Sonic hedgehog

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Sonic hedgehog homolog
Struttura chimica
Struttura del Shh
Gene
HUGO SHH
Entrez 6469
Locus Chr. 7 q36
Proteina
OMIM 600725
UniProt Q15465
PDB 1VHH

La Sonic Hedgehog Homolog (SHH) è una delle tre proteine della famiglia delle hedgehog; le altre due sono la Desert Hedgehog (DHH) e la Indian Hedgehog (IHH). SHH è uno dei ligandi più studiati della Via di segnalazione del hedgehog (Hedgehog signaling pathway); questa via è fondamentale nella regolazione dell’organogenesi nei vertebrati, per esempio, nel differenziamento delle dita e degli arti, nell’organizzazione del sistema nervoso e dei denti.

La Sonic Hedgehog è il migliore esempio di molecola morfogenetica: tale molecola diffonde producendo un gradiente di concentrazione, le cellule dell’embrione si sviluppano in tessuti diversi, a seconda della concentrazione locale di SHH. Ma tale molecola rimane importante anche nell’età adulta. Controlla la divisione cellulare delle cellule staminali adulte ed è implicata in alcuni tipi di cancro.

Scoperta[modifica | modifica sorgente]

Il gene hedgehog (hh) fu scoperto da Eric Wieschaus e Christiane Nüsslein-Volhard nel 1978. Tale mappatura del gene che controllava lo schema di segmentazione degli embrioni di Drosophila melanogaster, portò entrambi all'assegnazione del Premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina nel 1995.

Il gene hh perdeva la sua funzione in un embrione mutante che si presentava con dentelli (piccole estroflessioni), proprio come un riccio da cui il gene ha preso il nome inglese hedgehog.

La ricerca di equivalenti nei mammiferi ha rivelato l'esistenza di tre omologhi. I primi due vennero chiamati desert hedgehog e indian hedgehog con i nomi di due specie di riccio, mentre all'ultimo, il sonic hedgehog, fu dato il nome di un personaggio (Sonic the Hedgehog) di un videogioco della SEGA.

Funzione[modifica | modifica sorgente]

Degli omologhi di hh, Shh è riconosciuto come quello con il ruolo più critico nello sviluppo, agendo da morfogeno coinvolto nella strutturazione di molti sistemi, inclusi gli arti [1], le strutture mediane del cervello [2], la notocorda [3], il talamo [4] ed i denti [5].

Mutazioni nel gene umano del Sonic hedgehog possono causare la diprosopia e l'oloprosencefalia tipo 3 (HPE3) che si esprime nella perdita della linea mediale ventrale dell’embrione. Shh è secreto dalla cosiddetta zona di attività polarizzante (ZPA), che è localizzata nella zona posteriore dell'abbozzo degli arti dell'embrione. La via di trascrizione di Shh è anche collegata alla formazione di specifici tipi di tumori.

Più recentemente è stato scoperto che Shh sembra agire come "guida" per gli assoni dei neuroni. Specificamente attrae gli assoni delle cellule gangliali retiniche (RGC) alle basse concentrazioni e li respinge alle concentrazioni più elevate.[6] La non espressione di Shh sembra anche bloccare la crescita dei nascenti arti posteriori nei cetacei [7].

Modificazioni post-traduzionali[modifica | modifica sorgente]

Processing of SHH.

SHH va incontro ad una serie di modificazioni postraduzionali prima di essere secreta dalla cellula. Appena sintetizzato SHH pesa 45 kDa, in questa forma abbiamo la cosiddetta preproproteina. Appena sintetizzata dal ribosoma, essa contiene una corta sequenza segnale all’estremità amminica, che è riconosciuto da una particella che la trattiene all'interno del Reticolo endoplasmatico rugoso (RER). Il segnale viene poi rimosso da una peptidasi del segnale. Infine, SHH si autoprocessa generando un dominio segnale ammino-terminale da 20 kDa (SHH-N) e un dominio carbossi-terminale da 25 kDa dalla funzione sconosciuta. [8] Il taglio è catalizzato da una proteasi. Durante la reazione, una molecola di colesterolo viene aggiunta all’estremità carbossilica di SHH-N.[9] Qui il dominio C-terminale funziona come un’inteina (sequenza peptidica in grado di auto tagliarsi e di legare le rimanenti regioni della proteina d’origine) e da colesterol transferasi. Un altro gruppo funzionale idrofobico, un palmitato, è aggiunto alla cisteina dell’estremità amminica di SHH-N. Questa ultima modificazione è richiesta per un segnale efficiente, dacché la lipoproteina palmitata è 30 volte più potente di quella non-palmitata. [10]

Collegamenti esterni[modifica | modifica sorgente]

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ Currie, P.D. and Ingham, P.W. (1996). Induction of a specific muscle cell type by a hedgehog-like protein in zebrafish. Nature. 382. 452-5. Entrez PubMed 8684485
  2. ^ Herzog W, Zeng X, Lele Z, Sonntag C, Ting JW, Chang CY, Hammerschmidt M (2003). Adenohypophysis formation in the zebrafish and its dependence on sonic hedgehog. Developmental Biology. 254. 1. Entrez PubMed 12606280
  3. ^ Lewis, K.E. and Eisen, J.S. (2001). Hedgehog signaling is required for primary motoneuron induction in zebrafish. Development. 128. 3485-95. Entrez PubMed 11566854
  4. ^ Scholpp S, Wolf O, Brand M, Lumsden A. Hedgehog signalling from the zona limitans intrathalamica orchestrates patterning of the zebrafish diencephalon. Development. 2006 Mar;133(5):855-64 [1]
  5. ^ Dassule HR, Lewis P, Bei M, Maas R, McMahon AP., Sonic hedgehog regulates growth and morphogenesis of the tooth. in Development, vol. 127, nº 22, 2000, pp. 4775-4785, PMID 11044393.
  6. ^ Kolpak A, Zhang J, and Bao ZZ. (2005). Sonic hedgehog has a dual effect on the growth of retinal ganglion axons depending on its concentration. J Neurosci 25:3432-41. Entrez PubMed 15800198
  7. ^ Thewissen JGM, Cohn MJ, Stevens LS, Bajpai S, Heyning J, and Horton WE Jr. (2006). Developmental basis for hind-limb loss in dolphins and origin of the cetacean bodyplan. PNAS Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 10.1073/pnas.0602920103. [2]
  8. ^ Bumcrot DA, Takada R and McMahon AP, Proteolytic processing yields two secreted forms of sonic hedgehog in Mol Cell Biol., vol. 15, nº 4, 1995, pp. 2294-2303. Entrez PubMed 7891723
  9. ^ Porter JA, Young KE and Beachy PA, Cholesterol modification of hedgehog signaling proteins in animal development in Science, vol. 274, nº 5285, 1996, pp. 255-259. Entrez PubMed 8824192
  10. ^ Pepinsky RB, Zeng C, Wen D, Rayhorn P, Baker DP, Williams KP, Bixler SA, Ambrose CM, Garber EA, Miatkowski K et al, Identification of a palmitic acid-modified form of human Sonic hedgehog in J Biol Chem, vol. 273, nº 22, 1998, pp. 14037-14045. Entrez PubMed 9593755
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