Tacrolimus

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Tacrolimus
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Nomi alternativi
FK-506
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare C44H69NO12
Massa molecolare (u) 804,018 g/mol
Numero CAS [104987-11-3]
Codice ATC L04AA05
PubChem 656830
DrugBank APRD00276
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
tossicità acuta

pericolo

Frasi H 301
Consigli P 301+310 [1]

Il Tacrolimus (anche noto come FK-506) è un farmaco immunosoppressore utilizzato soprattutto nei trapianti d'organo per ridurre l'attività del sistema immunitario del paziente e di conseguenza il rischio di rigetto.

Ha caratteristiche simili alla ciclosporina, ma è molto più potente a parità di volume. Come la ciclosporina ha un ampio spettro di interazioni contrarie, fra cui quella con il pompelmo che aumenta la concentrazione del farmaco nel plasma sanguigno.

Il farmaco è proprietà della Astellas Pharma Inc. e viene venduto con il marchio registrato Prograf. Venne approvato dalla FDA (US Food and Drug Administration) nel 1994 per i trapianti di fegato, è oggi esteso anche a quelli di rene, cuore, pancreas, polmone e altri.

Gli effetti secondari possono includere problemi alla vista, problemi renali ed epatici, tremori, ipertensione, diabete mellito.

È stato anche usato in preparazioni topiche per il trattamento di gravi dermatiti (marchio registrato Protopic), con minori effetti indesiderati. La preparazione topica è usata, tra l'altro, nel trattamento della vitiligine.

Avvertenze[modifica | modifica sorgente]

Precauzioni per l’uso di tacrolimus topico: il tacrolimus deve essere applicato esclusivamente sulla parte di cute da trattare. Si raccomanda di lavarsi accuratamente le mani dopo l’applicazione della crema o unguento. Zone accidentalmente trattate con il farmaco o che sono venute a contatto con quest’ultimo devono essere adeguatamente lavate soprattutto se si tratta di mucose o occhi. Il tacrolimus topico non deve essere considerato farmaco di prima linea nel trattamento della dermatite atopica (rischio potenziale di tumore cutaneo e linfonodale), pertanto deve essere prescritto solo dopo risposta insufficiente al trattamento corticosteroideo e mai per periodi prolungati in modo continuativo (terapie prolungate devono prevedere periodi di sospensione). Il tacrolimus topico è controindicato nei bambini con meno di 24 mesi, nei bambini e negli adulti immunodepressi, in caso di lesioni sospette (nella fase iniziale le lesioni della dermatite atopica potrebbero essere confuse con lesioni da linfoma cutaneo a cellule T) [2].

Trattamento cutaneo con tacrolimus in presenza di infezioni: il profilo di efficacia e sicurezza del tacrolimus topico in caso di dermatite atopica infetta non è stato sufficientemente indagato. Si raccomanda di trattare e risolvere l’infezione cutanea prima di iniziare la terapia con tacrolimus [3].

Uso di emollienti: non usare emolliente sul tratto di cute su cui è stato applicato il tacrolimus [3].

Bendaggio occlusivo: non utilizzare il bendaggio occlusivo sulla parte di cute su cui è stato applicato il tacrolimus [3].

Alterazioni genetiche della cute: i pazienti, che presentano alterazioni cutanee su base genetica tali per cui l’assorbimento percutaneo risulta alterato (es. sindrome di Netherton), non dovrebbero essere trattati con tacrolimus per il rischio di un assorbimento sistemico eccessivo [3].

Parametri clinici da monitorare: durante la terapia sistemica con tacrolimus devono essere periodicamente controllati la pressione arteriosa, l’elettrocardiogramma, la glicemia a digiuno, la concentrazione degli elettroliti nel sangue (in particolare la potassiemia), l’ematocrito, i parametri di coagulabilità del sangue e le proteine sieriche. Devono inoltre essere effettuati controlli neurologici, oculistici, di funzionalità epatica (influisce sul metabolismo del tacrolimus) e renale (il tacrolimus è potenzialmente nefrotossico) [3].

Tossicità renale: poiché il tacrolimus è un farmaco potenzialmente nefrotossico, si raccomanda di monitorare concentrazione sierica e clearance della creatinina quando il farmaco è impiegato per via sistemica [3].

Ipertrofia ventricolare/ipertrofia del setto: il tacrolimus (somministrazione orale/parenterale) è stato associato a ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto, in genere reversibile, soprattutto quando somministrato a pazienti in età pediatrica in cui la concentrazione di valle del farmaco era superiore ai limiti raccomandati (20 ng/ml). Altre condizioni che possono aumentare il rischio di ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto tacrolimus-indotte comprendono malattie cardiache pregresse, terapia corticosteroidea, ipertensione, alterazione della funzionalità epatica o renale, infezioni, aumento del carico volemico e edema. Si raccomanda pertanto il monitoraggio della funzionalità cardiaca tramite elettrocardiogramma o ecocardiografia prima del trapianto e successivamente, dopo 3 e 9-12 mesi. In caso di cardiomiopatia riconducibile a tacrolimus, ridurre la dose del farmaco o sospenderlo [3].

Prolungamento del tratto QT: poiché il tacrolimus può indurre prolungamento del tratto QT, si raccomanda cautela in caso di somministrazione per via sistemica a pazienti con prolungamento congenito del tratto QT o in terapia con farmaci noti per indurre prolungamento del tratto QT (antiaritmici, cisapride, terfenadina, macrolidi, chinoloni, antimicotici azolici, antidepressivi, venlafaxina, antipsicotici) [4][5].

Tumori secondari: l’abbassamento delle difese immunitarie comporta in linea teorica un aumento del rischio di neoplasie di origine secondaria, inclusi i tumori della cute. La sorveglianza post-marketing ha evidenziato un rischio potenziale per lo sviluppo di tumori e linfoma cutaneo a carico del tacrolimus topico che ha portato ad una restrizione dell’impiego del farmaco alle forme modarate-severe di dermatite atopica nei pazienti che non rispondono in modo adeguato ai corticosteroidi topici (farmaci di prima linea) [3].

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES): questa sindrome neurologica acuta da edema cerebrale rappresenta la complicanza più grave in ambito neurologico associata alla terapia immunosoppressiva con gli inibitori della calcineurina, tacrolimus e ciclosporina [6][7]. I sintomi clinici, aspecifici, spesso ne rallentano la diagnosi. L’intervento terapeutico tempestico riveste un’importanza fondamentale per ridurre il rischio di sequele irreversibili: in genere l’intervento precoce permette di ottenere una risoluzione completa dei sintomi clinici e neurologici. La comparsa di sintomi quali ipertensione arteriosa, confusione, eventuale perdita della vista, stato epilettico richiedono l’accertamento diagnostico della causa e, in caso di diagnosi di PRES, la sospensione del tacrolimus [3].

Malattie linfoproliferative: il trattamento immunosoppressivo con tacrolimus è stato associato a sviluppo di malattie linfoproliferative in seguito ad infezioni virali sostenute dal virus Epstein Barr (EBV). Questo virus, scoperto negli anni '60, quando si indagavano le possibili cause del linfoma di Burkitt, è caratterizzato dalla capacità di stimolare la crescita illimitata di linee cellulari linfoidi. Poiché i bambini con meno di 2 anni, con quadro sierologico negativo per gli anticorpi anticapside virale del virus Epstein Barr (EBV-VCA negativi), sono risultati presentare un rischio maggiore di sviluppare malattie linfoproliferative, si raccomanda di verificare in questa classe di pazienti il quadro sierologico anticorpale EBV-VCA prima di somministrare il tacrolimus e successivamente di controllare l'eventuale infezione virale tramite EBV-PCR (risposte positive a questo test non sono di per sé indicative di malattie linfoproliferative) [3].

Linfoadenopatie: la somministrazione per via topica di tacrolimus, per il trattamento della dermatite atopica, è stata associata a linfoadenopatia (ingrossamento dei linfonodi) (0,8% dei pazienti). In caso di linfoadenopatia istituire una terapia antibiotica. Se la linfoadenopatia permane, deve essere approfondita la possibile causa scatenante e, in assenza di causa certa, deve essere interrotta l'applicazione del tacrolimus (nei pazienti in terapia con tacrolimus per via sistemica sono state riportate malattie linfoproliferative) [3].

Infezioni opportunistiche: i pazienti trattati con terapia immunosoppressiva sono esposti ad una maggior incidenza di infezioni opportunistiche, inclusa la nefropatia da poliomavirus BK e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) da virus JC. Il poliomavirus BK entra in contatto con l’uomo durante i primi anni dell’infanzia e circa l’80% dei sieri degli adulti presenta anticorpi specifici. Il virus può persistere nei reni degli adulti, che funzionano come “serbatoio“, e riattivare l’infezione in condizione di importante immunosoppressione come in caso di trapianto. La nefropatia da virus BK si riscontra soprattutto in caso di trapianto del rene: in questi pazienti facilmente la nefropatia evolve a nefrite interstiziale con perdita dell’organo trapiantato. In uno studio clinico, la sopravvivenza d’organo fra pazienti trapiantati con infezione da virus BK e trapiantati senza infezione virale è risultata pari a 97% vs 94% a 6 mesi, 90% vs 92% a 1 anno, 58% vs 83% a 3 anni e 47% vs 76% a 5 anni (p < 0,001) [8]. In caso di nefropatia, valutare eventuali aggiustamenti del dosaggio del tacrolimus.

Il virus JC è un papovavirus umano, la cui infezione tende a presentarsi in caso di alterazioni del sistema reticolo-endoteliale (linfomi, leucemia) o di grave depressione del sistema immunitario (AIDS, trapianto d'organo, etc.). L'encefalopatia si presenta con emiparesi, reperto più comune, afasia (disturbo della comprensione/produzione del linguaggio a livello neurologico), disartria (disturbo della comprensione/produzione del linguaggio a livello muscolare) e emianopsia (perdita di metà campo visivo); possono manifestarsi alterazioni sensitive, cerebellari e a carico del midollo allungato; la cefalea o eventuali crisi epilettiche sono poco frequenti. Per la diagnosi dell’infezione non è significativa la ricerca di anticorpi specifici nel sangue, perché circa il 60-70% della popolazione adulta generale presenta anticorpi verso il virus JC. L'infezione virale non è curabile, in genere da quando compaiono i primi sintomi alla morte del paziente intercorre un lasso di tempo di 1-9 mesi.

Il rischio di infezione, in particolare virale, è presente anche quando il tacrolimus è impiegato per via topica per il trattamento della dermatite atopica. Nel caso si manifesti un'infezione in corso di terapia, deve essere valutato il rapporto rischio/beneficio e se necessario sospendere il tacrolimus [3].

Diabete: nei pazienti trapiantati con diabete è preferibile la ciclosporina al tacrolimus. Il tacrolimus infatti è stato associato ad una maggior incidenza di diabete di nuova insorgenza rispetto alla ciclosporina (33,6% vs 26%, p=0,046) e la percentuale di pazienti che ha richiesto trattamenti antidiabetici è risultata più elevata nel gruppo trattato con tecrolimus (18% vs 12,5%, p<0,05) [9]. Questi dati sono stati confermati anche in altri studi [10][11][12].

Diarrea: poiché il tacrolimus è escreto essenzialmente per via fecale, in caso di diarrea potrebbe verificarsi un’eliminazione eccessiva del farmaco. È stato anche osservato un aumento dell'assorbimento del farmaco in bambini trapiantati con diarrea [13]. Si raccomanda pertanto il monitoraggio dei livelli sierici del farmaco nei pazienti con diarrea [3].

Esposizione ai raggi UVA/UVB: l'impiego del tacrolimus richiede attenzione nell’esposizione ai raggi UV sia quando è somministrato per via sistemica sia per via topica (rischio potenziale di sviluppare tumori cutanei). Si raccomanda, soprattutto in caso di impiego topico del farmaco, di evitare o limitare l'esposizione ai raggi solari o UV. In caso di necessità, limitare il tempo di esposizione al sole al minimo indispensabile e impiegare metodi di protezione adeguati [3].

Pazienti pediatrici: per la profilassi e il trattamento del rigetto acuto del trapianto, i pazienti in età pediatrica richiedono dosaggi di tacrolimus più elevati rispetto agli adulti (1-2 volte) per ottenere livelli ematici corrispondenti. Nel trattamento della dermatite atopica, non sono disponibili dati di efficacia e sicurezza relativi all’uso di tacrolimus in bambini di età inferiore ai 24 mesi [3].

Gravidanza: l'esperienza clinica di tacrolimus in gravidanza è limitata. Il tacrolimus è stato associato a iperkaliemia neonatale, in genere reversibile spontaneamente, e a parto prematuro (< 37 settimane) quando somministrato per via sistemica. In caso di esposizione in utero al tacrolimus monitorare eventuali segni di tossicità, in particolare a carico del rene [3].

Allattamento: in vivo il tacrolimus è escreto nel latte materno. In via precauzionale il farmaco non viene raccomandato nelle donne che allattano, anche se alcuni dati preliminari evidenzierebbero un assorbimento sistemico neonatale a dosi tali da non risultare tossiche [14].

Farmaci induttori/inibitori dell’enzima citocromiale CYP3A4: poiché il tacrolimus subisce metabolismo epatico e intestinale ad opera dell'enzima citocromiale CYP3A4, i farmaci che inibiscono o inducono questo enzima possono aumentare o ridurre in modo clinicamente significativo i livelli ematici dell’immunosoppressore. Tra i farmaci induttori del CYP3A4, che non devono essere somministrati con tracrolimus, è incluso l’iperico o Erba di S. Giovanni [3].

Ciclosporina, FANS: non somministrare ciclosporina e FANS in associazione con tacrolimus a causa della nefrotossicità [3].

Olio di ricino poliossidrilato idrogenato: alcune specialità medicinali a base di tacrolimus (Prograf) possono contenere olio di ricino poliossidrilato idrogenato noto allergene in grado di scatenare reazioni anafilattoidi. Per ridurre il rischio di tali reazioni, somministrare il tacrolimus in infusione lenta e/o pre-trattare con antistaminici [3].

Etanolo: alcune specialità medicinali possono contenere fra gli eccipienti etanolo (nella specialità Prograf, il contenuto di etanolo è pari a 638 mg/ml) [3].

Incompatibilità: il tacrolimus è incompatibile con il PVC; risulta instabile in soluzioni basiche (o alcaline), pertanto non deve essere miscelato in soluzione con sostanze o farmaci (es. aciclovir, ganciclovir) che danno luogo a soluzione con pH > 7 [3].

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 05.09.2012 riferita al monoidrato
  2. ^ AIFA, Bollettino d’Informazione sui farmaci, 2006, XIII, n 2
  3. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u Pharmamedix: Tacrolimus http://www.pharmamedix.com/principiovoce.php?pa=Tacrolimus&vo=Avvertenze
  4. ^ Johnson MC. et al., Transplantation, 1992, 53, 929, 1992
  5. ^ Calandra S., Transplantation, 1998, 66, 402
  6. ^ Wu Q. et al., Eur. Neurol., 2010, 64 (3), 169
  7. ^ Hodnett P. et al., Emerg. Radiol., 2009, 16 (6), 493
  8. ^ Vasudev B. et al., Kidney Int., 2005, 68, 1834
  9. ^ Vincenti F. et al., Transplant. Proc., 2005, 37(2), 1001
  10. ^ Lee Y.J. et al., Transpl. Int., 2010, 23 (2), 147
  11. ^ Fan Y. et al., Transplant. Proc., 2009, 41 (5), 1821
  12. ^ Ye F. et al., J. Heart Lung Transplant., 2009, 28 (1), 58
  13. ^ Berengue J.I. et al., Clin. Transplant., 2003, 17, 249 (abstract)
  14. ^ French A.E. et al., Ann. Pharmacol., 2003, 37, 815

Collegamenti esterni[modifica | modifica sorgente]

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