Vaccino antirabbico

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Il vaccino antirabbico è una preparazione sterile contenente virus della rabbia inattivato ottenuto a partire dalla materia cerebrale di coniglio o di ovino, da colture di cellule di embrione di pollo o di cellule umane diploidi. Viene utilizzato per la prevenzione della rabbia, sia nell'uomo che in altri animali. In Italia il vaccino viene venduto dalla società farmaceutica Sanofi Pasteur MSD con il nome commerciale di Imovax Rabbia e dalla società farmaceutica Chiron con il nome commerciale di Rasilvax.

Storia[modifica | modifica sorgente]

Fotografia di Louis Pasteur

Il primo vaccino antirabbico fu preparato da Louis Pasteur nel 1885. Lo studioso isolò il virus da un animale infetto (virus da strada) e lo attenuò mediante essiccamento con una serie di ripetuti passaggi su encefalo di coniglio (virus fisso). Il vaccino fu utilizzato per la prima volta il 6 luglio 1885 su un essere umano ,Joseph Meister, un ragazzino di nove anni che era stato sbranato da un cane rabbioso.[1] Il vaccino consisteva in un campione di virus raccolto da conigli morti a seguito dell'infezione, il quale veniva indebolito attraverso un processo di essiccazione di 5-10 giorni.
Successivamente l'igienista italiano Claudio Fermi utilizzò il vaccino di Pasteur ma lo attenuò mediante una operazione di fenicatura praticata addizionando il fenolo all’emulsione di virus fisso. Ne originarono il vaccino tipo Fermi ed il tipo Semple, talvolta indicato come vaccino da virus fisso di Fermi-Semple.[2] Questi vaccini, il tipo Semple ed il vaccino tipo Fermi, sono ormai stati abbandonati a causa delle complicanze neurologiche (paralisi ascendente[3][4] ed altre)[5][6][7] dovute alla presenza di particelle virali non completamente inattivate,[8] ed al maggior potere allergizzante.[9]
In anni più recenti sono stati allestiti vaccini tipo DEV (Duck Embryo Vaccine)[10] ottenuti da virus coltivati su tessuti viventi o su embrione di anatra e tipo HDCV (Human Diploid Cell Vaccine) ottenuti da virus coltivati su cellule diploidi umane. Attualmente sono questi i vaccini più utilizzati, in quanto associati a minori rischi. Con il trascorrere degli anni il vaccino tipo HDCV ha dimostrato migliori proprietà immunogene e minori effetti e reazioni avverse rispetto al tipo DEV.[11]
L'evoluzione del vaccino antirabbico è ancora in corso e nuove prospettive si hanno con la tecnologia da DNA ricombinante.[12]

Tipi di vaccino[modifica | modifica sorgente]

  • Vaccino tipo Semple.[13] È costituito da una sospensione al 5% di sostanza cerebrale di coniglio o ovino in soluzione fisiologica o comunque isotonica con il sangue, contenente il virus rabbico completamente inattivato. La preparazione è relativamente semplice e consiste nella inoculazione di una quantità sufficiente di virus fisso (cioè di virus ottenuto in laboratorio dopo la trasmissione della malattia attraverso vari animali) in ovini o conigli, direttamente nel cervello. Dopo un certo tempo gli animali sono sacrificati ed i loro cervelli prelevati in condizioni di asepsi, congelati a temperatura inferiore a ­25 °C e successivamente omogeneizzati. Il virus viene quindi inattivato a 30 °C per 72-76 ore con fenolo in concentrazione non superiore allo 0,5%. L'attività di ciascuna dose di vaccino non deve essere mai inferiore a 2,5 U.I. È stato ed è ancora molto utilizzato nel continente asiatico.[14][15][3]
  • Vaccino tipo HDCV (da celleule diploidi umane). È attualmente il più diffuso vaccino antirabbico per uso umano. La preparazione avviene su colture cellulari diploidi umane.[16] Si tratta di una preparazione liofilizzata ottenuta mediante il sistema del lotto di semenza a partire da un determinato ceppo di virus, poi completamente inattivato. È più efficace rispetto al tipo Semple poiché presenta una alta antigenicità.[17] Gli anticorpi si sviluppano più rapidamente e persistono più a lungo e gli effetti collaterali sono decisamente inferiori.[18][19]

Il vaccino antirabbico tipo Semple si determina con la metodica di Habel su topino: risulta efficace se protegge i topini vaccinati almeno contro 1000 DL50 di virus. Si immunizzano 50 topini di 4-6 settimane e del peso di 13-16 g. Il vaccino è inoculato per via intraperitoneale (0,25 ml) per 6 volte di seguito a giorni alterni. Al 14º giorno gli animali vengono divisi in gruppi di 10 e infettati per via intracerebrale (0,03 ml) con diluizioni progressive da 10­1 a 10­5 di virus fisso topo (ceppo CVS) in acqua cui è stato aggiunto il 2% di siero di cavallo o di coniglio. Contemporaneamente i gruppi di animali di controllo (non immunizzati) sono trattati con dosi di virus da 10­4 a 10­8.
Gli animali sono tenuti in osservazione per 14 giorni. Vengono considerati solo gli animali morti dopo il quinto giorno o quelli che mostrano chiari sintomi di rabbia. Si determina per i due gruppi di topini il relativo valore della DL50 e dal rapporto tra la dose letale del gruppo immunizzato e quella del gruppo controllo si deduce e calcola il potere immunizzante del vaccino.

Per il vaccino antirabbico HDCV si effettua la determinazione della dose necessaria a proteggere i topi contro gli effetti locali di una dose letale di virus rabbico somministrata per via intracerebrale. Il confronto è effettuato con una preparazione di riferimento che assicuri il medesimo grado di protezione. Il vaccino soddisfa il saggio se l'attività misurata è pari ad almeno 2,5 U.I. per dose umana.

Farmacodinamica[modifica | modifica sorgente]

Il vaccino antirabbico utilizzato in Italia viene allestito a partire da virus coltivato su cellule diploidi umane della linea cellulare Winstar Institute 38 (WI38) o Medical Research Council 5 (MRC5) ricorrendo al ceppo di virus denominato Wistar PM/WI 38 1503-3M ed inattivato con beta propiolattone, una sostanza impiegata per la caratteristica capacità di inattivare l'acido nucleico del core dei virus patogeni senza però determinare danneggiamento del capside. Grazie alla tecnica di coltura sulle cellule diploidi umane si ottengono preparazioni virali di titolo elevato particolarmente pure. La concentrazione proteica di questi tipi di vaccini è 20 volte inferiore a quella dei vaccini prodotti su topini neonati, 70 volte inferiore a quella dei vaccini tipo DEV (Duck Embryo Vaccine) e 250 volte inferiore a quella dei vaccini tipo Semple. Ciò comporta un ridotto rischio di reazioni post-vaccinali non specifiche. Il vaccino induce la formazione di anticorpi specifici contro il virus della rabbia in circa l'80-90% dei soggetti vaccinati. La fascia di età meglio rispondente alla vaccinazione è quella al di sotto dei 15 anni. I soggetti al di sopra dei 36 anni, al contrario, rispondono meno all'azione immunostimolante. I lavori sperimentali hanno dimostrano che il vaccino antirabbico tipo HDCV è estremamente puro e ottimamente tollerato. Risulta inoltre molto efficace sia per la prevenzione che per il trattamento post esposizione ed è sprovvisto di neurotossicità.

Usi clinici[modifica | modifica sorgente]

La vaccinazione antirabbica viene utilizzata come trattamento preventivo per i soggetti che corrono il rischio di venire a contatto con il virus rabbico o materiale da esso contaminato per motivi professionali (medici, veterinari, biologi, tecnici di laboratorio, operatori di canili, stabulari e simili) nonché per coloro che si espongono al rischio di morsicature od al contatto con animali rabidi (veterinari, guardie forestali, guardiacaccia, cacciatori, personale addetto alla macellazione) in regioni geografiche dove la minaccia del virus è particolarmente elevata. Viene anche utilizzato come trattamento profilattico post-contagio dopo morsicatura, lesioni o graffi prodotti da animali selvatici e non, rabbiosi o sospetti tali.[20]

Effetti collaterali ed indesiderati[modifica | modifica sorgente]

A seguito dell'utilizzo del vaccino antirabbico si possono verificare gli stessi effetti avversi propri di altri vaccini per uso umano. Tra le reazioni aspecifiche si ricorda il malessere generale, l'adenopatia, la febbre, la cefalea, il capogiro, la nausea, il vomito, il dolore addominale, la diarrea, la mialgia e l'artralgia. Sono inoltre comuni le reazioni al sito di iniezione e tra queste il dolore, l'eritema, l'indurimento sottocutaneo, il prurito, talvolta la comparsa di ematoma. Si possono anche verificare reazioni allergiche quali orticaria e rash cutaneo, o disturbi alla respirazione come la dispnea e l'asma.

Con il vaccino della rabbia sono stati riscontrati rari eventi avversi a carico del sistema nervoso e fra questi neurite periferica, encefalomielite, mielite dorso-lombari, encefalite, convulsioni, sindrome di Guillain-Barré, paresi, neuropatia, parestesia, con tendenza alla comparsa entro 1-4 settimane dopo il trattamento. Anche dopo la sorveglianza post-marketing non è ancora nota l'esatta frequenza di comparsa di questi eventi avversi di tipo neurologico, ma certamente inferiore ad 1 caso/100.000 persone trattate.

Si ricorda ancora che il vaccino prodotto da virus coltivati su cellule diploidi (tipo HDCV) presenta una minore incidenza di fenomeni di ipersensibilità e di neuropatie rispetto a quello prodotto a partire dalla materia cerebrale di ovino o coniglio (tipo Semple o Fermi).

Controindicazioni[modifica | modifica sorgente]

Il vaccino è controindicato nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (tra cui possono figurare neomicina, streptomicina, od altri aminoglicosidici).
Il vaccino deve essere somministrato con cautela anche in caso di allergia accertata verso polimixina B, che può essere presente in tracce.
Si debbono anche considerare le controindicazioni comuni alle altre vaccinazioni: malattie acute febbrili in atto, patologie del sistema immunitario oppure concomitante utilizzo di farmaci immunodepressori, patologie neoplastiche, leucemie o linfomi. In ogni caso la valutazione sull'opportunità di rinviare il trattamento deve essere stabilita dal medico dopo aver attentamento considerato il bilancio tra rischio potenziale e beneficio atteso.

Dosi terapeutiche[modifica | modifica sorgente]

Il vaccino viene somministrato esclusivamente per via sottocutanea profonda o intramuscolare.[21] Le dosi sono le stesse nell'adulto e nel bambino.[22] Per via sottocutanea viene somministrato a livello della fossa infraspinata bassa o della regione deltoidea. Per via intramuscolare nel quadrante superiore esterno del gluteo.

  • Vaccinazione a scopo preventivo. L'immunità viene acquisita dopo iniezione di 2 dosi somministrate alla distanza di 1 mese l'una dall'altra. Esiste un protocollo di immunizzazione che prevede l'iniezione di 3 dosi il giorno 0, 7 e 21. Per i soggetti che si espongono a rischio in modo regolare e continuativo lo stato di immunità può essere mantenuto con una iniezione di richiamo dopo 1 anno e successivamente ad intervalli di 3-5 anni.[23]
  • Vaccinazione a scopo curativo. Prevede una serie di 5 iniezioni, di cui la prima al giorno 0, somministrata appena possibile dopo il contatto sospetto. Seguono ulteriori quattro dosi nei giorni 3, 7, 14 e 30 (al primo, terzo, settimo, quattordicesimo e trentesimo giorno). Nei soggetti mai precedentemente immunizzati deve essere effettuato un richiamo dopo 90 giorni.[24]

In caso di rischio particolarmente elevato, oltre ad una immediata ed accurata pulizia della ferita, può essere necessario ricorrere ad una immunizzazione passiva mediante iniezione di siero antirabbico (40 U.I./kg) o di immunoglobuline antirabbiche umane (20 U.I./kg) da effettuare lo stesso giorno del sospetto contagio.[25]
D'altro canto lo schema di trattamento può essere interrotto se, a seguito della osservazione dell'animale morsicatore (osservazione che si deve prolungare per almeno 10 giorni), è stato escluso con certezza che lo stesso sia stato affetto da rabbia.

Nei soggetti già immunizzati, è possibile effettuare immediatamente una sola iniezione se il paziente è stato vaccinato da meno di 1 anno. Si deve invece ricorrere a 3 iniezioni (giorno 0, 3, 7) se il paziente è stato vaccinato da da meno di 3 anni ma più di 1 anno. Infine, è necessario applicare lo schema curativo completo se il paziente è stato vaccinato da più di 3 anni oppure se la vaccinazione non era stata correttamente completata. In altri Paesi nei soggetti già immunizzati si ricorre ad uno schema più semplice che prevede solo due dosi al giorno 0 ed al giorno 3.[26]

Stabilità e conservazione[modifica | modifica sorgente]

Il vaccino antirabbico si deve conservare a temperatura compresa tra + 2° e +5 °C (in altre parole in frigorifero), evitandone il congelamento. Il vaccino ha validità di 5 mesi a partire dalla data di controllo dell'attività. Il vaccino HDCV venduto in Italia ha una validità di 24 mesi (Rasilvax) e di 36 mesi (Imovax Rabbia). Una volta ricostituito il vaccino deve essere utilizzato immediatamente.

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ GL. Geison, L. Pasteur, Pasteur's work on rabies: reexamining the ethical issues. in Hastings Cent Rep, vol. 8, nº 2, Apr 1978, pp. 26-33, PMID 348641.
  2. ^ L. Bugyaki, JH. Moons; SR. Blockeel, [Survival of the fixed Pasteur virus in Fermi-Semple type phenicated antirabies vaccine and its relation to the degree of immunity conferred]. in Ann Soc Belg Med Trop (1920), vol. 39, Jun 1959, pp. 275-80, PMID 13805782.
  3. ^ a b H. Udawat, HR. Chaudhary; RK. Goyal; VK. Chaudhary; R. Mathur, Guillain-Barre syndrome following antirabies semple vaccine--a report of six cases. in J Assoc Physicians India, vol. 49, Mar 2001, pp. 384-5, PMID 11291988.
  4. ^ J. Massonnat, A. Fourrier; GC. Mouchard, [Ascending fatal paralysis of sudden evolution 10 days after an antirabies vaccination in a child who had received the same treatment 2 years before]. in Alger Medicale, vol. 61, nº 5, maggio 1957, pp. 571-5, PMID 13444178.
  5. ^ GW. Briggs, WM. Brown, Neurological complications of antirabies vaccine; treatment with corticosteroids. in J Am Med Assoc, vol. 173, Jun 1960, pp. 802-4, PMID 13804411.
  6. ^ HS. Swamy, V. Anisya; SS. Nandi; VG. Kaliaperumal, Neurological complications due to Semple-type antirabies vaccine. Clinical and therapeutic aspects. in J Assoc Physicians India, vol. 39, nº 9, Sep 1991, pp. 667-9, PMID 1667658.
  7. ^ ME. Yeolekar, Rabies vaccine and its complications. in J Assoc Physicians India, vol. 39, nº 9, Sep 1991, pp. 663-4, PMID 1667657.
  8. ^ AK Srivastava, Sardana V, Prasad K, Behari M, Diagnostic dilemma in flaccid paralysis following anti-rabies vaccine in Neurol India, vol. 52, nº 1, marzo 2004, pp. 132–3, PMID 15069272.
  9. ^ AD. ADO, AKh. KANCHURIN, [On the problem of the allergenic properties of Fermi antirabies vaccine]. in Vopr Virusol, vol. 5, Gen-Feb 1970, pp. 14-9, PMID 13791923.
  10. ^ FB. PECK, HM. POWELL; CG. CULBERTSON, A new antirabies vaccine for human use; clinical and laboratory results using rabies vaccine made from embryonated duck eggs. in J Lab Clin Med, vol. 45, nº 5, maggio 1955, pp. 679-83, PMID 14368034.
  11. ^ G. Oberti, F. Canepa, [Antirabies vaccine from human diploid cells initial vaccination experiences]. in G Batteriol Virol Immunol, vol. 76, 1-6, pp. 148-56, PMID 6679481.
  12. ^ M. Barme, H. Tsiang; L. Pasteur, [Evolution of human anti-rabies vaccines from Pasteur to the present]. in Bull Acad Natl Med, vol. 179, nº 5, maggio 1995, pp. 1023-32, PMID 7583456.
  13. ^ P. Chakrabarti, L. Pasteur; D. Semple; J. Cunningham, Living versus dead: The Pasteurian paradigm and imperial vaccine research. in Bull Hist Med, vol. 84, nº 3, 2010, pp. 387-423, DOI:10.1353/bhm.2010.0002, PMID 21037397.
  14. ^ N. Veeraraghavan, Phenolized vaccine treatment of people exposed to rabies in Southern India. in Bull World Health Organ, vol. 10, nº 5, 1954, pp. 789-96, PMID 13182601.
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