Temozolomide

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Temozolomide
Temozolomide structure.png
Nome IUPAC
3,4-dihydro-3-methyl-4-oxoimidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-8-carboxamide
Nomi alternativi
8-carbamoyl-3-methylimidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4(3H)-one; imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazine-8-carboxamide, 3, 4-dihydro-3-methyl-4-oxo (MITC)
Caratteristiche generali
Massa molecolare (u) 194.151 g·mol-1
Numero CAS [85622-93-1]
Codice ATC L01AX03
PubChem 5394
DrugBank APRD00557
Proprietà chimico-fisiche
Temperatura di fusione °C
Temperatura di ebollizione °C
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeutica Antitumorale
Modalità di
somministrazione
Orale e E. V..
Dati farmacocinetici
Emivita 1,8 ore
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
Tossico
Frasi R 45-46-60-61-22-36/37/38
Frasi S 53-26-36/37-45 [1]

La temozolomide è un analogo triazenico della dacarbazina con attività antineoplastica. Come tutti gli agenti citotossici alchilanti, la temozolomide viene convertita in forma attiva a pH fisiologico, il composto attivo ha breve durata d'azione, esso è: la carbossamide monometil triazeno imidazolo (MTIC). La citotossicità dell'MTIC è dovuta principalmente a metilazione del DNA nelle posizioni N7 e O6 della guanina, con conseguente inibizione della replicazione del DNA. A differenza della dacarbazina, che viene metabolizzata a MITC solo nel fegato, la temozolomide viene metabolizzata a MITC in tutti i siti.

Temozolomide è somministrato per via orale e supera anche la BEE nel sistema nervoso centrale. Essa viene usata nel trattamento del glioma maligno (anche in pazienti pediatrici) e del glioblastoma multiforme.

Il farmaco è commercializzato e brevettato dalla Schering-Plough Corporation con il nome di Temodal; dal 2010 l'EMEA ha autorizzato la commercializzazione del farmaco in forma di generico.[2]

Cenni storici[modifica | modifica wikitesto]

Il farmaco fu studiato da Malcolm Stevens e il suo team di ricerca presso la Cancer Research Foundation dell'Università di Birmingham in Inghilterra nel 1978. I test clinici condotti sui pazienti con forme tumorali cerebrali furono completati nel 1997. Il farmaco è stato commercializzato per la prima volta al di fuori del Regno Unito e in America nell'agosto del 1999 e dal 2000 ha iniziato ad essere disponibile per i pazienti di altri paesi.

In Italia[modifica | modifica wikitesto]

In Italia la data di autorizzazione all'immissione in commercio è del 26 gennaio 1999.[3]

Farmacocinetica[modifica | modifica wikitesto]

Assorbimento[modifica | modifica wikitesto]

L'assorbimento gastrointestinale del farmaco è rapido e completo.

Distribuzione[modifica | modifica wikitesto]

Il volume di distribuzione e la clearance sono rispettivamente: 0.4 L/kg e 5.5 L/hr/m2

Metabolismo[modifica | modifica wikitesto]

L'emivita è di circa 1,8 ore.

Eliminazione[modifica | modifica wikitesto]

Il 38% del farmaco, somministrato in forma radioattiva, è eliminato dopo 7 giorni con le urine (37,7%) e le feci (0,8%).

Farmacodinamica[modifica | modifica wikitesto]

La temozolomide è un profarmaco, infatti, non è attiva fino a quando non viene convertita, a pH fisiologico in MTIC (carbossamide monometil triazeno imidazolo). Il farmaco attivo: MTIC è prodotto attraverso l'idrolisi dell'acqua in corrispondenza della posizione C4 altamente elettropositiva della temozolomide, provocando nell'anello della temozolomide una rottura, con un rilascio di CO2 e MTIC.

Si pensa che il MTIC sia capace di alchilare il DNA nella posizione N7 della guanina, ed anche l'adenosina in O3 e l'atomo O6 della guanosina.

Questa metilazione dei residui di guanina determina rotture del DNA a singolo e doppio filamento e la successiva morte cellulare per apoptosi. Si suggerisce che la N7-metilguanina gioca un ruolo decisivo nella attività antitumorale del farmaco, in quanto vi è una correlazione tra la sensibilità delle linee cellulari tumorali alla temozolomide e l'attività di alchiltransferasi O6-alchilguanine, che è la proteina di riparazione del DNA capace di rimuovere specificatamente i gruppi alchilici dalla posizione O6 della guanina. Le linee di cellule che hanno bassi livelli espressi di AGT (Achil guanosine transferasi), infatti, sono più sensibili alla citotossicità di temozolomide.

Si ritiene inoltre che il meccanismo citotossico della temozolomide è legato alla alterazione del sistema (DNA MMR) del DNA capace di trovare una base complementare per la guanina metilata. Il sistema DNA MMR è coinvolto nella formazione di un certo numero di proteine che sono capaci di rimuovere la guanina metilata. Le evidenze sperimentali mostrano che quando questo processo di riparazione è rivolto a filamento di DNA di fronte al O6-metilguanina, la sua incapacità di trovare il corretto obiettivo molecolare, porta alla permanenza di un filamento longevo di DNA. L'accumulo di questi filamenti longevi conduce alla inibizione della replicazione verso le cellule figlie, bloccando così il ciclo cellulare nella fase della mitosi: G2-M.

Usi clinici[modifica | modifica wikitesto]

Temozolomide è un agente alchilante orale citotossico di seconda generazione, utilizzato nel trattamento di gliomi avanzati. È indicato nel glioblastoma multiforme di nuova diagnosi ed anche nella recidiva o nella progressione maligna dei gliomi, quali il glioblastoma multiforme o l'astrocitoma anaplastico. Esistono anche usi off-label in cui viene usata e studiata.

In label[modifica | modifica wikitesto]

Il farmaco è indicato nel trattamento di pazienti con: glioblastoma multiforme di prima diagnosi in concomitanza a radioterapia e in seguito come monoterapia. In caso di glioma maligno, quale il glioblastoma multiforme o l´astrocitoma anaplastico, che manifestino recidiva o progressione dopo la terapia standard.[4]

Uno studio tedesco dell'Università di Tubinga, ha verificato l'efficacia di un regime terapeutico intensivo che prevedeva la somministrazione del farmaco a settimane alterne.[18]

Off-label[modifica | modifica wikitesto]

Melanoma[19][20][21][22][23]

Tossicologia[modifica | modifica wikitesto]

Controindicazioni[modifica | modifica wikitesto]

Gravidanza, allattamento, in caso di grave mielosoppressione e in casi di ipersensibilità nota ai suoi componenti od alla dacarbazina.

Effetti collaterali[modifica | modifica wikitesto]

Gli effetti collaterali rilevati in tre studi clinici con la temozolomide in associazione alla radioterapia e da sola, sono stati:[24]

  • Con una Nota Informativa del 12 dicembre 2013 l'AIFA segnala che sono stati riportati casi di danno epatico, inclusa l'insufficienza epatica fatale.[26]

Dosi terapeutiche[modifica | modifica wikitesto]

La Temozolomide è disponibile in capsule di colore:

  • bianco e verde da 5 mg;
  • bianco e giallo da 20 mg;
  • bianco e rosa da 100 mg;
  • bianco e blu da 140 mg;
  • bianco e arancione da 180 mg;
  • bianco da 250 mg;

e in polvere per la preparazione di una soluzione per infusione in vena con flebo.

La dose dipende dalla superficie corporea (calcolata in base all'altezza e al peso del paziente) e varia da 75 a 200 mg per m², una sola volta al giorno.

Sovradosaggio[modifica | modifica wikitesto]

In caso di sovradosaggio, è necessaria valutazione ematologica e devono essere istituite misure di supporto secondo le necessità del caso.

Gravidanza e allattamento[modifica | modifica wikitesto]

Controindicato.

Avvertenze[modifica | modifica wikitesto]

Interazioni[modifica | modifica wikitesto]

Va assunto lontano dai pasti, perché il cibo determina un calo del 33% nella Cmax e del 9 % e dell'area sotto la curva (AUC).

La somministrazione contemporanea di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H2 o fenobarbitale non altera la clearance mentre con l'acido valproico vi è un lieve ma statisticamente significativo, calo della clearance della temozolomide.

Per lo scarso metabolismo epatico e il basso legame sieroproteico la temozolomide non modifica la farmcocinetica di altri farmaci.

Linee guida[modifica | modifica wikitesto]

Alla data del gennaio 2011 sono pubblicati oltre 2100 studi sul farmaco, di cui 4 metanalisi[27][28][29][30] e 2 Linee guida.[31][32]

Voci correlate[modifica | modifica wikitesto]

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigma/t2577?lang=it&region=IT
  2. ^ (EN) Jenerik TEMODAL geliyor! | Beyin Tümörü ve Tedavisi.
  3. ^ Temodal in torrinomedica.it. URL consultato il 20 gennaio 2011.
  4. ^ Temodal in torrinomedica.it. URL consultato il 20 gennaio 2011.
  5. ^ L’FDA ha approvato Temozolomide nel trattamento del glioblastoma multiforme in xagena.it. URL consultato il 17 gennaio 2011.
  6. ^ Nishikawa R, Standard therapy for glioblastoma--a review of where we are in Neurol. Med. Chir. (Tokyo), vol. 50, nº 9, 2010, pp. 713–9, PMID 20885105.
  7. ^ Dresemann G, Temozolomide in malignant glioma in Onco Targets Ther, vol. 3, 2010, pp. 139–46, PMC 2939767, PMID 20856849.
  8. ^ Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma — NEJM in nejm.org. URL consultato il 17 gennaio 2011.
  9. ^ Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al., Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma in N. Engl. J. Med., vol. 352, nº 10, marzo 2005, pp. 987–96, DOI:10.1056/NEJMoa043330, PMID 15758009.
  10. ^ Stupp R, Hegi ME, Mason WP, et al., Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial in Lancet Oncol., vol. 10, nº 5, maggio 2009, pp. 459–66, DOI:10.1016/S1470-2045(09)70025-7, PMID 19269895.
  11. ^ Glas M, Happold C, Rieger J, et al., Long-term survival of patients with glioblastoma treated with radiotherapy and lomustine plus temozolomide in J. Clin. Oncol., vol. 27, nº 8, marzo 2009, pp. 1257–61, DOI:10.1200/JCO.2008.19.2195, PMID 19188676.
  12. ^ a b Omar AI, Mason WP, Temozolomide: The evidence for its therapeutic efficacy in malignant astrocytomas in Core Evid, vol. 4, 2010, pp. 93–111, PMC 2899776, PMID 20694068.
  13. ^ Van Meir EG, Hadjipanayis CG, Norden AD, Shu HK, Wen PY, Olson JJ, Exciting new advances in neuro-oncology: the avenue to a cure for malignant glioma in CA Cancer J Clin, vol. 60, nº 3, 2010, pp. 166–93, DOI:10.3322/caac.20069, PMC 2888474, PMID 20445000.
  14. ^ Spena G, Garbossa D, Barletta L, Prevost C, Versari P, Preoperative chemotherapy for infiltrative low-grade oligoastrocytoma: a useful strategy to maximize surgical resection -case report- in Neurol. Med. Chir. (Tokyo), vol. 50, nº 5, 2010, pp. 410–3, PMID 20505301.
  15. ^ a b van den Bent MJ, Dubbink HJ, Sanson M, et al., MGMT promoter methylation is prognostic but not predictive for outcome to adjuvant PCV chemotherapy in anaplastic oligodendroglial tumors: a report from EORTC Brain Tumor Group Study 26951 in J. Clin. Oncol., vol. 27, nº 35, dicembre 2009, pp. 5881–6, DOI:10.1200/JCO.2009.24.1034, PMC 2793037, PMID 19901104.
  16. ^ Lamoral-Theys D, Le Mercier M, Le Calvé B, et al., Long-term temozolomide treatment induces marked amino metabolism modifications and an increase in TMZ sensitivity in Hs683 oligodendroglioma cells in Neoplasia, vol. 12, nº 1, gennaio 2010, pp. 69–79, PMC 2805885, PMID.
  17. ^ Bromberg JE, van den Bent MJ, Oligodendrogliomas: molecular biology and treatment in Oncologist, vol. 14, nº 2, febbraio 2009, pp. 155–63, DOI:10.1634/theoncologist.2008-0248, PMID 19182242.
  18. ^ Chemoradiotherapy of Newly Diagnosed Glioblastoma with Intensified Temozolomide. Weiler M, Hartmann C, Wiewrodt D, Herrlinger U, Gorlia T, Bähr O, Meyermann R, Bamberg M, Tatagiba M, von Deimling A, Weller M, Wick W. Department of General Neurology, Hertie Institute for Clinical Brain Research, and University of Tübingen, Tübingen, Germany; Departments of (dagger)Neurooncology and University of Heidelberg, Heidelberg, Germany.
  19. ^ Guida M, Cramarossa A, Fistola E, et al., High activity of sequential low dose chemo-modulating Temozolomide in combination with Fotemustine in metastatic melanoma. A feasibility study in J Transl Med, vol. 8, 2010, p. 115, DOI:10.1186/1479-5876-8-115, PMC 2992498, PMID 21067582.
  20. ^ Su Y, Amiri KI, Horton LW, et al., A phase I trial of bortezomib with temozolomide in patients with advanced melanoma: toxicities, antitumor effects, and modulation of therapeutic targets in Clin. Cancer Res., vol. 16, nº 1, gennaio 2010, pp. 348–57, DOI:10.1158/1078-0432.CCR-09-2087, PMID 20028756.
  21. ^ Clark JI, Moon J, Hutchins LF, et al., Phase 2 trial of combination thalidomide plus temozolomide in patients with metastatic malignant melanoma: Southwest Oncology Group S0508 in Cancer, vol. 116, nº 2, gennaio 2010, pp. 424–31, DOI:10.1002/cncr.24739, PMC 2811758, PMID 19918923.
  22. ^ Glaspy J, Atkins MB, Richards JM, et al., Results of a multicenter, randomized, double-blind, dose-evaluating phase 2/3 study of lenalidomide in the treatment of metastatic malignant melanoma in Cancer, vol. 115, nº 22, novembre 2009, pp. 5228–36, DOI:10.1002/cncr.24576, PMID 19728370.
  23. ^ Augustine CK, Yoo JS, Potti A, et al., Genomic and molecular profiling predicts response to temozolomide in melanoma in Clin. Cancer Res., vol. 15, nº 2, gennaio 2009, pp. 502–10, DOI:10.1158/1078-0432.CCR-08-1916, PMID 19147755.
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  26. ^ Nota Informativa Importante su Temodal (temozolomide) (12/12/2013). URL consultato il 15 dicembre 2013.
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  28. ^ Hart MG, Grant R, Garside R, Rogers G, Somerville M, Stein K, Temozolomide for high grade glioma in Cochrane Database Syst Rev, nº 4, 2008, pp. CD007415, DOI:10.1002/14651858.CD007415, PMID 18843749.
  29. ^ Spiegel BM, Esrailian E, Laine L, Chamberlain MC, Clinical impact of adjuvant chemotherapy in glioblastoma multiforme : a meta-analysis in CNS Drugs, vol. 21, nº 9, 2007, pp. 775–87, PMID 17696576.
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Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

Collegamenti esterni[modifica | modifica wikitesto]