Agonisti dei recettori per la serotonina

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Serotonina

Gli agonisti dei recettori della serotonina (5-idrossitriptamina o 5-HT) sono farmaci ad azione serotoninergica.

Agonisti non selettivi[modifica | modifica wikitesto]

Psichedelici serotoninergici come le triptamine, lisergamidi (LSD), fenetilammine (Mescalina), e le anfetamine sono agonisti non selettivi dei recettori della serotonina. I loro effetti allucinogeni sono specificatamente mediati dall'attivazione del recettore 5-HT 2A.

I farmaci che aumentano i livelli di serotonina extracellulare come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (Fluoxetina, venlafaxina...), agenti di rilascio della serotonina (Fenfluramina, MDMA...) e inibitori della monoamino ossidasi A (Fenelzina, moclobemide...) sono agonisti indiretti non selettivi del recettore della serotonina. Sono usati variamente come antidepressivi, ansiolitici, antiossidanti, soppressori dell'appetito ed entactogeni.

Agonisti del recettore 5-HT 1[modifica | modifica wikitesto]

Agonisti del recettore 5-HT 1A[modifica | modifica wikitesto]

Gli azapironi come buspirone, gepirone e tandospirone sono agonisti parziali del recettore 5-HT 1A approvati soprattutto come ansiolitici, ma anche come antidepressivi . Gli antidepressivi vilazodone e vortioxetina sono agonisti parziali del recettore 5-HT 1A. Flibanserin, farmaco usato per le disfunzioni sessuale femminile, è un agonista parziale del recettore 5-HT 1A.

Molti neurolettici atipici, come aripiprazolo, asenapina, clozapina, lurasidone, quetiapina e ziprasidone, sono agonisti parziali del recettore 5-HT 1A: si ritiene che questa azione riduca i sintomi negativi della schizofrenia.

Agonisti del recettore 5-HT 1B[modifica | modifica wikitesto]

I triptani come sumatriptan, rizatriptan e naratriptan sono agonisti del recettore 5-HT 1B che vengono utilizzati per abortire l'accesso di emicrania e gli attacchi di cefalea a grappolo . Anche l'ergotamina agisce su questo recettore.

I serenici (sostanze in grado di placare rabbia e aggressività non ancora usati nella pratica clinica) come batoprazina, eltoprazina e fluprazina sono agonisti del recettore 5-HT 1B. Eltoprazina è in fase di sviluppo per il trattamento dell'aggressività e per altri disturbi.[1]

Agonisti del recettore 5-HT 1D[modifica | modifica wikitesto]

Oltre ad essere agonisti 5-HT 1B, i triptani quali sumatriptan, almotriptan, zolmitriptan, naratriptan, eletriptan, frovatriptan e rizatriptan sono anche agonisti del recettore 5-HT1D, questo contribuisce al loro effetto antiemicranico (causato dalla vasocostrizione dei vasi sanguigni nel cervello). L'effetto antiemicranico dell'ergotamina trova la stessa spiegazione.

Agonisti del recettore 5-HT 1E[modifica | modifica wikitesto]

Il triptano eletriptan è anche un agonista del recettore 5-HT1E.

BRL-54443 è un agonista selettivo del recettore 5-HT 1E e 5-HT 1F utilizzato nella ricerca scientifica.

Agonisti del recettore 5-HT 1F[modifica | modifica wikitesto]

I triptani come eletriptan, naratriptan e sumatriptan sono anche agonisti del recettore 5-HT1F.

Lasmiditan è un agonista selettivo 5-HT 1F che è in fase di sviluppo da parte di Eli Lilly and Company per il trattamento dell'emicrania.[2][3]

Agonisti del recettore 5-HT 2[modifica | modifica wikitesto]

Agonisti del recettore 5-HT 2A[modifica | modifica wikitesto]

Gli psichedelici serotoninergici come la psilocibina, l'LSD e la mescalina agiscono come agonisti del recettore 5-HT2A. Si pensa che i loro effetti allucinogeni derivino dallo stimolo di questo recettore. La maggior parte di queste droghe agisce anche come agonista di altri recettori della serotonina (quindi non sono selettivi).

Non tutti gli agonisti del recettore 5-HT 2A sono però psicoattivi: questo suggerisce l'esistenza di altri recettori per la serotonina ancora non scoperti o compresi a pieno.[4]

La classe 25-NB (NBOMe) sono una famiglia di psichedelici serotoninergici fenetilammina che, a differenza di altre classi di psichedelici serotoninergici, agiscono come agonisti del recettore 5-HT 2A altamente selettivi.[5] Il membro più noto della serie 25-NB è 25I-NBOMe .[6][7] (2S, 6S) -DMBMPP è un analogo dei composti 25-NB ed è l'agonista più selettivo del recettore 5-HT 2A che è stato identificato fino ad oggi.[8] O-4310 (1-isopropil-6-fluoropsilocina) è un derivato della triptamina che è un agonista altamente selettivo del recettore 5-HT 2A .[9]

Gli agonisti selettivi del recettore 5-HT 2A come i composti 25-NB, in particolare quelli che possono comportarsi come agonisti completi a questo recettore, possono causare effetti avversi simili alla sindrome serotoninergica come ipertermia, iperpiressia, tachicardia, ipertensione, clono, convulsioni, agitazione, aggressività e allucinazioni e morte. I divieti sono stati introdotti intorno al 2012-2013 dai paesi in cui queste sostanze erano maggiormente abusate.[7][10] In contrasto con l'agonismo potente, selettivo e completo dei suddetti farmaci, l'LSD, come le altre sostanze psichedeliche "sicure" su cui è quasi impossibile overdose fatalmente, è un agonista parziale, e questo significa che ha un limite di quanto può attivare il recettore, un limite che è fondamentalmente possibile superare anche con quantità esponenzialmente maggiori del farmaco. Questi agonisti parziali si sono dimostrati relativamente sicuri dopo aver visto l'abuso diffuso da parte dei tossicodipendenti per molti decenni. L'attivazione del recettore 5-HT 2A è anche implicata nella sindrome serotoninergica causata da agonisti indiretti del recettore della serotonina come inibitori della ricaptazione della serotonina, agenti di rilascio della serotonina e inibitori delle monoaminossidasi.[11] Gli antagonisti del recettore 5-HT 2A come la ciproeptadina e la clorpromazina sono in grado di invertire e mediare il recupero dalla sindrome serotoninergica.[12]

Agonisti del recettore 5-HT 2B[modifica | modifica wikitesto]

Gli agonisti del recettore 5-HT2B sono implicati nello sviluppo della fibrosi cardiaca.[13] La fenfluramina, la pergolide e la cabergolina sono state ritirate da alcuni mercati per questo motivo.[14] È stato dimostrato che molti psichedelici serotoninergici, come l'LSD e la psilocina, attivano direttamente questo recettore.[15] È stato riportato che l'MDMA è un potente agonista diretto e ha un effetto indiretto aumentando i livelli plasmatici di serotonina.[16]

Gli effetti collaterali cardiovascolari degli agonisti non selettivi del recettore di tipo 4 per la serotonina (cisapride e tegaserod) sono dovuti principalmente al parziale agonismo dei confronti del recettore 2B

Agonisti del recettore 5-HT 2C[modifica | modifica wikitesto]

La lorcaserina è un farmaco soppressore dell'appetito e anti-obesità che agisce come un agonista selettivo del recettore 5-HT2C. La meta- clorofenilpiperazina (mCPP) è un agonista del recettore della serotonina 5-HT 2C -preferente che induce ansia e depressione e può causare attacchi di panico in soggetti predisposti.

Agonisti del recettore 5-HT 3[modifica | modifica wikitesto]

La 2-metil-5-idrossitriptamina (2-metilserotonina) e la quipazina sono agonisti moderatamente selettivi del recettore 5-HT3 che vengono utilizzati nella ricerca scientifica. È noto che gli agonisti di questo recettore inducono nausea e vomito e non vengono utilizzati a livello medico.

Agonisti del recettore 5-HT 4[modifica | modifica wikitesto]

Cisapride e tegaserod sono agonisti parziali del recettore 5-HT4 che sono stati usati per trattare i disturbi della motilità gastrointestinale. Il prucalopride è un agonista del recettore 5-HT 4 altamente selettivo che, non dando effetti collaterali cardiovascolari a lungo termine (vedasi malattia cardiaca da carcinoide) è l'unico farmaco serotoninergico approvato per stimolare la motilità intestinale). Altri agonisti del recettore 5-HT 4 hanno mostrato effetti nootropici e antidepressivi, ma non sono stati commercializzati per tali indicazioni.

Agonisti del recettore 5-HT 5A[modifica | modifica wikitesto]

È stato scoperto che l'acido valerenico, un costituente della radice di valeriana, agisce come un agonista del recettore 5-HT5A e questa azione potrebbe essere coinvolta negli effetti di promozione del sonno della valeriana.

Agonisti del recettore 5-HT 6[modifica | modifica wikitesto]

Nessun agonista selettivo del recettore 5-HT6 è stato approvato per uso medico. Gli agonisti selettivi del recettore 5-HT 6 come E-6801, E-6837, EMDT, WAY-181,187 e WAY-208,466 mostrano effetti antidepressivi, ansiolitici, antiossidanti e soppressori dell'appetito negli animali, ma compromettono anche la cognizione e la memoria .[17]

5-HT 7 recettore agonisti[modifica | modifica wikitesto]

AS-19 è un agonista del recettore di tipo 7, utilizzato nella ricerca scientifica.

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ http://adisinsight.springer.com/drugs/800000719
  2. ^ Lasmiditan for the treatment of migraine, in Expert Opin Investig Drugs, vol. 26, n. 2, 2017, pp. 227–234, DOI:10.1080/13543784.2017.1280457, PMID 28076702.
  3. ^ http://adisinsight.springer.com/drugs/800028519
  4. ^ Aghajanian GK, Marek GJ, Serotonin and Hallucinogens, in Neuropharmacology, vol. 21, 2S, 1999, pp. 16S–23S, DOI:10.1016/s0893-133x(98)00135-3, PMID 10432484.
  5. ^ Pharmacology and Toxicology of N-Benzylphenethylamine ("NBOMe") Hallucinogens, in Curr Top Behav Neurosci, Current Topics in Behavioral Neurosciences, vol. 32, 2017, pp. 283–311, DOI:10.1007/7854_2016_64, ISBN 978-3-319-52442-9, PMID 28097528.
  6. ^ The NBOMe hallucinogenic drug series: Patterns of use, characteristics of users and self-reported effects in a large international sample, in J. Psychopharmacol. (Oxford), vol. 28, n. 8, 2014, pp. 780–8, DOI:10.1177/0269881114523866, PMID 24569095.
  7. ^ a b Prevalence of use and acute toxicity associated with the use of NBOMe drugs, in Clin Toxicol, vol. 53, n. 2, 2015, pp. 85–92, DOI:10.3109/15563650.2015.1004179, PMID 25658166.
  8. ^ Extensive rigid analogue design maps the binding conformation of potent N-benzylphenethylamine 5-HT2A serotonin receptor agonist ligands, in ACS Chem Neurosci, vol. 4, n. 1, 2013, pp. 96–109, DOI:10.1021/cn3000668, PMID 23336049.
  9. ^ https://www.google.com/patents/US7655691
  10. ^ Toxicities associated with NBOMe ingestion-a novel class of potent hallucinogens: a review of the literature, in Psychosomatics, vol. 56, n. 2, 2015, pp. 129–39, DOI:10.1016/j.psym.2014.11.002, PMID 25659919.
  11. ^ A review of serotonin toxicity data: implications for the mechanisms of antidepressant drug action, in Biol. Psychiatry, vol. 59, n. 11, 2006, pp. 1046–51, DOI:10.1016/j.biopsych.2005.11.016, PMID 16460699.
  12. ^ Overview of serotonin syndrome, in Ann Clin Psychiatry, vol. 24, n. 4, 2012, pp. 310–8, PMID 23145389.
  13. ^ Hutcheson, J. D., Setola, V., Roth, B. L., & Merryman, W. D. (2011). Serotonin receptors and heart valve disease—it was meant 2B. Pharmacology & Therapeutics, 132(2), 146-157.
  14. ^ Brea, J., Castro-Palomino, J., Yeste, S., Cubero, E., Párraga, A., Domínguez, E., & Loza, M. I. (2010). Emerging Opportunities and Concerns for Drug Discovery at Serotonin 5-HT2B Receptors. Current Topics in Medicinal Chemistry, 10(5), 493-503.
  15. ^ Halberstadt, A. L., & Geyer, M. A. (2011). Multiple receptors contribute to the behavioral effects of indoleamine hallucinogens. Neuropharmacology, 61(3), 364-381.
  16. ^ Zolkowska, D., Rothman, R. B., & Baumann, M. H. (2006). Amphetamine analogs increase plasma serotonin: implications for cardiac and pulmonary disease. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 318(2), 604-610.
  17. ^ Therapeutic Potential of 5-HT6 Receptor Agonists, in J. Med. Chem., vol. 58, n. 20, 2015, pp. 7901–12, DOI:10.1021/acs.jmedchem.5b00179, PMID 26099069.

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