Uramustina

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Uramustina
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Nome IUPAC
5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1H-pyrimidine-2,4-dione
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C8H11Cl2N3O2
Massa molecolare (u) 252.097 g/mol
Numero CAS [66-75-1]
PubChem 6194 CID 6194
DrugBank DB00791
Indicazioni di sicurezza

Uramustina, conosciuta anche con il nome di uracil mostarda, è un agente antineoplastico[1][2] che deriva dalla mustina (nota anche come clormetina),[3] con la quale condivide il meccanismo d'azione. Viene utilizzata per trattare le leucemie, i linfomi ed altre patologie neoplastiche a carico delle cellule ematiche. Attualmente è stata rimpiazzata nell'utilizzo con agenti antineoplastici più efficaci e di minore tossicità.[4][5]

Cenni storici[modifica | modifica sorgente]

L'agente alchilante fu sintetizzato da Lyttle and Petering alla fine degli anni '50,[6] e ne fu presto dimostrata l'attività di tipo antitumorale.[1] Uramustina per via orale o intraperitoneale si dimostrò presto considerevolmente più efficace della mostarda azotata per via intraperitoneale nel prolungare la sopravvivenza di animali portatori di tumore e nell'inibire la crescita tumorale.[1]

Farmacodinamica[modifica | modifica sorgente]

Uramustina è un agente alchilante bifunzionale e fase cellulare non specifico. La molecola interferisce con la duplicazione del DNA e la trascrizione dell'RNA potendo anche comportare cross-linking DNA. Il risultato finale dell'azione del composto è la disorganizzazione delle funzioni degli acidi nucleici.[7][8]

Farmacocinetica[modifica | modifica sorgente]

Studi sperimentali su animali (cane) hanno messo in evidenza che il farmaco dopo somministrazione orale viene rapidamente ed incompletamente assorbito dal tratto gastroenterico. L'eliminazione dal plasma avviene rapidamente e, dopo circa un paio d'ore dalla assunzione il farmaco scompare completamente. Nelle urine è possibile ritrovare meno dell'1% escreto in forma immodificata.

Tossicologia[modifica | modifica sorgente]

La DL50 nel ratto quando somministrata per via intraperitoneale è pari a 1,25-2,5 mg/kg peso corporeo. Si deve tenere presente che, similmente ad altri agenti alchilanti, uramustina è potenzialmente cancerogena e teratogena.

Usi clinici[modifica | modifica sorgente]

Uramustina viene utilizzata principalmente nel trattamento palliativo delle neoplasie del sistema reticolo-endoteliale.[9][10][11]
Anche se difficilmente viene ritenuta il farmaco d'elezione, uramustina si è dimostrata efficace nel determinare un miglioramento oggettivo (in particolare una riduzione della splenomegalia e della linfoadenopatia) in pazienti affetti da leucemia linfatica cronica, linfoma non-Hodgkin del tipo istiocitico o linfocitico e in pazienti affetti da morbo di Hodgkin disseminato.[12][13][14][15][16]
Il farmaco viene spesso utilizzato come trattamento adiuvante in soggetti affetti da leucemia mielogena cronica, che siano divenuti refrattari al busulfan oppure in pazienti in cui la trombocitosi non può essere diversamente controllata.[17][18][19]

Similmente ad altri agenti alchilanti, uramustina è inefficace nel prevenire le crisi blastiche della leucemia mielogena cronica e pertanto non è utile ricorrervi durante queste fasi. Uramustina è inefficace anche nel trattamento delle leucemie acute.[20] Può essere invece di qualche utilità nel trattamento palliativo delle micosi fungoidi e nelle fasi iniziali della policitemia vera, prima dello sviluppo di leucemia o mielofibrosi. In letteratura medica con il suo utilizzo sono stati riferiti casi di remissione di carcinomi di ovaio, cervice e polmone, ma il farmaco è soltanto occasionalmente di aiuto nel trattamento palliativo delle neoplasie solide.

Dosi terapeutiche[modifica | modifica sorgente]

Uramustina viene somministrata per via orale al dosaggio di 0,15 mg/kg di peso corporeo alla settimana, in una singola somministrazione. La durata del trattamento è pari a 4 settimane.

Effetti collaterali e indesiderati[modifica | modifica sorgente]

Il principale effetto avverso indotto dal farmaco è costituito dalla tossicità ematologica. Anche a dosaggi terapeutici si verificano infatti leucopenia, trombocitopenia e anemia. Questa forma di tossicità è cumulativa: è possibile che si verifichino danni irreversibili al midollo osseo se la dose totale raggiunge 1 mg/kg.
Gli effetti indesiderati di natura gastrointestinale sono rappresentati dalla riduzione dell'appetito, dal dolore addominale e specialmente epigastrico, dalla nausea, vomito e diarrea.
Le reazioni avverse di tipo dermatologico comprendono prurito, dermatiti, alopecia e iperpigmentazione. In alcuni casi si verificano disturbi di tipo neurologico generalmente consistenti in irritabilità, nervosismo, stordimento o depressione. Raramente si manifesta epatotossicità.
Talvolta si possono verificare ulcerazioni orali e iperuricemia, specie nei soggetti affetti da linfoma non-Hodgkin o leucemia. Uramustina può produrre amenorrea ed alterazioni della spermatogenesi.
In letteratura medica è stata anche segnalata la possibilità di tossicità polmonare.[21]

Controindicazioni[modifica | modifica sorgente]

Uramustatina è controindicata in caso di severa leucopenia, trombocitopenia o anemia aplastica. L'uso di uramustina in gravidanza è fortemente sconsigliato, a meno che il beneficio non superi i rischi potenziali.

Avvertenze[modifica | modifica sorgente]

L'uramustina è un forte irritante ed è quindi opportuno evitare il contatto con la cute e le mucose. Come le altre mostarde è un farmaco con un basso indice terapeutico e la sua elevata tossicità sembra essere strettamente correlata alla dose utilizzata.
Il farmaco deve quindi essere somministrato solo in caso di effettiva necessità e sotto il controllo di un medico esperto nella terapia con agenti citotossici. Le complicazioni derivanti dall'azione mielosoppressiva possono risultare fatali e pertanto il medico segnala al paziente la necessità di comunicare prontamente l'eventuale comparsa di febbre, irritazione o arrossamento della gola, così come di emorragie.
Lo stato ematologico del paziente deve essere controllato ogni settimana. Se la terapia con uramustina fa seguito a radioterapia od alla somministrazione di altro farmaco mielosoppressivo è necessario attendere almeno 2-3 settimane tra la comparsa dell'effetto di mielodepressione massima, dovuto al trattamento precedente, e la somministrazione della dose iniziale di uramustina.

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ a b c M. Lane, MG. Kelly, The antitumor activity of 5-bis-2'-chlorethyl)-aminouracil (uracil mustard). in Cancer Res, vol. 20, Mag 1960, pp. 511-7. PMID 14413839.
  2. ^ WL. Wilson, The anti-neoplastic activity of 5-flurouracil and nitrogen mustard in combination. in Curr Ther Res Clin Exp, vol. 2, aprile 1960, pp. 122-6. PMID 13845149.
  3. ^ F. Grossi, [Antiblastic chemotherapy: 3 recent chloramine derivatives (cyclophosphamide, nitrogen mustard derivative of uracil, and sarcolysin)]. in Clin Ter, vol. 20, aprile 1961, pp. 422-9. PMID 13709071.
  4. ^ Uracil mustard. in IARC Monogr Eval Carcinog Risk Chem Man, vol. 9, 1975, pp. 235-41. PMID 791838.
  5. ^ EI. Kohorn, Uracil mustard and 5-fluorouracil combination chemotherapy: a historic record. in Conn Med, vol. 77, n. 7, Ago 2013, pp. 433-6. PMID 24195184.
  6. ^ DA. Lyttle, HG. Petering, 5-Bis(2-chloroethyl)aminouracil, a new antitumor agent. in J Natl Cancer Inst, vol. 23, Lug 1959, pp. 153-62. PMID 14419216.
  7. ^ CW. Abell, LA. Rosini; JA. DiPaolo, Effects of uracil mustard on DNA, RNA, and protein biosynthesis in tissues of A-J mice. in Cancer Res, vol. 27, n. 6, Giu 1967, pp. 1101-8. PMID 6027200.
  8. ^ SJ. Smith, H. Busch, Effects of uracil mustard on in vivo incorporation of precursors into nucleic acids of the Walker tumor. in Tex Rep Biol Med, vol. 22, 1964, pp. 731-40. PMID 14226996.
  9. ^ E. Shanbrom, S. Miller; H. Haar; R. Opfell, Therapeutic spectrum of uracil-mustard, a new oral antitumor drug. With special reference to the effects of small dosage in lymphomas, chronic leukemias, and ovarian carcinoma. in JAMA, vol. 174, novembre 1960, pp. 1702-5. PMID 13750663.
  10. ^ JF. Wilkinson, MS. Bourne; MC. Israels, Treatment of leukaemias and reticuloses with uracil mustard. in Br Med J, vol. 1, n. 5345, Giu 1963, pp. 1563-8. PMID 14000759.
  11. ^ IE. Fortuny, A. Theologides; BJ. Kennedy, Single, combined and sequential use of uracil mustard and prednisone in the treatment of lymphoreticular tumors. in Minn Med, vol. 55, n. 8, Ago 1972, pp. 715-6. PMID 4559753.
  12. ^ A. Theologides, BJ. Kennedy, Effect of uracil mustard in malignant lymphoma and chronic lymphatic leukemia. in Minn Med, vol. 45, febbraio 1962, pp. 165-8. PMID 13920550.
  13. ^ BJ. Kennedy, JL. Torkelson; E. Torlakovic, Uracil mustard revisited. in Cancer, vol. 85, n. 10, Mag 1999, pp. 2265-72. PMID 10326707.
  14. ^ BJ. Kennedy, A. Theologides, Uracil mustard, a new alkylating agent for oral administration in the management of patients with leukemia and lymphoma. in N Engl J Med, vol. 264, aprile 1961, pp. 790-3. DOI:10.1056/NEJM196104202641603, PMID 13752496.
  15. ^ JR. Sampey, Management of human leukemias and Hodgkin's disease with Dopan (uracil mustard). in J S C Med Assoc, vol. 58, Mag 1962, pp. 175-6. PMID 14496660.
  16. ^ DH. Berry, WW. Sutow; TJ. Vietti; DJ. Fernbach; MP. Sullivan; ME. Haggard; DM. Lane, Evaluation of uracil mustard in children with Hodgkin's disease, lymphosarcoma, and soft tissue sarcoma. in J Clin Pharmacol New Drugs, vol. 12, n. 4, aprile 1972, pp. 169-73. PMID 4553449.
  17. ^ JH. Robertson, Uracil mustard in the treatment of thrombocythemia. in Blood, vol. 35, n. 3, marzo 1970, pp. 288-97. PMID 5265825.
  18. ^ HK. Shamasunder, SA. Gregory; WH. Knospe, Uracil mustard in the treatment of thrombocytosis. in JAMA, vol. 244, n. 13, Set 1980, pp. 1454-5. PMID 7420634.
  19. ^ RP. Herrmann, L. Dougan; JA. Holt; JM. Jackson; ML. Matthews; AJ. Nelson; NS. Stenhouse; HJ. Woodliff, Chronic granulocytic leukaemia. Comparison of uracil mustard and busulphan. in Med J Aust, vol. 1, n. 16, aprile 1972, pp. 789-91. PMID 4503393.
  20. ^ FS. Porter, J. Holowach; WG. Thurman, Uracil mustard therapy in acute leukemia in children. in Cancer Chemother Rep, vol. 18, Mag 1962, pp. 79-82. PMID 14488068.
  21. ^ DG. Hankins, S. Sanders; FM. MacDonald; CW. Drage, Pulmonary toxicity recurring after a six week course of busulfan therapy and after subsequent therapy with uracil mustard. in Chest, vol. 73, n. 3, marzo 1978, pp. 415-6. PMID 272980.

Bibliografia[modifica | modifica sorgente]

  • S. Chaube, M.L. Murphy., The teratogenic effects of the recent drugs active in cancer chemotherapy. In: Advances in Teratology, London, D.H.M. Woollam, 1968. ISBN.