3,4-Diaminopiridina
| 3,4-Diaminopiridina | |
|---|---|
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| Abbreviazioni | |
| 3,4-DAP | |
| Nomi alternativi | |
| Amifampridina | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C5H7N3 |
| Massa molecolare (u) | 109,13 |
| Numero CAS | |
| Numero EINECS | 200-220-9 |
| Codice ATC | N07 |
| PubChem | 5918 |
| DrugBank | DBDB11640 |
| SMILES | C1=CN=CC(=C1N)N |
| Proprietà chimico-fisiche | |
| Costante di dissociazione acida (pKa) a 293,15 K | pKaH1 = 9,14 pKaH2 = 0,49[5] |
| Solubilità in acqua | 12,2 ug/mL[3] |
| Coefficiente di ripartizione 1-ottanolo/acqua | - 0,5[4] |
| Temperatura di fusione | 229 ± 2°C[2] |
| Indicazioni di sicurezza | |
| Simboli di rischio chimico | |
 
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| pericolo | |
| Frasi H | 300 - 311 - 315 - 319 - 330 - 335 [1] |
| Consigli P | 260 - 261 - 262 - 264 - 264+265 - 270 - 271 - 280 - 284 - 301+316 - 302+352 - 304+340 - 305+351+338 - 316 [1] |
La 3,4-Diaminopiridina, o 3,4-DAP, è un composto chimico di formula C5H7 N3.[6] Sottoforma di sale fosfato, in condizioni standard si presenta come una polvere cristallina bianca.[7]
Storia
[modifica | modifica wikitesto]È stata scoperta per la prima volta in Scozia negli anni '70 e la sua efficacia clinica per i disturbi neuromuscolari, inclusa la sindrome miastenica di Lambert–Eaton (LEMS), è stata studiata negli anni '80.[8]
L'amifampridina fosfato è un sale stabile che funge da principio attivo di Firdapse, approvato dall'EMA, precedentemente commercializzato come Zenas.[9] Attualmente è utilizzato per il trattamento sintomatico di prima linea della LEMS nei pazienti adulti ed è idealmente somministrato sotto forma di compresse orali in dosi suddivise, tre o quattro volte al giorno.[8]
Firdapse è stato formalmente approvato dalla FDA degli Stati Uniti per il trattamento degli adulti con LEMS solo nel novembre del 2018.[8]
Caratteristiche strutturali e fisiche
[modifica | modifica wikitesto]Esso è formalmente derivato dalla piridina per sostituzione nelle posizioni 3 e 4 con un gruppo amminico.[10][11] Si tratta di un composto d'ammonio quaternario. Il composto risulta:[8]
- facilmente solubile in acqua
- lievemente solubile in etanolo, metanolo e acido acetico
| N. di atomi esanti | 8 |
| N. di donatori di legami a idrogeno | 2 |
| N. di accettori di legami a idrogeno | 3 |
| Massa monoisotopica | 109,063997236 u |
| Superficie polare | 64,9 Ų |
Reattività e caratteristiche chimiche
[modifica | modifica wikitesto]Spettri analitici
[modifica | modifica wikitesto]Farmacologia e tossicologia
[modifica | modifica wikitesto]Farmacocinetica
[modifica | modifica wikitesto]L'amifampridina somministrata per via orale viene assorbita rapidamente, raggiungendo il picco delle concentrazioni plasmatiche entro 0,6-1,3 ore. Una singola dose orale di 20 mg di amifampridina in individui a digiuno ha determinato picchi di concentrazioni plasmatiche (Cmax) compresei tra 16 e 137 ng/mL. Il volume di distribuzione si attesta medio-alto, mentre la clearance varia tra 149 e 214 L/h..[8]
La biodisponibilità è approssimativamente del 93-100%, basata sul recupero dell'amifampridina non metabolizzata (≈19%) e di un importante metabolita, la 3-N-acetil-amifampridina (≈74 - 81,7%), nelle urine. Il legame con le proteine plasmatiche si attesta pari a 25,3% (3,4-DAP) e 43,3% (metabolita).[8]
Il consumo di cibo riduce l'assorbimento e l'esposizione dell'amifampridina, diminuendo il tempo per raggiungere le concentrazioni massime (Tmax). Si stima che il consumo di cibo riduca in media la Cmax di circa il 44% e l'AUC di circa il 20%, basandosi su rapporti geometrici medi. L'esposizione sistemica all'amifampridina è influenzata dall'attività complessiva di acetilazione metabolica degli enzimi NAT e dal genotipo NAT2.[8]
Gli enzimi NAT sono altamente polimorfici, il che si traduce in fenotipi di acetilatori lenti (SA) e rapidi (RA) variabili. Gli acetilatori lenti sono più soggetti a una maggiore esposizione sistemica all'amifampridina e possono richiedere dosi più elevate per ottenere l'efficacia terapeutica.[8]
A seguito della somministrazione orale di 3,4-DAP viene eliminata entro le 24 ore. L'emivita media di eliminazione dell'amifampridina è di 3,6-4,2 ore, mentre per il metabolita 3-N-acetil amifampridina è di 4,1-4,8 ore.[8]
Farmacodinamica
[modifica | modifica wikitesto]Il 3,4-DAP blocca i canali del potassio voltaggio-dipendenti,[7] prolungando il potenziale d'azione e aumentando le concentrazioni di calcio presinaptiche.[8] Il composto inoltre aumenta l'acetilcolina nelle fessure sinaptiche delle terminazioni nervose periferiche.[20]
Effetti del composto e usi clinici
[modifica | modifica wikitesto]Con il nome di amifampridina secondo la denominazione comune internazionale (INN), è usato soprattutto come farmaco per il trattamento di alcune malattie muscolari rare:
- sottoforma di sale fosfato, come cura compassionevole per il trattamento della sindrome miastenica di Lambert-Eaton (LEMS) in adulti e bambini al di sopra dei 6 anni;[7][21]
- nel trattamento di sindromi miasteniche congenite;[22]
- ne è stato proposto l'uso per il trattamento della sclerosi multipla.[23]
Il dosaggio varia in base all'età e al peso.[7] Durante gli studi clinici il composto ha dimostrato di migliorare il potenziale d'azione muscolare composto (CMAP) e la funzione muscolare.[8]
Controindicazioni ed effetti collaterali
[modifica | modifica wikitesto]L'utilizzo del composto è sconsigliato in pazienti che soffrono di convulsioni. Gli effetti collaterali includono:[7][24]
- convulsioni,
- reazioni allergiche,
- ansia,
- malattia di Huntington,
- insonnia,
- instabilità,
- visione offuscata
- parestesia periorale e periferica,
- tosse,
- ipersecrezione bronchiale,
- nausea
- diarrea,
- palpitazioni,
- variazioni del battito ventricolare,
- estremità fredde.
Tossicologia
[modifica | modifica wikitesto]L'amifampridina è associata a un basso tasso di aumenti transitori degli enzimi sierici durante la terapia, ma non è stata collegata a casi di danno epatico acuto clinicamente evidente.[25]
| Organismo | Via di somministrazione | Dose | Effetti |
|---|---|---|---|
| Topo | ip[26] | 20 mg/kg | |
| sc[27] | 35 mg/kg | convulsioni | |
| iv[28] | 13 mg/kg | convulsioni | |
| Uccello selvatico | orale[29] | 75 mg/kg |
Note
[modifica | modifica wikitesto]- ^ a b https://echa.europa.eu/information-on-chemicals/cl-inventory-database/-/discli/details/91888
- ^ https://www.drugbank.ca/drugs/DB11640
- ^ https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/bioassay/1996#section=Data-Table
- ^ https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Amifampridine
- ^ G.B. Barlin. J. Chem. Soc. 1964, 2150.
- ^ a b c (EN) PubChem, Amifampridine, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 7 maggio 2025.
- ^ a b c d e (EN) Catalyst Pharmaceuticals Inc., FIRDAPSE® (amifampridine) tablets for oral use (PDF), FDA, 2018.
- ^ a b c d e f g h i j k (EN) Amifampridine, su go.drugbank.com. URL consultato il 7 maggio 2025.
- ^ (EN) Firdapse (previously Zenas) | European Medicines Agency (EMA), su www.ema.europa.eu, 13 luglio 2018. URL consultato l'8 maggio 2025.
- ^ AAEM Quality Assurance Committee. American Association of Electrodiagnostic Medicine., Practice parameter for repetitive nerve stimulation and single fiber EMG evaluation of adults with suspected myasthena gravis or Lambert-Eaton myasthenic syndrome: summary statement, in Muscle Nerve, vol. 24, n. 9, 2001, pp. 1236-1238, DOI:10.1002/mus.1139, PMID 11494280.
- ^ Lundh H, Nilsson O, Rosen I, Johansson S., Practical aspects of 3,4-diaminopyridine treatment of the Lambert-Eaton myasthenic syndrome, in Acta Neurol Scand, vol. 88, n. 2, 1993, pp. 136-140, DOI:10.1111/j.1600-0404.1993.tb04205.x, PMID 8213058.
- ^ 3,4-Diaminopyridine - Optional[1H NMR] - Spectrum - SpectraBase, su spectrabase.com. URL consultato il 7 maggio 2025.
- ^ 3,4-Diaminopyridine - Optional[13C NMR] - Spectrum - SpectraBase, su spectrabase.com. URL consultato l'8 maggio 2025.
- ^ (EN) 3,4-Diaminopyridine - Optional[15N NMR] - Chemical Shifts - SpectraBase, su spectrabase.com. URL consultato l'8 maggio 2025.
- ^ Human Metabolome Database: Showing metabocard for 3,4-Diaminopyridine (HMDB0246022), su hmdb.ca. URL consultato l'8 maggio 2025.
- ^ 3,4-Diaminopyridine - Optional[UV-VIS] - Spectrum - SpectraBase, su spectrabase.com. URL consultato l'8 maggio 2025.
- ^ 3,4-Diaminopyridine - Optional[FTIR] - Spectrum - SpectraBase, su spectrabase.com. URL consultato l'8 maggio 2025.
- ^ 3,4-Diaminopyridine - Optional[ATR-IR] - Spectrum - SpectraBase, su spectrabase.com. URL consultato l'8 maggio 2025.
- ^ 3,4-Diaminopyridine - Optional[Raman] - Spectrum - SpectraBase, su spectrabase.com. URL consultato l'8 maggio 2025.
- ^ Amifampridine, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2012. URL consultato il 7 maggio 2025.
- ^ Quartel A, Turbeville S, Lounsbury D, Current therapy for Lambert-Eaton myasthenic syndrome: development of 3,4-diaminopyridine phosphate salt as first-line symptomatic treatment, in Curr Med Res Opin, vol. 26, n. 6, giugno 2010, pp. 1363-75, DOI:10.1185/03007991003745209, PMID 20377318.
- ^ Argov Z, Management of myasthenic conditions: nonimmune issues, in Curr. Opin. Neurol., vol. 22, n. 5, ottobre 2009, pp. 493-7, DOI:10.1097/WCO.0b013e32832f15fa, PMID 19593127.
- ^ Solari A, Uitdehaag B, Giuliani G, Pucci E, Taus C, Aminopyridines for symptomatic treatment in multiple sclerosis, in Cochrane Database Syst Rev, n. 4, 2002, pp. CD001330, DOI:10.1002/14651858.CD001330, PMID 12804404.
- ^ Diaminopyridine, Elsevier, 1º gennaio 2016, pp. 913, DOI:10.1016/b978-0-444-53717-1.00070-6, ISBN 978-0-444-53716-4. URL consultato l'8 maggio 2025.
- ^ Amifampridine, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2012. URL consultato l'8 maggio 2025.
- ^ Alfred Burger, Research Progress in Organic—Biological and Medicinal Chemistry. Volume I., in Journal of Medicinal Chemistry, vol. 8, n. 1, 1965-01, pp. 146–146, DOI:10.1021/jm00325a046. URL consultato l'8 maggio 2025.
- ^ C. — Titres Des Communications et Dbmonstrations: dont le texte est publiéA dans les:Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie, in Archives Internationales de Physiologie et de Biochimie, vol. 68, n. 3, 1960-01, pp. 540–540, DOI:10.3109/13813456009083570. URL consultato l'8 maggio 2025.
- ^ ANNALES PHARMACEUTIQUES FRANCAISES, Elsevier, 1962, pp. 26, ISBN 978-0-08-009654-4. URL consultato l'8 maggio 2025.
- ^ M. L. Menone, J. E. Aizpún de, Organochlorine Pesticides and PCBs in a Southern Atlantic Coastal Lagoon Watershed, Argentina, in Archives of Environmental Contamination and Toxicology, vol. 40, n. 3, 1º marzo 2001, pp. 355–362, DOI:10.1007/s002440010183. URL consultato l'8 maggio 2025.
Voci correlate
[modifica | modifica wikitesto]Altri progetti
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