Vaccino antipoliomielite

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Somministrazione del vaccino antipoliomielite orale

I due vaccini antipoliomielite oggi disponibili, sono vaccini utilizzati in tutto il mondo per combattere la poliomielite. Il primo fu sviluppato da Jonas Salk e testato nel 1952. Annunciato al mondo da Salk il 12 aprile 1955, si compone di una dose di poliovirus inattivati (morti) da iniettare. Un vaccino orale è stato sviluppato da Albert Sabin con poliovirus attenuati.

La sperimentazione umana del vaccino di Sabin è iniziata nel 1957 ed è stato approvato nel 1962.[1] Poiché non esiste uno stato a lunga permanenza di portatore per poliovirus in soggetti immunocompetenti, poiché il poliovirus non ha un serbatoio naturale che non sia l'uomo e poiché la sopravvivenza del virus nell'ambiente per un lungo periodo di tempo sembra essere remota, si ritiene che l'interruzione della trasmissione da persona a persona del virus con la vaccinazione sia il passo fondamentale nella eradicazione globale della malattia.[2]

I due vaccini hanno eliminato la poliomielite dalla maggior parte dei paesi del mondo[3][4] e hanno ridotto l'incidenza a livello mondiale da circa 350.000 casi registrati nel 1988 a 1.652 casi del 2007,[5][6][7], sino al minimo storico di 223 casi nel 2012[8].

Storia[modifica | modifica sorgente]

In senso generico, la vaccinazione funziona da innesco per il sistema immunitario. La stimolazione della risposta immunitaria, mediante l'uso di un agente infettivo, è nota come immunizzazione. Lo sviluppo di immunità alla polio blocca efficacemente la trasmissione da persona a persona del poliovirus selvaggio, proteggendo in questo modo sia i soggetti vaccinati che la comunità (immunità di branco).[2]

Nel 1936, Maurice Brodie, un assistente ricercatore presso la New York University, tentò di produrre un vaccino antipolio utilizzando poliovirus uccisi con formaldeide e prelevati dal midollo spinale di una scimmia. Questi suoi primi tentativi sono stati però ostacolati dalla difficoltà di trovare un numero sufficiente di virus. Brodie testò il vaccino prima su sé stesso e poi su molti suoi assistenti. Inoculò poi il vaccino a circa 3.000 bambini, molti dei quali svilupparono reazioni allergiche, ma nessuno sviluppò l'immunità alla polio.[9] Il patologo di Philadelphia Giovanni Kolmer affermò di aver sviluppato un vaccino nello stesso anno, ma anch'esso non produsse immunità ed è stato accusato di aver provocato dei casi di polio paralitica, nove dei quali mortali.[10]

Vaccinazione di massa contro la poliomielite a Columbus, in Georgia, durante i primi giorni del Programma Nazionale di Immunizzazione

Una svolta è arrivata nel 1948 quando, un gruppo di ricerca guidato da John Franklin Enders, presso il Children's Hospital Boston, coltivò con successo il poliovirus in tessuti umani in laboratorio.[11]

Questo e altri sviluppi nelle tecniche di laboratorio, facilitarono notevolmente la ricerca sui vaccino e, infine, permisero di mettere a punto il vaccino antipoliomielite. Enders e i suoi colleghi, Thomas Huckle Weller e Frederick Chapman Robbins, sono stati premiati nel 1954 per i loro studi con un Premio Nobel per la medicina.[12] Altri importanti progressi che hanno portato allo sviluppo di vaccini antipolio sono stati: l'identificazione dei tre sierotipi di poliovirus (poliovirus tipo 1 — PV1, o Mahoney; PV2, Lansing; e PV3, Leon), la constatazione che, prima della paralisi, il virus deve essere presente nel sangue e la dimostrazione che la somministrazione di anticorpi sotto forma di gammaglobuline protegge dalla polio paralitica.[6][13]

Albert Sabin (a destra) con Robert Gallo, 1985 circa

Nel 1952 e nel 1953, gli Stati Uniti stati colpiti da un focolaio di poliomielite che ha fatto contare rispettivamente 58.000 e 35.000 casi, fino ad arrivare ad un valore stabile di circa 20.000 casi l'anno. Durante queste epidemie, milioni di dollari sono stati investiti nella ricerca e nella commercializzazione di un vaccino antipolio. Tra i laboratori più impegnati in questa ricerca vi sono stati i laboratori Lederle a New York sotto la direzione di HR Cox. In questi laboratori vi lavorava il virologo e immunologo di origine polacca Hilary Koprowski, che sostenne di aver creato il primo vaccino antipolio funzionante nel 1950. Il suo vaccino, tuttavia, essendo un virus vivo attenuato e somministrato per via orale, era ancora in fase di ricerca e non sarebbe stato pronto per l'uso fino a cinque anni dopo che il vaccino antipolio di Jonas Salk (vaccino composto da virus morti e iniettabile) aveva raggiunto il mercato. il vaccino attenuato Koprowski veniva preparato attraverso vari passaggi dei virus attraverso il cervello di topi albini svizzeri. Con il settimo passaggio, i ceppi del vaccino non potevano più infettare il tessuto nervoso o causare paralisi. Dopo da uno a tre ulteriori passaggi sui ratti, il vaccino veniva considerato sicuro per l'uso sull'uomo.[14][15] Il 27 febbraio 1950, il vaccino di Koprowski venne testato per la prima volta su un bambino di 8 anni che viveva Letchworth Village, un istituto per disabili fisici e mentali con sede a New York. Dopo che il bambino non ha sperimentato alcun effetto collaterale, Koprowski ha allargato il suo esperimento includendo altri 19 bambini.[14][16]

Lo sviluppo dei due vaccini antipolio ha portato alle prime vaccinazioni di massa moderne. Gli ultimi casi di poliomielite paralitica determinati dalla trasmissione endemica del virus selvaggio negli Stati Uniti si sono verificati nel 1979, con un'epidemia tra gli Amish avvenuta in diversi stati del Midwest.[17] Uno sforzo globale per l'eradicazione della poliomielite, guidata dall'Organizzazione Mondiale della Sanità, dall'UNICEF e dal Rotary International, ha avuto inizio nel 1988 e si è affidata in gran parte al vaccino antipolio orale sviluppato da Albert Sabin.[18] Nel 1994, la malattia è stata del tutto debellata nelle Americhe.[19] Nel 2000 la poliomielite è stata ufficialmente eradicata in 36 paesi del Pacifico occidentale, tra cui Cina e Australia.[20][21] L'Europa è stato dichiarata libera dalla poliomielite nel 2002.[22] A partire dal 2008, la poliomielite rimane endemica in solo quattro paesi: Nigeria, India, Pakistan e Afghanistan.[5] In India non sono più documentati nuovi casi dal 2011.[23] Anche se la trasmissione del poliovirus è stata interrotta in gran parte del mondo, la trasmissione del poliovirus selvaggio continua e crea un rischio permanente per l'importazione di poliovirus selvaggi nei paesi giudicati liberi. Se si dovessero verificare importazioni di poliovirus, focolai di poliomielite possono svilupparsi, soprattutto nelle zone con bassa copertura vaccinale e con scarsa igiene. In virtù di ciò elevati quantitativi di vaccino devono essere mantenuti.[19]

Vaccino inattivato[modifica | modifica sorgente]

Somministrazione della vaccinazione antipolio, anche allo stesso Salk, nel 1957 presso l'Università di Pittsburgh, dove lui e il suo team hanno sviluppato il vaccino

Il primo vaccino antipolio efficace è stato sviluppato nel 1952 da Jonas Salk presso l'Università di Pittsburgh, ma avrebbe richiesto anni di test. Per incoraggiare la pazienza, Salk è andato in onda sulla CBS, il 26 marzo 1953, per segnalare un test di successo su un piccolo gruppo di adulti e bambini. Due giorni dopo, i risultati vennero pubblicati sul Journal of the American Medical Association.[24]

Il vaccino Salk, o polio inattivato (IPV), si basa su tre ceppi selvaggi, virulenti di riferimento: Mahoney (poliovirus di tipo 1), MEF-1 (poliovirus di tipo 2), e Saukett (poliovirus tipo 3), coltivati in un tipo di coltura tissutale ricavato dal rene di scimmia, che vengono poi inattivati con formalina.[6] Il vaccino iniettato Salk conferisce una immunità IgG-mediata nel sangue, che impedisce la progressione dell'infezione da polio e protegge i motoneuroni, eliminando così il rischio di polio bulbare e la sindrome da post-poliomielite.

Il 23 febbraio 1954, il vaccino è stato testato presso la scuola elementare e la Casa Watson per bambini di Pittsburgh, in Pennsylvania.[25] Il vaccino di Salk fu poi utilizzato in un test chiamato Field Trial Francis, guidato da Thomas Francis, il più grande esperimento medico della storia. Il test è iniziato su circa 4000 bambini della scuola elementare Franklin Sherman a McLean, Virginia,[26] ed era pianificato per coinvolgere fino a 1,8 milioni di bambini in 44 stati dal Maine alla California.[27] Alla conclusione dello studio, circa 440.000 bambini hanno ricevuto una o più iniezioni del vaccino e circa 210.000 bambini hanno invece ricevuto un placebo, costituito da terreni di coltura innocui e 1,2 milioni di bambini non hanno ricevuto alcuna vaccinazione e sono serviti come gruppo di controllo, che sarebbe servito per vedere se la poliomielite veniva contratta.[14] I risultati della prova sul campo sono stati annunciati 12 aprile 1955 (il decimo anniversario della morte di Franklin Roosevelt, anche lui vittima della malattia paralitica). Il vaccino Salk era stato per il 60-70% efficace contro il PV1 (poliovirus di tipo 1), oltre il 90% efficace contro il PV2 e il PV3 e il 94% efficace contro lo sviluppo della polio bulbare.[28] Poco dopo il vaccino di Salk è stato autorizzato e nel 1955 sono state avviate campagne di vaccinazione per i bambini. Negli Stati Uniti, a seguito di una campagna di vaccinazione di massa, il numero annuale di casi annuali di poliomielite è sceso da 35.000 nel 1953 a 5.600 nel 1957.[29] Nel 1961 solo 161 casi sono stati registrati negli Stati Uniti.[30]

Ad un ragazzo somalo viene somministrato il vaccino antipolio inattivato (Mogadiscio, 1993)

Un vaccino IPV di maggiore potenza è stato autorizzato negli Stati Uniti nel novembre 1987, ed è attualmente il vaccino di scelta in questo paese.[17] La prima dose di vaccino contro la poliomielite viene somministrato poco dopo la nascita, di solito tra gli 1 e i 2 mesi di età, una seconda dose viene somministrata a 4 mesi di età.[17] I tempi della terza dose dipendono dalla formulazione del vaccino, ma deve essere somministrata tra i 6 e 18 mesi di età.[31] Una vaccinazione di richiamo viene data dai 4 ai 6 anni di età, per un totale di quattro dosi uguali da somministrarsi prima dell'inizio della scuola.[32] In alcuni paesi, una quinta vaccinazione viene data durante l'adolescenza.[31] La vaccinazione di routine degli adulti (18 anni di età ed oltre) nei paesi sviluppati non è necessaria, né viene raccomandata poiché la maggior parte di essi è già immune e, nei loro paesi d'origine, hanno un piccolo rischio di esposizione al poliovirus selvaggi.[17]

Nel 2002, un vaccino pentavalente combinato (chiamato Pediarix) contenente IPV è stato approvato per uso negli Stati Uniti. Il vaccino contiene anche combinati di difterite, tetano e pertosse acellulare (DTaP) e una dose pediatrica di vaccino contro l'epatite B.[17] Nel Regno Unito, l'IPV è combinato con i vaccini contro tetano, difterite, pertosse e Haemophilus influenzae di tipo b.[31] Quando la formulazione corrente dell'IPV viene utilizzata, il 90% o più degli individui sviluppano anticorpi protettivi a tutti e tre i sierotipi di poliovirus dopo due dosi di vaccino e almeno il 99% risultano immuni da poliovirus dopo tre dosi. La durata dell'immunità indotta da IPV non è nota con certezza, anche se una serie completa è ritenuta utile per fornire protezione per molti anni.[33]

Vaccino orale[modifica | modifica sorgente]

Questo manifesto del 1963 mostra il simbolo nazionale CDC di salute pubblica, la "Wellbee", incoraggiando il pubblico a ricevere un vaccino orale antipolio.

Il vaccino orale (OPV) è un vaccino vivo attenuato, prodotto dal passaggio del virus attraverso cellule non umane con una temperatura sub-fisiologica, che produce mutazioni spontanee nel genoma virale.[34] I vaccini orali sono stati sviluppati dai diversi gruppi di ricerca, uno dei quali è stato condotto da Albert Sabin. Altri gruppi, guidati da Hilary Koprowski e HR Cox, hanno sviluppato i loro propri ceppi vaccinali attenuati. Nel 1958, il National Institutes of Health ha creato un comitato speciale per i vaccini vivi antipolio. Vaccini diversi sono stati attentamente valutati per la loro capacità di indurre l'immunità al poliovirus pur mantenendo una bassa incidenza di neuropatogenicità nelle prove su scimmie. Studi clinici su larga scala effettuati in Unione Sovietica verso la fine del 1950 da Mikhail Chumakov hanno dimostrato sicurezza ed efficacia del vaccino.[35][36] Sulla base di questi risultati, i ceppi di Sabin sono stati scelti per la distribuzione in tutto il mondo.[14]

Vi sono 57 sostituzioni nucleotidiche che caratterizzano il ceppo Sabin 1 attenuato dal suo genitore (il sierotipo Mahoney), due sostituzioni nucleotidiche per l'attenuazione del ceppo Sabin 2, e 10 sostituzioni sono coinvolte per attenuare il ceppo Sabin 3.[6] Il principale fattore attenuante comune a tutti e tre i vaccini Sabin è una mutazione che si trova nel sito di inserimento ribosomiale interno (IRES)[37] che altera da ansa a forcina le strutture e riduce la capacità del poliovirus di tradurre il suo stampo di RNA all'interno della cellula ospite.[38] Il poliovirus attenuato del vaccino Sabin si replica in modo molto efficiente nell'intestino, il sito primario di infezione e di replicazione, ma non riesce a replicarsi così bene nel tessuto del sistema nervoso. L'OPV ha anche dimostrato di essere superiore per quanto riguarda somministrazione, eliminando la necessità di avere siringhe sterili e rendendo il vaccino più adatto per le campagne di vaccinazione di massa. L'OPV fornisce anche l'immunità più duratura rispetto al vaccino Salk.

Nel 1961, il vaccino monovalente orale (MOPV) di tipo 1 e 2 è stato autorizzato, mentre il tipo 3 ha avuto la licenza l'anno successivo. Nel 1963, l'OPV trivalente (TOPV) è stato messo in commercio e divenne il vaccino di scelta negli Stati Uniti e in molti altri paesi del mondo, in gran parte sostituendo il vaccino inattivato contro la polio.[9] Una seconda ondata di vaccinazioni di massa ha portato a un ulteriore diminuzione del numero di casi di poliomielite. Tra il 1962 e il 1965 circa 100 milioni di americani (circa il 56% della popolazione in quel momento) ha ricevuto il vaccino Sabin. Il risultato è stata una sostanziale riduzione del numero di casi poliomielite, anche dai livelli già molto ridotti a seguito dell'introduzione del vaccino Salk.[39]

L'OPV è di solito fornito in flaconi contenenti 10-20 dosi di vaccino. Una singola dose di vaccino antipolio orale (di solito due gocce) contiene 1.000.000 unità infettive di Sabin 1 (efficace contro PV1), 100.000 unità infettive del ceppo 2 Sabin e 600.000 unità infettive di Sabin 3. Il vaccino contiene piccole tracce di antibiotici, la neomicina e la streptomicina, ma non contiene conservanti.[40] Una dose di OPV produce immunità a tutti e tre sierotipi di poliovirus in circa il 50% dei destinatari.[17] Tre dosi di OPV producono anticorpi protettivi a tutti i tre tipi di poliovirus in più del 95% dei riceventi. L'OPV produce una eccellente immunità a livello intestinale, il sito primario di entrata dei poliovirus selvaggi, che aiuta a prevenire l'infezione in zone dove il virus è endemico.[32] I virus vivi utilizzati nel vaccino vengono eliminato nelle feci e possono essere diffusi ad altri all'interno di una comunità, con conseguente protezione contro la poliomielite anche in individui che non sono stati vaccinati direttamente. L'IPV produce immunità gastrointestinale meno dell'OPV e in primo luogo agisce impedendo al virus di entrare nel sistema nervoso. Nelle regioni prive di poliovirus selvaggio, il vaccino antipolio inattivato è il vaccino di scelta.[32] In regioni con maggiore incidenza di polio, e quindi con un rischio diverso relativo tra efficacia e reversione del vaccino ad una forma virulenta, il vaccino vivo è ancora usato. Il vaccino con virus vivo ha lo svantaggio di dover avere dei requisiti rigorosi per il suo trasporto e stoccaggio, che rappresentano un problema in alcune zone calde o remote. Come con altri vaccini a virus vivo, l'immunità data dall'OPV probabilmente durerà per tutta la vita.[33]

Poliomielite iatrogena (indotta dal vaccino)[modifica | modifica sorgente]

Una delle preoccupazioni principali riguardo al vaccino antipolio orale (OPV) è la sua nota capacità di tornare a una forma che può procurare l'infezione e causare la paralisi neurologica.[41] La malattia clinica, tra cui la paralisi, causata dal poliovirus derivato dal vaccino è indistinguibile da quella causata da poliovirus selvaggi.[42] Si ritiene, tuttavia, che ciò sia un evento raro, ma focolai di poliomielite paralitica associati al vaccino sono stati segnalati e tendono a verificarsi in aree a bassa copertura da OPV, presumibilmente perché l'OPV rappresenta la stessa protezione contro il ceppo epidemico correlato.[43][44]

Le dosi di vaccino antipolio orale vengono aggiunte a cubetti di zucchero per l'uso in una campagna di vaccinazione a Bonn, Germania, nel 1967.

Poiché l'incidenza della poliomielite selvaggia è diminuita, molte nazioni sono passate dall'uso del vaccino orale al vaccino iniettato poiché il rischio diretto di polio iatrogena (VAPP) causata dall'OPV supera il beneficio dell'immunizzazione. Quando viene utilizzato l'IPV, il ritorno non è possibile, ma resta un piccolo rischio di infezione clinica in seguito all'esposizione da OPV o da virus selvatici di polio. Dopo l'ampio uso di vaccini antipolio a metà degli anni 1950, l'incidenza di poliomielite è diminuita rapidamente in molti paesi industrializzati. L'uso dell'OPV è stato interrotto negli Stati Uniti nel 2000 e nel 2004 nel Regno Unito, ma continua ad essere utilizzato in tutto il mondo.[17][31]

Il tasso di poliomielite paralitica associata al vaccino (VAPP) varia a seconda della regione, ma è generalmente di circa 1 caso ogni 750.000 soggetti vaccinati.[45] La VAPP è più probabile che si verifichi negli adulti che nei bambini. Nei bambini immunodeficienti, il rischio di VAPP è quasi 7000 volte superiore, in particolare per le persone con patologie legate ai linfociti B (ad esempio, agammaglobulinemia e ipogammaglobulinemia), che riducono la sintesi degli anticorpi protettivi.[42] L'Organizzazione Mondiale della Sanità ritiene che i benefici della vaccinazione superino di gran lunga il rischio.[46]

Focolai di VAPP si sono verificati in modo indipendente in Bielorussia (1965-1966), in Canada (1966-68), in Egitto (1983-1993), in Hispaniola (2000-2001), nelle Filippine (2001), nel Madagascar (2001-2002),[47] e ad Haiti (2002), dove la lotta politica e la povertà hanno interferito con le campagne di vaccinazione.[48] Nel 2006 un focolaio di poliovirus derivato dal vaccino si è verificato in Cina.[49] Sono stati, inoltre, riportati casi dalla Cambogia (2005-2006), dal Myanmar (2006-2007), dall'Iran (1995, 2005-2007), dalla Siria, dal Kuwait e dall'Egitto.[50] Dal 2005, l'Organizzazione Mondiale della Sanità monitora un focolaio di VAPP nel nord della Nigeria causato da una mutazione del vaccino in vivo antipolio per via orale.[51]

Controversie sul vaccino antipolio[modifica | modifica sorgente]

Nel 1960 fu determinato che le cellule renali di Macaca mulatta utilizzate per la preparazione dei vaccini erano infettate dal virus SV-40, che naturalmente si presenta nelle scimmie[52]. Nel 1961 fu dimostrato che tale virus può causare neoplasie nei roditori[53]. Più recentemente il virus è stato trovato in correlazione a certe forme di tumore negli esseri umani, più precisamente cervello, ossa, mesotelioma e certi tipi di linfoma non Hodgkin[54][55]. Tuttavia non è stato dimostrato che SV-40 possa causare neoplasie[56].

Il virus fu trovato nelle rimanenze dei vaccini iniettabili utilizzati tra il 1955 e il 1963[52], ma non in quelli a somministrazione orale[52]. Oltre 98 milioni di statunitensi hanno ricevuto una o più dosi di vaccino in tale periodo e si stima che, di questi, 10-30 milioni abbiano ricevuto quello contaminato con SV-40[52] Analisi successive hanno suggerito che anche i vaccini prodotti dall'Unione Sovietica e utilizzati nel paese, in Cina, in Giappone e in diversi Stati africani possano essere stati contaminati[57].

Nel 1998 uno studio promosso dal National Cancer Institute, basato sulle proprie banche dati relative ai casi di neoplasia, ha rivelato che non vi è stato un aumento dell'incidenza di tumori negli individui che hanno ricevuto il vaccino contaminato con il virus[58]. Un altro studio svedese ha esaminato i tassi relativi a 700.000 soggetti che hanno ricevuto vaccini potenzialmente contaminati fino al 1957, confermando che non vi era alcuna differenza relativa all'incidenza di neoplasie rispetto a chi non aveva ricevuto il vaccino[59]. La correlazione di causalità tra SV-40 e cancro rimane oggetto di dibattito e lo sviluppo di migliori esami diagnostici per la presenza del virus negli essere umani è ritenuto necessario per risolvere la controversia[56].

Durante il periodo di sviluppo di un vaccino da somministrare oralmente furono condotti numerosi studi di larga scala sugli esseri umani. Nel 1958 i National Institutes of Health determinarono che il vaccino orale ottenuto con i ceppi Sabin erano i più sicuri[14]; tuttavia, tra il 1957 e il 1960, Koprowski continuò la somministrazione del proprio vaccino nel mondo. In Burundi, Ruanda e Repubblica Democratica del Congo furono vaccinate circa un milione di persone[60][61]. I risultati degli studi condotti sugli essere umani sono oggetto di controversia[62] e, secondo una teoria ampiamente rifiutata e confutata[60], il vaccino avrebbe creato le condizioni necessarie per la trasmissione del virus SIV dagli scimpanzé all'uomo, originando il virus HIV responsabile dell'AIDS[60].

Dal 2004 i casi di poliomielite in Africa si sono ridotti a poche unità, soprattutto nella parte occidentale del continente; tuttavia, si sono sviluppate campagne di opposizione alla vaccinazione[63][64], spesso dovute ai timori che il vaccino possa portare a sterilità[65]. Come conseguenza si è assistito a un aumento dei casi in Nigeria e in diversi altri Stati africani, dovuti, secondo gli epidemiologi, al rifiuto di alcune popolazioni locali di vaccinare i propri bambini[66].

Note[modifica | modifica sorgente]

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