Virus del papilloma umano

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Virus del papilloma umano
Papillomavirus capsid.png
Modello 3D
Classificazione dei virus
Dominio Acytota
Gruppo virus a dsDNA
Famiglia Papillomaviridae
Genere Papillomavirus
Specie Human papillomavirus

Il Papilloma Virus Umano o HPV (acronimo di "Human Papilloma Virus" ) è un virus appartenente al gruppo dei Papillomavirus. Le infezioni da HPV sono estremamente diffuse e possono causare anche malattie della pelle e delle mucose.

Solitamente l'infezione provocata da questo virus non causa nessuna alterazione e si risolve da sola. In una minoranza di casi invece provoca delle lesioni a livello del collo dell'utero. La maggior parte di esse guarisce spontaneamente ma alcune, se non curate, progrediscono lentamente verso forme tumorali. Il virus si contrae generalmente attraverso rapporti sessuali, ma non si possono escludere vie indirette dell'infezione come bocca e unghie.

Classificazione[modifica | modifica wikitesto]

Si conoscono 120 tipi di papilloma virus, divisi in 16 gruppi designati progressivamente con le lettere da A a P in base alle omologie di sequenza del DNA. È inoltre possibile classificare i papilloma virus in cutanei e mucosi in base al tessuto per cui sono specifici. La maggior parte dei virus di questa famiglia causa malattie non gravi, quali ad esempio le verruche cutanee; alcuni però possono causare tumori benigni come il condiloma genitale e anche maligni come il cancro al collo dell'utero, al cavo orale, all'ano, all'esofago[1] e alla laringe.[2]

Struttura[modifica | modifica wikitesto]

Gli HPV sono virus nudi (senza pericapside), possiedono un capside icosaedrico con un diametro attorno a 50 nm, formato da 72 capsomeri che possono essere pentameri o esameri. Ciascun capsomero dà origine a una protuberanza che ha una forma simile a una stella a cinque punte con un canale al centro. Il capside contiene un genoma costituito da DNA circolare a doppio filamento lungo 8 Kb che codifica per otto geni precoci (early, da E1 a E8) e due geni tardivi (late, L1 e L2). A monte dei geni precoci c'è una regione regolatrice contenente l'origine della replicazione, alcune sequenze regolanti la trascrizione e una sequenza N-terminale comune a tutte le proteine precoci. Le proteine precoci servono a modificare il metabolismo della cellula infettata per metterlo al servizio dell'HPV, mentre le tardive sono le proteine strutturali, che associandosi tra loro formano la struttura icosaedrica del capside virale. Tutti i geni di HPV sono collocati sul filamento positivo.

Proteine virali[modifica | modifica wikitesto]

Il DNA di HPV codifica per proteine precoci (early, nomenclate con la lettera E seguita da un numero) e tardive (late, nomenclate con la lettera L, seguita da un numero)[3]. Le funzioni di queste proteine sono:

  • Le proteine L1 ed L2 codificano per proteine capsidiche
  • La proteina E1 consente la replicazione episomale, con attività di elicasi
  • La proteina E2 partecipa alla trascrizione del promoter di E6, attiva E1 e possiede capacità transattivatrice. In particolare la trascrizione di E2 inibisce E6 ed E7; quando il DNA di HPV si integra con il genoma umano si ha la rottura delle sequenze geniche di E2, con soppressione dell'inibizione nei confronti di E6 ed E7.
  • La proteina E4 è espressa nelle fasi tardive dell'infezione ed è molto importante nella maturazione e proliferazione virale. È in grado di legarsi alle proteine citoscheletriche, provocando la deformazione delle cellule infettate (coilocitosi).
  • La proteina E5 blocca l'esposizione dei complessi di istocompatibilità di tipo I e II, evitando la risposta cellulare T mediata. La proteina E5 inibisce inoltre l'apoptosi e altera i segnali promossi dal legame di EGF e di PDGF con i rispettivi recettori.
  • La proteina E6 si lega a p53, interferendo con la riparazione del DNA e con l'innesco dell'apoptosi.
  • La proteina E7 si lega alla proteina del retinoblastoma (Rb), impedendo il blocco del ciclo cellulare.
Struttura tridimensionale da cristallografia a raggi X della proteina E6 di HPV genotipo 18.

Proteine oncogene[modifica | modifica wikitesto]

In virtù delle loro proprietà leganti ed inattivanti oncosoppressori come p53 e Rb, le proteine codificate dal genoma virale promuovono un'intensa replicazione cellulare che esita verso la formazione di papillomi, condilomi acuminati, iperplasia epiteliale focale, verruche e carcinomi. Tuttavia, non tutti i Papilloma Virus sono responsabili di forme carcinomatose. In particolare, i carcinomi della cervice uterina sono innescati dai genotipi 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 [4], benché i tipi 16 e 18 siano i più frequenti[5], mentre le verruche e condilomi semplici sono generati dai genotipi 2, 7 (verruche comuni), 1, 2, 4 (verruche plantari) e 3, 10 (verruche piane).

Proteine immunogeniche[modifica | modifica wikitesto]

L'oncoproteina E7 è una piccola proteina idrosolubile costituita soltanto da 98 amminoacidi, scarsamente immunogenica. Per questo, non può essere usata singolarmente come aptene e deve essere "fusa" con complessi proteici più immunogenici. La stimolazione di una risposta immunitaria polarizzata da un vaccino contenente frammenti o proteine complessate con E6 ed E7 può essere in grado di eliminare il rischio di cancro connesso con l'infezione da HPV.[6]

Epidemiologia[modifica | modifica wikitesto]

Tutti i tumori del collo dell'utero sono causati dall'HPV. I tipi di virus del papilloma umano possono venir suddivisi in HPV a basso rischio, i quali attaccano la cute (6, 11, 42, 43, 44) e HPV ad alto rischio, i quali attaccano le mucose (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68). Si calcola che oltre il 70% delle donne contragga un'infezione genitale da HPV nel corso della propria vita, ma la grande maggioranza di queste infezioni è destinata a scomparire spontaneamente nel corso di pochi mesi grazie al loro sistema immunitario. Solo in caso di persistenza nel tempo di infezioni di HPV ad alto rischio oncogenico è possibile, in una minoranza dei casi e nel corso di parecchi anni, lo sviluppo di un tumore maligno del collo uterino.

Patogenesi[modifica | modifica wikitesto]

Le proteine precoci del virus hanno lo scopo di favorire la crescita e la divisione della cellula; l'HPV può infatti replicare solo nelle cellule in replicazione, in quanto non codifica per una sua DNA polimerasi e ha bisogno della polimerasi della cellula ospite, che viene sintetizzata nelle cellule in attiva divisione. Le cellule bersaglio del virus sono la cute e le mucose, due tessuti che si rigenerano in continuazione. Il virus induce la crescita degli strati basale e spinoso dell'epidermide (acantosi) o dello strato superficiale della mucosa, dando origine, a seconda del luogo dell'infezione, a verruche nella cute o a papillomi nelle mucose; promuove inoltre la sintesi delle cheratine (ipercheratosi). L'espressione dei geni di HPV è correlata con le diverse tipologie di cheratina espresse negli strati dell'epidermide. Lo strato basale e quello spinoso dell'epidermide contengono all'interno del nucleo delle loro cellule anche il DNA virale dell'HPV, mentre i geni tardivi L1 e L2 che permettono la formazione del virione maturo sono espressi solo nello strato corneo dell'epidermide. La replicazione del virus avviene preferenzialmente nello strato granuloso. Il virus viene liberato insieme ai cheratinociti morti degli strati più superficiali dell'epidermide.

I condilomi, generalmente provocati dal virus HPV, sono delle escrescenze della pelle di tipo verrucoso che colpiscono di preferenza le zone genitali, sia nel maschio (glande, meno frequentemente sotto il prepuzio, corpo del pene e scroto) sia nella femmina (perineo, vulva, vagina e cervice uterina).

Differenze tra i tipi pericolosi e innocui di HPV[modifica | modifica wikitesto]

HPV

I tipi pericolosi di HPV (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68) si differenziano da quelli innocui (6, 11, 42, 43, 44) sia in base al sito di azione (i primi attaccano le mucose e i secondi la cute) sia in base ad alcune mutazioni dell'oncoproteina E7 (early 7). Questa differente pericolosità è dovuta al fatto che le mucose sono molto più sensibili della pelle alle infezioni di HPV perché la minore robustezza delle membrane cellulari delle cellule delle mucose facilita l'ingresso dei virus all'interno delle stesse, ed in più le oncoproteine E7 dei Papilloma Virus pericolosi hanno delle mutazioni amminoacidiche che permettono un legame e un'inibizione migliore del retinoblastoma rispetto agli E7 dei tipi non pericolosi. Per esempio la differenza amminoacidica principale tra l'E7 dell'HPV 16 (pericoloso) e 6 (non pericoloso) è un acido aspartico in posizione 21 presente nel primo invece di una glicina presente nel secondo; questa sola differenza fa sì che la prima proteina abbia una capacità ligante (e quindi di causare il cancro) del 41% superiore alla seconda [7].

Cancerogenicità dell'HPV[modifica | modifica wikitesto]

Una volta che l'HPV è entrato dentro la cellula fa sintetizzare alla cellula infettata due proteine chiamate E6 e E7, che si legano e inibiscono la RB protein (una proteina che serve a regolare le mitosi cellulare), il che causa divisioni cellulari incontrollate. Si pensa che questi cambiamenti fisiologici che vengono dati alle cellule infettate servano al virus per diffondersi meglio.

Le infezioni da HPV[modifica | modifica wikitesto]

Gli HPV si contraggono tramite contatto diretto (sessuale, orale e cutaneo) o in luoghi poco puliti (ad esempio bagni pubblici non disinfettati a norma). Non sono presenti in liquidi biologici quali sangue o sperma. Il rischio di contrarre una infezione da HPV aumenta con il numero dei partner sessuali, ed è massimo tra i giovani adulti (20-35 anni). Il virus è più frequentemente trovato tra le popolazioni promiscue e in condizioni precarie di igiene. L'uso del profilattico non pare avere azione protettiva completa in quanto l'infezione è spesso diffusa anche alla cute della vulva e del perineo.

L'infezione da HPV è asintomatica nella maggior parte dei casi. In alcuni casi, si può invece manifestare con condilomi acuminati in sede genitale (pene e vulva, perineo). Le lesioni da HPV del collo uterino possono essere riconosciute mediante il Pap test, la colposcopia o tecniche di patologia molecolare, e le lesioni del pene mediante la penescopia.

Come in molte infezioni virali, la terapia dell'HPV è spesso problematica. Poiché tuttavia la maggior parte delle infezioni da HPV regredisce spontaneamente, solo una minoranza dei casi richiederà un trattamento. Nei casi di infezione persistente del collo uterino, non esistono attualmente trattamenti non invasivi di elevata efficacia. Nel caso l'infezione sia associata a modificazioni precancerose dell'epitelio, possono essere prese in considerazione la laserterapia o la conizzazione, ossia la resezione di una piccola parte della cervice uterina per asportare una lesione che potrebbe essere maligna o che già lo è, ma di dimensioni ridotte. Per la rimozione dei condilomi acuminati della vulva, pene o perineo si può ricorrere al laser, all'elettrocoagulazione, alla crioterapia o ad applicazioni di podofillina.

Ogni anno, in Italia, sono circa 3.500 le donne che si ammalano di cancro del collo dell’utero. Quasi la metà muore. Nel mondo ogni anno 400.000 donne si ammalano e la metà di loro muore. Si stima che il 75% della popolazione entri in contatto con il virus almeno una volta durante la sua vita.

Recentemente è stata scoperta una molecola che permette il trattamento del virus HPV, anche nella sua forma cutanea esterna (Verruca). Il farmaco prodotto si chiama Cidofovir, ed è un potente antivirale a largo spettro, maggiormente efficace perfino dell'Aciclovir. Il Cidofovir viene utilizzato principalmente in soggetti con problemi al sistema immunitario (come persone affette da HIV) nella formulazione liquida per via endovenosa, ma sono in produzione anche formulazioni per uso topico esterno (pomate) che non sono ancora diffuse in Italia.

Infezione da HPV e gravidanza[modifica | modifica wikitesto]

È possibile che una donna contragga l'infezione da HPV in gravidanza, con conseguente preoccupazione circa l'andamento dell'infezione e la trasmissione al feto. Il rischio di contrarre l'infezione in gravidanza non è diverso rispetto alla non-gravidanza, e la distribuzione dei tipi virali ad alto e basso rischio non presenta differenze. L'infezione può tuttavia comparire la prima volta in gravidanza e dare origine a lesioni genitali che possono assumere aspetti aberranti, molto estese, giganti e friabili.
Nonostante la trasmissione materno fetale sia possibile a livello del canale del parto e possa provocare papillomatosi respiratoria ricorrente giovanile e condilomatosi genitale nel nato, il taglio cesareo non è indicato, a meno di lesioni molto estese che ostruiscano il canale del parto [8].

Vaccini[modifica | modifica wikitesto]

Nel caso dell'HPV ci sono due strategie vaccinative: preventiva e terapeutica. La prima ha lo scopo di prevenire l'insorgenza delle infezioni, la seconda (ancora a un livello sperimentale) di curarle quando sono già in atto.

Per quanto riguarda la prima strategia sono presenti sul mercato due tipi di vaccini, uno bivalente, che copre contro i ceppi 16 e 18 (responsabili del 70% dei tumori al collo dell'utero), l'altro quadrivalente, che protegge verso i ceppi 6, 11, 16 e 18. I vaccini sono distribuiti gratuitamente alle ragazze di età inferiore ai 12 anni (in alcune Regioni, come la Basilicata, anche in altre fasce di età).
Il vaccino è sicuro e completamente privo di virus veri e propri; ha un'efficacia pressoché totale nell'impedire l'infezione di HPV 16 e 18 e, per il quadrivalente, nel prevenire lesioni genitali (condilomi acuminati) causate da tipi specifici di HPV. Esso è inefficace solo nel curare le eventuali infezioni già in atto dei suddetti virus, perché le proteine L1 e L2 sono prodotte solo in una piccola frazione di tempo dell'infezione (quando il virus passa da una cellula uccisa all'altra). I vaccini disponibili sono il Cervarix (bivalente) e il Gardasil (quadrivalente).

Per fare invece un vaccino terapeutico, cioè che curi le infezioni già in atto, si devono produrre delle proteine che vengono sintetizzate durante tutto il ciclo vitale del virus, come per esempio E6 ed E7. A questo scopo si stanno producendo e sperimentando piante transgeniche che producono questi due antigeni (ovviamente con delle mutazioni che li rendono assolutamente sicuri per la salute umana).[9]

Correlazioni con altre malattie[modifica | modifica wikitesto]

Secondo recenti studi [senza fonte] il virus del papilloma umano, oltre a essere causa di moltissimi tumori alle mucose, potrebbe avere un ruolo nella patogenesi di diverse malattie croniche infiammatorie e autoimmuni, tra cui la sclerosi multipla, la sindrome di Kawasaki, il lupus eritematoso sistemico e l'artrite reumatoide.

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Collins et al., Interactions with Pocket Proteins Contribute to the Role of Human Papillomavirus Type 16 E7 in the Papillomavirus Life Cycle, Journal of virology, 79 (23), p. 14.769-80, 2005
  2. ^ Tsutsumi K et al., Expression of human papillomavirus (HPV) gene in HPV-positive laryngeal tumors and activity of the HPV long control region in cultured normal laryngeal epithelial cells, Nippon Jibiinkoka Gakkai Kaiho, 96(5), p. 767-73
  3. ^ Papillomavirus, eMedicine, 2007. URL consultato il 16 agosto 2009.
  4. ^ Muñoza N, Castellsaguéb X, Berrington de Gonzálezc A, Gissmann L, Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer in Vaccine, vol. 24, nº 3, 2006, pp. S1–S10, DOI:10.1016/j.vaccine.2006.05.115, PMID 16949995.
  5. ^ HUMAN PAPILLOMAVIRUSES HPV types 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 and 66 (Group 1) - HPV 6 and HPV 11 (Group 2B), IARC, 2006. URL consultato il 16 agosto 2009.
  6. ^ Vaccination to prevent and treat cervical cancer Hum Pathol. 2004 Aug;35(8):971
  7. ^ Heck DV et al., Efficiency of binding the retinoblastoma protein correlates with the transforming capacity of the E7 oncoproteins of the human papillomaviruses, Proceeding of the National Academy of Sciences of the United States of America, 89 (10), p. 4442-46, 1992
  8. ^ Donnamed Papilloma virus e gravidanza
  9. ^ Břiza J. et al, Production of human papillomavirus type 16 E7 oncoprotein fused with β-glucuronidase in transgenic tomato and potato plants, Biologia Plantarum, 51 (2), p. 268-276, 2007. [2]

Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

  • Patrick R. Murray, Microbiologia medica, Roma, EMSI, 2008, ISBN 978-88-86669-56-6.
  • Gianni Bonadonna, Gioacchino Robustelli Della Cuna, Pinuccia Valgussa, Medicina oncologica, 8ª ed., Milano, Elsevier Masson, 2007, ISBN 978-88-214-2814-2.

Voci correlate[modifica | modifica wikitesto]

Collegamenti esterni[modifica | modifica wikitesto]