Tapsigargin

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Tapsigargin
Nome IUPAC
(3S,3aR,4S,6S,6aR,7S,8S,9bS)-6-(acetyloxy)-4-(butyryloxy)-3,3a-dihydroxy-3,6,9-trimethyl-8-{[(2Z)-2-methylbut-2-enoyl]oxy}-2-oxo-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,9b-decahydroazuleno[4,5-b]furan-7-yl octanoate
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C34H50O12
Massa molecolare (u) 650.75 g·mol-1
Numero CAS [67526-95-8]
PubChem 446378
Indicazioni di sicurezza

Il tapsigargin è un inibitore non competitivo di una classe di enzimi noti con l'acronimo SERCA, (ATPasi sarco/reticolo endoplasmatico Ca2+ dipendente).[1] Strutturalmente, il tapsigargin è classificato come un lattone sesquiterpene, esso viene estratto da una pianta comune nell'area mediterranea la Thapsia garganica.

Esso agisce come promotore tumorale in cellule di mammifero.[2] La somiglianza strutturale del tapsigargin con il farmaco anti-malarico, artemisinina, ha fatto ritenere questa classe di farmaci antimalarici attivi sul Plasmodium falciparum per la capacità di agire sul sistema enzimatico SERCA del protozoo della malaria umana;[3][4] questa ipotesi è però ancora da confermare.[5].

Il tapsigargin aumenta la concentrazione citosolica del calcio (Ca2+), bloccando la capacità della cellula di accumularre il calcio nei reticoli sarcoplasmatici ed endoplasmatici. Questo grazie ad un'azione sul canale ionico del calcio IP-3 dipendenti del reticolo endoplasmatico (ER), cosa che comporta un iper-afflusso di calcio al citosol. Esso agisce specificamente inibendo la fusione degli autofagosomi con i lisosomi, cosa questa che rappresenta l'ultimo processo del meccanismo di autofagia. L'inibizione di questo processo comporta con il conseguente stress del reticolo endoplasmico comporta la morte cellulare.[6]

Il tapsigargin è anche un calcio agonista ATPasi dipendente usato per studiare in farmacologia sperimentale gli effetti di concentrazioni crescenti di calcio citosolico.

Le potenziali applicazioni mediche delle tapsigargin sono previste nella cataratta[7][8][9] e nel trattamento di forme tumorali quali quella del carcinoma della prostata.[10][11][12]

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ Rogers TB, Inesi G, Wade R, Lederer WJ, Use of thapsigargin to study Ca2+ homeostasis in cardiac cells in Biosci. Rep., vol. 15, nº 5, 1995, pp. 341–9, DOI:10.1007/BF01788366, PMID 8825036.
  2. ^ H. Hakii, Fujiki, H.; Suganuma, M.; Nakayasu, M.; Tahira, T.; Sugimura, T.; Scheuer, P. J.; Christensen, S. B., Thapsigargin, a histamine secretagogue, is a non-12-O-tetradecanolphorbol-13-acetate (TPA) type tumor promoter in two-stage mouse skin carcinogenesis in Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, vol. 111, nº 3, 1986, pp. 177–181, DOI:10.1007/BF00389230.
  3. ^ Eckstein-Ludwig U, Webb RJ, Van Goethem ID, East JM, Lee AG, Kimura M, O'Neill PM, Bray PG, Ward SA, Krishna S, Artemisinins target the SERCA of Plasmodium falciparum in Nature, vol. 424, nº 6951, agosto 2003, pp. 957–61, DOI:10.1038/nature01813, PMID 12931192.
  4. ^ Golenser J, Waknine JH, Krugliak M, Hunt NH, Grau GE, Current perspectives on the mechanism of action of artemisinins in Int. J. Parasitol., vol. 36, nº 14, 2006, pp. 1427–41, DOI:10.1016/j.ijpara.2006.07.011, PMID 17005183.
  5. ^ Eastman RT, Fidock DA, Artemisinin-based combination therapies: a vital tool in efforts to eliminate malaria in Nat. Rev. Microbiol., vol. 7, nº 12, dicembre 2009, pp. 864–74, DOI:10.1038/nrmicro2239, PMC 2901398, PMID 19881520.
  6. ^ Ganley, Ian G.; Wong, Pui-Mun; Gammoh, Noor; Jiang, Xuejun "Distinct Autophagosomal-Lysosomal Fusion Mechanism Revealed by Thapsigargin-Induced Autophagy Arrest" Molecular cell DOI: 10.1016/j.molcel.2011.04.024 (volume 42 issue 6 pp.731 - 743)
  7. ^ JD. Rhodes, SL. Russell; CD. Illingworth; G. Duncan; IM. Wormstone, Regional differences in store-operated Ca2+ entry in the epithelium of the intact human lens. in Invest Ophthalmol Vis Sci, vol. 50, nº 9, settembre 2009, pp. 4330-6, DOI:10.1167/iovs.08-3222, PMID 19553616.
  8. ^ MT. Abdelwahab, I. Lindell; K. Hultenby; M. Kugelberg, Transmission electron microscopy of the rabbit posterior capsule irrigated with thapsigargin and 5-fluorouracil in a sealed-capsule irrigation device. in Eye (Lond), vol. 23, nº 4, aprile 2009, pp. 975-8, DOI:10.1038/eye.2008.216, PMID 18617905.
  9. ^ L. Liu, CA. Paterson; D. Borchman, Regulation of sarco/endoplasmic Ca2+ -ATPase expression by calcium in human lens cells. in Exp Eye Res, vol. 75, nº 5, novembre 2002, pp. 583-90, PMID 12457870.
  10. ^ SR. Denmeade, AM. Mhaka; DM. Rosen; WN. Brennen; S. Dalrymple; I. Dach; C. Olesen; B. Gurel; AM. Demarzo; G. Wilding; MA. Carducci, Engineering a prostate-specific membrane antigen-activated tumor endothelial cell prodrug for cancer therapy. in Sci Transl Med, vol. 4, nº 140, giugno 2012, pp. 140ra86, DOI:10.1126/scitranslmed.3003886, PMID 22745436.
  11. ^ JT. Isaacs, New strategies for the medical treatment of prostate cancer. in BJU Int, 96 Suppl 2, dicembre 2005, pp. 35-40, DOI:10.1111/j.1464-410X.2005.05945.x, PMID 16359437.
  12. ^ SR. Denmeade, JT. Isaacs, The SERCA pump as a therapeutic target: making a smart bomb for prostate cancer. in Cancer Biol Ther, vol. 4, nº 1, gennaio 2005, pp. 14-22, PMID 15662118.

Bibliografia[modifica | modifica sorgente]

  • Duncan G, Wormstone IM, Liu CS, Marcantonio JM, Davies PD, Thapsigargin-coated intraocular lenses inhibit human lens cell growth in Nat. Med., vol. 3, nº 9, settembre 1997, pp. 1026–8, DOI:10.1038/nm0997-1026, PMID 9288732.
  • Ibaraki N, A brighter future for cataract surgery in Nat. Med., vol. 3, nº 9, settembre 1997, pp. 958–60, DOI:10.1038/nm0997-958, PMID 9288718.

Collegamenti esterni[modifica | modifica sorgente]