Baclofene

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Baclofene
Nome IUPAC
acido (RS)-4-ammino-3-(4-clorofenil)butanoico
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC10H12ClNO2
Massa molecolare (u)213.661 g/mol
Numero CAS1134-47-0
Numero EINECS214-486-9
Codice ATCM03BX01
PubChem2284
DrugBankDB00181
SMILES
Clc1ccc(cc1) C(CN)CC(=O)O
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeuticamiorilassanti ad azione centrale
Modalità di
somministrazione		orale, intratecale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilitàben assorbito
Legame proteico30%
Metabolismo85% viene escreto nelle urine / feci invariato. 15% metabolizzato dalla deaminazione
Emivita1,5 - 4 ore
Escrezionerenale (70% - 80%)
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
tossicità acuta tossico a lungo termine
pericolo
Frasi H301 - 3015 - 317 - 319 - 334 - 335 - 360
Consigli P201 - 261 - 280 - 301+310 - 305+351+338 - 308+313 [1]
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Baclofene (nella fase sperimentale conosciuto anche con la sigla Ciba 34.647) è un principio attivo farmacologico miorilassante ad azione centrale, appartenente alla classe dei derivati dell'acido gamma ammino-butirrico (GABA). È impiegato principalmente nel trattamento della spasticità.

È un agonista dei recettori GABAB[2][3]

Farmacodinamica

Baclofene produce i suoi effetti modulando i recettori GABAB, i quali inibiscono il rilascio di alcuni aminoacidi eccitatori, tra cui glutammato e aspartato. Tuttavia, il farmaco non ha un'affinità significativa per i recettori GHB, e non sono noti potenziali abusi[4][5]. La molecola esercita un'azione benefica sulle contrazioni muscolari riflesse, migliorando così gli spasmi dolorosi e le clonie. Viene così a esercitarsi un'azione facilitatoria sulle attività quotidiane con sensibile miglioramento della mobilità del paziente e delle eventuali attività fisioterapiche.

Farmacocinetica

A seguito di somministrazione per via orale baclofene viene rapidamente assorbito dal tratto gastroenterico.[6] La diffusione nei tessuti dell'organismo è ampia e rapida. Il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) viene raggiunto dopo circa 1-1,5 ore dall'assunzione. Il legame con le proteine plasmatiche è pari al 30% circa. Il metabolismo della molecola è solo parziale. L'emivita plasmatica del farmaco si aggira intorno alle 3-4 ore. Baclofene viene eliminato in gran parte in forma immodificata. Nel giro di 72 ore circa il 75% di una dose assunta è eliminata dall'emuntorio renale mentre la quota rimanente viene escreta con le feci.[7][8]

Tossicologia

Il farmaco non è potenzialmente carcinogenetico né mutageno. In studi sperimentali su animali (ratti) trattati cronicamente con baclofene a dosaggi elevati (fino a 100 mg/kg) è stata osservata la comparsa di cisti ovariche in apparenza in stretta correlazione con la dose utilizzata.

Usi clinici

Il Baclofene è largamente impiegato nel trattamento delle sindromi di tipo spastico, specialmente se causate da lesioni del midollo spinale,[9] diplegia spastica, paralisi cerebrale infantile,[10] sclerosi multipla,[11] sclerosi laterale amiotrofica, neuropatia periferica, nevralgia del trigemino e nevralgia glossofaringea.

In Francia ne è stato autorizzato l'uso per il trattamento dell'alcoolismo[12].

Effetti collaterali e indesiderati

Tipi di reazioni Comuni (>1/100, <1/10) Non comuni
(>1/1.000, <1/100)		 Rare
(>1/10.000, <1/1.000)		 Molto rare (<1/10.000) Frequenza non nota
Disturbi del sistema nervoso
Disturbi renali e delle vie urinarie
Disturbi cardiaci e vascolari
  • Ipotensione arteriosa
Disturbi cutanei e del sottocutaneo
Disturbi gastrointestinali
  • Dispepsia
  • Difficoltà di deglutizione
  • Nausea
  • Vomito
  • Diarrea
  • Stipsi
  • Dolore addominale
Disturbi epatici e delle vie biliari
  • Alterazioni funzionalità epatica
  • Aumento AST e ALT

Dosi terapeutiche

Baclofene può essere somministrato sia per via orale sia per via intratecale (direttamente nel liquido cefalorachidiano) utilizzando una pompa impiantata sotto la pelle. Il trattamento deve sempre incominciare partendo da dosaggi bassi, che vanno gradualmente aumentati. Per ciascun paziente deve essere ricercata la dose più bassa ma utile a determinare una risposta terapeutica ottimale. Nel soggetto adulto la dose giornaliera complessiva deve essere ripartita in 3 somministrazioni. In genere il trattamento ha inizio con una dose pari a 5 mg, 3 volte al giorno, che può essere successivamente incrementata ogni 3-4 giorni, di ulteriori 5 mg per 3 volte al giorno.

Sindrome di astinenza

La sospensione del baclofene può provocare una sindrome di astinenza che assomiglia a quella delle benzodiazepine e dell'alcool. I sintomi da astinenza sono più probabili se il farmaco viene utilizzato per lunghi periodi di tempo (più di un paio di mesi) e possono essere causati da dosi basse o alte. La severità della sindrome dipende dalla velocità con cui viene sospeso il baclofene, così che per ridurre al minimo i sintomi la dose deve essere diminuita lentamente fino alla sospensione della terapia. La sindrome acuta può essere interrotta riprendendo la somministrazione[13].

I sintomi da astinenza possono includere allucinazioni uditive, visive o tattili, illusioni, confusione, agitazione psicomotoria, delirio, disorientamento, fluttuazione della coscienza, insonnia, vertigini, nausea, sensazione di svenimento, disattenzione, deficit della memoria, disturbi percettivi, ansia, depersonalizzazione, ipertonia, ipertermia, disturbo del pensiero formale, psicosi, mania, disturbi dell'umore, irrequietezza e disturbi comportamentali, tachicardia, crisi, tremori, disfunzione autonomica, iperpiressia, estrema rigidità muscolare somigliante alla sindrome neurolettica maligna e effetto Rebound, spasticità[13][14]

Sovradosaggio

I sintomi di un sovradosaggio di Baclofene includono vomito, debolezza, sonnolenza, respiro lento, convulsioni, diametro pupillare insolito, e coma.

Gravidanza e allattamento

Studi adeguatamente controllati nell'essere umano non sono mai stati eseguiti. La molecola oltrepassa la barriera placentare.
La Food and Drug Administration ha inserito baclofene in classe C per l'impiego in gravidanza. In questa classe sono inseriti farmaci i cui studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto, effetto teratogenico, letale o altro, e per i quali non sono disponibili studi controllati in donne oppure farmaci per i quali non sono disponibili studi né sull'uomo né sull'animale.[15][16]

Note

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 18.09.2012
  2. ^ Mezler M, Müller T, Raming K, Cloning and functional expression of GABA(B) receptors from Drosophila, in Eur. J. Neurosci., vol. 13, n. 3, febbraio 2001, pp. 477–86, DOI:10.1046/j.1460-9568.2001.01410.x, PMID 11168554. URL consultato il 26 marzo 2009.
  3. ^ Dzitoyeva S, Dimitrijevic N, Manev H, Gamma-aminobutyric acid B receptor 1 mediates behavior-impairing actions of alcohol in Drosophila: adult RNA interference and pharmacological evidence, in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 100, n. 9, aprile 2003, pp. 5485–90, DOI:10.1073/pnas.0830111100, PMC 154371, PMID 12692303. URL consultato il 26 marzo 2009.
  4. ^ LP. Carter, W. Koek e CP. France, Behavioral analyses of GHB: receptor mechanisms. (PDF), in Pharmacol Ther, vol. 121, n. 1, gennaio 2009, pp. 100–14, DOI:10.1016/j.pharmthera.2008.10.003, PMID 19010351.
  5. ^ Carter LP, Koek W, France CP, Behavioral analyses of GHB: Receptor mechanisms, in Pharmacol. Ther., vol. 121, n. 1, ottobre 2008, pp. 100–14, DOI:10.1016/j.pharmthera.2008.10.003, PMC 2631377, PMID 19010351.
  6. ^ GM. Kochak, A. Rakhit; WE. Wagner; F. Honc; L. Waldes; RA. Kershaw, The pharmacokinetics of baclofen derived from intestinal infusion., in Clin Pharmacol Ther, vol. 38, n. 3, Set 1985, pp. 251-7, PMID 4028618.
  7. ^ EW. Wuis, MJ. Dirks; EF. Termond; TB. Vree; E. Van der Kleijn, Plasma and urinary excretion kinetics of oral baclofen in healthy subjects., in Eur J Clin Pharmacol, vol. 37, n. 2, 1989, pp. 181-4, PMID 2792173.
  8. ^ EW. Wuis, MJ. Dirks; EF. Termond; TB. Vree; E. Van der Kleijn, Comparison of the pharmacokinetics of intravenously administered rac-baclofen and its (-)-(R)- and (+)-(S)-enantiomers in dogs., in Int J Clin Pharmacol Res, vol. 9, n. 4, 1989, pp. 239-46, PMID 2777427.
  9. ^ GW. Duncan, BT. Shahani; RR. Young, An evaluation of baclofen treatment for certain symptoms in patients with spinal cord lesions. A double-blind, cross-over study., in Neurology, vol. 26, n. 5, Mag 1976, pp. 441-6, PMID 772461.
  10. ^ PJ. Milla, AD. Jackson, A controlled trial of baclofen in children with cerebral palsy., in J Int Med Res, vol. 5, n. 6, 1977, pp. 398-404, PMID 338390.
  11. ^ DW. Hedley, JA. Maroun; ML. Espir, Evaluation of baclofen (Lioresal) for spasticity in multiple sclerosis., in Postgrad Med J, vol. 51, n. 599, Set 1975, pp. 615-8, PMID 1105499.
  12. ^ Le Monde, 14 marzo 2014: "Alcoolisme: feu vert officiel à la prescription de Baclofène"
  13. ^ a b Leo RJ, Baer D, Delirium Associated With Baclofen Withdrawal: A Review of Common Presentations and Management Strategies, in Psychosomatics, vol. 46, n. 6, Nov-Dec 2005, pp. 503–507, DOI:10.1176/appi.psy.46.6.503, PMID 16288128 (archiviato dall'url originale il 9 febbraio 2006).
  14. ^ Grenier B, Mesli A, Cales J, Castel JP, Maurette P, [Severe hyperthermia caused by sudden withdrawal of continuous intrathecal administration of baclofen], in Ann Fr Anesth Reanim, vol. 15, n. 5, 1996, pp. 659–62, PMID 9033759.
  15. ^ Onyeka Otugo, Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin, Consistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes (PDF), su fda.gov, Food and Drug Administration - Office of Women’s Health, 1979. URL consultato il 27 giugno 2013.
  16. ^ R. Sannerstedt, P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley, Drugs during pregnancy: an issue of risk classification and information to prescribers., in Drug Saf, vol. 14, n. 2, febbraio 1996, pp. 69-77, PMID 8852521.

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