe di farmaci diuretici utilizzati principalmente nel trattamento dell'ipertensione. I diuretici tiazidici riducono il rischio di morte, ictus e infarto del miocardio secondari nei pazienti ipertesi[1] e in molti Paesi costituiscono gli antipertensivi più economici presenti sul mercato.[2]

Meccanismo d'azione

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I membri di questa classe di diuretici derivano strutturalmente dalla benzotiadiazina. Controllano l'ipertensione in parte inibendo il riassorbimento degli ioni sodio (Na+) e cloruro (Cl) dal tubulo contorto distale del rene bloccando il cotrasportatore sodio-cloro tiazido-sensibile.[3] Il sodio, che non è assorbito a livello del tubulo contorto distale a causa del blocco del simporto, sarà parzialmente riassorbito a livello del dotto collettore grazie a un trasportatore in antiporto tra sodio e potassio. I diuretici tiazidici provocano un'aumentata escrezione di potassio e aumentati livelli plasmatici di acido urico.

Il termine "tiazidico" viene usato anche per farmaci che mostrino un simile meccanismo d'azione, anche se non a struttura tiazidica come il clortalidone, il metolazone e l'indapamide. Questi farmaci sono più propriamente noti come diuretici tiazido-simili.

I diuretici tiazidici inoltre aumentano il riassorbimento di calcio nel tubulo distale. Diminuendo la concentrazione di sodio all'interno delle cellule epiteliali, i tiazidici aumentano l'attività della Na+/Ca2+-ATPasi sulla membrana basolaterale che pertanto pompa più calcio nell'interstizio. Ciò, di conseguenza, abbassa la concentrazione di calcio intracellulare e pertanto più Ca2+ può diffondere nella cellula tramite i canali calcio-selettivi (TRPV5) del lato apicale. In altre parole una più bassa concentrazione di Ca2+ intracellulare genera la driving force per il riassorbimento del lume.[4]

Si ritiene che i diuretici tiazidici aumentino il riassorbimento di calcio con un meccanismo che coinvolge il riassorbimento di sodio e calcio nel tubulo prossimale in risposta alla carenza di sodio. Parte di questa risposta è dovuta all'aumento dell'azione dell'ormone paratiroideo (PTH).[4]

I tiazidici aumentano l'escrezione di magnesio, che correlata a quella ridotta di calcio e la perdita di potassio, può favorire la comparsa di scompensi elettrolitici.

Sono utilizzati come terapia iniziale per i casi di lieve ipertensione a causa del loro basso potere, spesso associati a β-bloccanti per aumentare l'effetto di questi ultimi.

A questa classe appartengono:

Utilizzo farmacologico

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I farmaci tiazidici vengono utilizzati nella cura di:

  • Ipertensione: grazie al duplice effetto diuretico e di riduzione delle resistenze periferiche, agendo molto lentamente e riducendo il volume pressorio in modo modesto non porta a una risposta compensatoria, pertanto l'effetto perdura a lungo termine;
  • Insufficienza cardiaca congestizia: non è un utilizzo molto ampio, spesso quando è associata a ipertensione;
  • Nefrolitiasi da calciuria idiopatica: grazie all'effetto di riduzione dell'escrezione urinaria di calcio;
  • Diabete insipido nefrosico.

Impiego come antipertensivi

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I diuretici tiazidici sono generalmente usati nel trattamento dell'ipertensione, sebbene siano impiegati anche per trattare edema e insufficienza cardiaca congestizia. Costituiscono il trattamento consigliato per l'ipertensione nelle linee guida europee (ESC/ESH)[5]. Le linee guida sull'ipertensione del 2011 dell'Istituto Nazionale per la Salute e l'Eccellenza Clinica (NICE)[6] del Regno Unito, invece, raccomandano i calcio antagonisti come farmaci di prima scelta per l'ipertensione, mentre suggeriscono che i diuretici tiazidici debbano essere usati solo quando i calcio antagonisti non sono indicati, oppure quando il paziente presenta edema o un alto rischio di sviluppare insufficienza cardiaca. I tiazidici sono stati sostituiti in Australia dagli inibitori dell'ACE a causa della loro propensione ad aumentare il rischio di diabete mellito di tipo 2.[7] Tiazidici a basso dosaggio hanno mostrato una riduzione della mortalità e della morbilità ipertensione-correlata[8] sebbene il meccanismo con il quale provochino l'abbassamento della pressione arteriosa sul lungo periodo non sia pienamente noto. Quando somministrati in acuto i tiazidici causano un abbassamento della pressione sanguigna inducendo la diuresi, un abbassamento del volume plasmatico quindi della volemia e una riduzione nella gittata cardiaca. Nella somministrazione cronica, invece, i diuretici tiazidici causano la riduzione pressoria mediante una riduzione delle resistenze vasali periferiche (RVP) (ovvero inducendo vasodilatazione). Il meccanismo di questo effetto non è chiaro ma può coinvolgere effetti sistemici o di autoregolazione renale oppure un'azione vasodilatatrice diretta attraverso l'inibizione dell'anidrasi carbonica[9] o mediante desensibilizzazione delle cellule muscolari lisce dei vasi in seguito all'aumento del calcio intracellulare indotto dalla noradrenalina.[10]

Altri impieghi clinici

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I diuretici tiazidici riducono l'escrezione di calcio nell'urina, rendendoli utili nella prevenzione dei calcoli renali contenenti calcio. Questo effetto è associato a un bilancio positivo del calcio ed è associato a un aumento della densità delle ossa e una riduzione delle fratture attribuibili a osteoporosi. Con un meccanismo meno noto, i diuretici tiazidici stimolano direttamente la differenziazione degli osteoblasti e la formazione della componente minerale dell'osso, rallentando ulteriormente il decorso dell'osteoporosi.[11]

A causa del loro effetto sulla ritenzione di calcio i diuretici tiazidici sono usati anche nel trattamento della malattia di Dent o nella ipercalciuria idiopatica.

I tiazidici possono essere associati con gli ACE inibitori per aumentare la diuresi senza variare le concentrazioni plasmatiche di potassio. Mentre gli ACE inibitori causano diuresi con ritenzione di potassio, infatti, i tiazidici ne inducono l'escrezione. Il loro effetto combinato sull'escrezione del potassio, quindi, si annulla. I tiazidici non hanno effetti significativi sul flusso sanguigno renale ma possono diminuire il tasso di filtrazione glomerulare.

In genere la tossicità è bassa. Può però talvolta presentarsi:

  • Iperuricemia: per un aumentato riassorbimento di fluidi a causa dell'incremento dell'osmolarità interstiziale e per un'azione diretta sul trasportatore dell'urea;
  • Aggravamento delle insufficienze renali: risulta importante non somministrare questo farmaco se la clearance della creatinina presenta valori alterati;
  • Aumento del 10% del colesterolo totale o delle LDL: scompare a lungo termine.
  1. ^ James M Wright, Vijaya M Musini, James M Wright, First-line drugs for hypertension, 2009, DOI:10.1002/14651858.CD001841.pub2. URL consultato il 9 aprile 2012.
  2. ^ 2003 World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension, in Journal of Hypertension, vol. 21, n. 11, 2003, pp. 1983-1992, DOI:10.1097/00004872-200311000-00002. URL consultato il 9 aprile 2012.
  3. ^ Julio D Duarte, Rhonda M Cooper-DeHoff, Mechanisms for blood pressure lowering and metabolic effects of thiazide and thiazide-like diuretics, in Expert Review of Cardiovascular Therapy, vol. 8, n. 6, 2010, pp. 793-802, DOI:10.1586/erc.10.27. URL consultato il 15 aprile 2012.
  4. ^ a b Tinsley Randolph Harrison, Eugene Braunwald, Harrison's Principles of Internal Medicine, McGraw-Hill Professional Publishing, 2001, p. 2629, ISBN 978-0-07-007272-5.
  5. ^ escardio.org. URL consultato il 30 agosto 2007 (archiviato dall'url originale il 17 maggio 2008).
  6. ^ Lineeguida del National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) sulla gestione dell'ipertensione primaria negli adulti (CG127) accesso il 5/3/2012 su Copia archiviata, su publications.nice.org.uk. URL consultato il 5 marzo 2012 (archiviato dall'url originale il 31 gennaio 2012).
  7. ^ Guida alla gestione dell'ipertensione 2008. National Heart Foundation Australia. 2008. accesso online su www.heartfoundation.org
  8. ^ James M Wright, Vijaya M Musini, James M Wright, First-line drugs for hypertension, 2009, DOI:10.1002/14651858.CD001841.pub2. URL consultato il 15 aprile 2012.
  9. ^ Alun D Hughes, How do thiazide and thiazide-like diuretics lower blood pressure?, in Journal of the renin-angiotensin-aldosterone system : JRAAS, vol. 5, n. 4, 2004, p. 155, DOI:10.3317/jraas.2004.034. URL consultato il 15 aprile 2012.
  10. ^ Z. Zhu, Thiazide-Like Diuretics Attenuate Agonist-Induced Vasoconstriction by Calcium Desensitization Linked to Rho Kinase, in Hypertension, vol. 45, n. 2, 2005, pp. 233-239, DOI:10.1161/01.HYP.0000152701.97426.5f. URL consultato il 15 aprile 2012.
  11. ^ M. M. Dvorak, C. De Joussineau, D. H. Carter, T. Pisitkun, M. A. Knepper, G. Gamba, Thiazide Diuretics Directly Induce Osteoblast Differentiation and Mineralized Nodule Formation by Interacting with a Sodium Chloride Co-Transporter in Bone, in Journal of the American Society of Nephrology, vol. 18, n. 9, 2007, pp. 2509-2516, DOI:10.1681/ASN.2007030348. URL consultato il 15 aprile 2012.

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