Sindrome delle gambe senza riposo

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Sindrome delle gambe senza riposo
RLS-Schlafmuster.png
Andamento temporale delle fasi del sonno, confronto tra paziente sano (blu) e paziente con RLS (rosa).
Codici di classificazione
ICD-9-CM (EN) 333.94
ICD-10 (EN) G25.8
Sinonimi
Sindrome di Ekbom
RLS

La sindrome delle gambe senza riposo (chiamata anche RLS dall'inglese Restless Legs Syndrome) è caratterizzata dalla necessità di effettuare movimenti periodici degli arti inferiori. Conosciuta anche come sindrome di Wittmaack-Ekbom, colpisce prevalentemente le donne di età compresa fra i 35 e i 50 anni. Colpisce solitamente gli arti inferiori, ma può interessare anche le braccia, il tronco e persino un arto fantasma.[1] Il movimento della parte del corpo affetta provoca un sollievo temporaneo.

Sintomi[modifica | modifica sorgente]

I sintomi sono spesso descritti come un formicolio o un brivido avvertito alle gambe che creano una forte necessità di muoverle. L'individuo si muove continuamente nel letto nel tentativo di alleviare questa sgradita sensazione, causando veglia e di conseguenza mancanza di sonno.

Criteri NIH[modifica | modifica sorgente]

Nel 2003, un gruppo di studio del National Institutes of Health (NIH) ha modificato i precedenti criteri diagnostici includendo i seguenti:

  1. necessità di muovere gli arti, associata o meno a parestesie
  2. miglioramento con il movimento
  3. peggioramento con il riposo
  4. peggioramento nelle ore serali o notturne.[2]

La RLS può essere primitiva o secondaria.

La forma primitiva è considerata idiopatica, cioè priva di una causa nota. Nella forma primitiva, l'insorgenza è solitamente lenta. La sindrome può non manifestarsi per mesi o anni. Spesso è progressiva e tende a peggiorare con l'età. La RLS nei bambini è spesso misconosciuta.

La forma secondaria ha spesso insorgenza improvvisa e può presentarsi fin dall'esordio nella forma diurna. Insorge spesso dopo i 40 anni, sebbene possa presentarsi anche in soggetti più giovani. È spesso associata con particolari condizioni cliniche o con l'uso di alcuni farmaci.

Eziologia[modifica | modifica sorgente]

Meccanismi patogenetici[modifica | modifica sorgente]

La maggior parte degli studi patogenetici sulla sindrome delle gambe senza riposo si è focalizzata sul ruolo della dopamina e del ferro.[3][4] Queste ipotesi sono basate sull'osservazione che la levodopa ed il ferro possono essere usati per trattare la sindrome, ma anche sulle scoperte derivate dalle tecniche di imaging funzionale del cervello (come la tomografia ad emissione di positroni e la risonanza magnetica funzionale), da studi autoptici e da esperimenti su animali.[5] Anche nel liquor cefalorachidiano di pazienti affetti sono state dimostrate differenze relative ai marker della dopamina e del ferro.[6] Il nesso fra questi due sistemi è dimostrato dal rilievo di bassi livelli di ferro nella substantia nigra dei soggetti affetti, sebbene possano essere coinvolte altre aree del cervello.[7]

Patologie associate[modifica | modifica sorgente]

La più comune fra le condizioni cliniche associate alla sindrome delle gambe senza riposo è la carenza di ferro (definita come ferritinemia inferiore a 50 µg/L[8]), che è presente in poco più del 20% dei casi di RLS. Altre condizioni patologiche associate alla RLS includono le varici venose, la carenza di folati o di magnesio, le apnee del sonno, l'uremia, il diabete, alcune malattie della tiroide, neuropatie periferiche, il malattia di Parkinson, la sclerosi multipla (2 volte più frequente nei malati SM rispetto alla popolazione generale)[senza fonte] ed alcune malattie autoimmuni come la sindrome di Sjögren, la celiachia e l'artrite reumatoide. La RLS può peggiorare in gravidanza.[9] In uno studio recente, la RLS è stata diagnosticata nel 36% dei pazienti seguiti presso un centro di flebologia, rispetto al 18% dei pazienti in un gruppo di controllo.[10] Alcuni farmaci possono peggiorare una RLS preesistente o esserne la causa. Essi comprendono: alcuni antiemetici (quelli che agiscono sul sistema dopaminergico), alcuni antistaminici (spesso contenuti in farmaci da banco), molti antidepressivi (sia i vecchi triciclici, sia i più recenti SSRI), antispastici e alcuni anticonvulsivanti. Spesso il trattamento della patologia di base o la sospensione dell'uso del farmaco scatenante fa cessare i sintomi. La sindrome delle gambe senza riposo può manifestarsi come conseguenza della sindrome da astinenza da benzodiazepine. Anche un sedativo ipnotico a breve durata d'azione può indurre la sindrome delle gambe senza riposo quando i livelli plasmatici del farmaco scendono; questo fenomeno fa parte dell'effetto rebound[11]. L'ipoglicemia è un'altra condizione associata al peggioramento dei sintomi della RLS.[12] La disintossicazione dagli oppiacei è stata associata di recente con la comparsa di sintomi simili alla RLS durante l'astinenza.[13]

Sia la forma primitiva che quella secondaria di RLS possono peggiorare in seguito ad interventi chirurgici di qualunque tipo; in particolare, la chirurgia della colonna vertebrale e le ferite accidentali possono associarsi ad una aumentata incidenza di RLS.[14] Alcuni autori ritengono che vi sia un'associazione tra RLS o movimenti periodici degli arti e ADHD (malattia da disturbo dell'attenzione ed iperattività) in alcuni bambini. In entrambe le condizioni vi sarebbe un ruolo fondamentale della dopamina. Inoltre, molti dei farmaci utilizzati in entrambi i casi agiscono sui livelli cerebrali di dopamina.[15] Il rapporto causa-effetto, per quanto riguarda i comportamenti osservati in alcuni pazienti (ad esempio il trasporto di pesi eccessivi, la mancanza di esercizio fisico, la presenza di depressione o di altre malattie mentali) non è ancora chiaro. La carenza di sonno derivante dalla RLS potrebbe essere la causa delle situazioni osservate, oppure i farmaci utilizzati per trattare questi disturbi potrebbero scatenare la RLS.[16][17]

Genetica[modifica | modifica sorgente]

Più del 60% dei casi di RLS sono familiari[18] e si ereditano con meccanismo autosomico dominante a penetranza variabile.

Al momento non si conosce esattamente la causa della RLS. Da studi autoptici è emerso il ruolo sia del sistema dopaminergico, sia della carenza di ferro a livello della substantia nigra (studio pubblicato da Neurology, 2003).[19] Il ferro è un cofattore essenziale per la formazione della L-dopa, precursore della dopamina.

Al momento si conoscono sei loci genetici di linkage, elencati di seguito. Ad eccezione del primo locus citato, essi sono stati individuati utilizzando un modello di trasmissione autosomica dominante.

  • Il secondo locus associato alla RLS è sistuato sul cromosoma 14q ed è stato scoperto in una famiglia italiana.[23]
  • Il terzo locus mappa sul cromosoma 9p ed è stato individuato in due famiglie statunitensi non imparentate.[24]
  • Un altro locus, sul cromosoma 20p, è stato scoperto in una famiglia del Canada francese affetta da RLS.[25]
  • Il quinto locus è situato sul cromosoma 2p ed è stato individuato in tre famiglie legate da parentela nella provincia di Bolzano (Italia).[26]
  • Il sesto locus mappa sul cromosoma 16 in posizione 16p12.1 ed è stato scoperto da Levchenko et. al nel 2008[27].

Sono stati individuati tre geni, MEIS1, BTBD9 e MAP2K5, associati alla RLS.[28] Il loro ruolo nella patogenesi di questa malattia non è ancora chiaro. Di recente è stato scoperto un quarto gene, PTPRD, associato alla sindrome.[29]

È stata inoltre dimostrata l'associazione tra i movimenti periodici degli arti nel sonno (periodic limb movements in sleep, PLMS) ed il gene BTBD9 sul cromosoma 6p21.2.[30]

Trattamento[modifica | modifica sorgente]

Non esiste al momento una cura specifica per la RLS ma vengono utilizzati diversi farmaci per controllare i sintomi:

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ Skidmore FM, Drago V, Foster PS, Heilman KM. (2009). Bilateral restless legs affecting a phantom limb, treated with dopamine agonists. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 80(5):569-70. DOI: 10.1136/jnnp.2008.152652 PMID 19372293
  2. ^ Allen R, Picchietti D, Hening W, Trenkwalder C, Walters A, Montplaisi J, Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology. A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health in Sleep Med, vol. 4, nº 2, 2003, pp. 101–19, DOI:10.1016/S1389-9457(03)00010-8, PMID 14592341.
  3. ^ Allen R, Dopamine and iron in the pathophysiology of restless legs syndrome (RLS) in Sleep Med., vol. 5, nº 4, luglio 2004, pp. 385–91, DOI:10.1016/j.sleep.2004.01.012, PMID 15222997.
  4. ^ Clemens S, Rye D, Hochman S, Restless legs syndrome: revisiting the Dopamine hypothesis from the spinal cord perspective in Neurology, vol. 67, nº 1, 2006, pp. 125–130, DOI:10.1212/01.wnl.0000223316.53428.c9, PMID 16832090.
  5. ^ Earley CJ, B Barker P, Horská A, Allen RP, MRI-determined regional brain iron concentrations in early- and late-onset restless legs syndrome in Sleep Med., vol. 7, nº 5, agosto 2006, pp. 458–61, DOI:10.1016/j.sleep.2005.11.009, PMID 16740411.
  6. ^ Allen RP, Connor JR, Hyland K, Earley CJ, Abnormally increased CSF 3-Ortho-methyldopa (3-OMD) in untreated restless legs syndrome (RLS) patients indicates more severe disease and possibly abnormally increased dopamine synthesis in Sleep Med., vol. 10, gennaio 2008, p. 123, DOI:10.1016/j.sleep.2007.11.012, PMID 18226951.
  7. ^ Godau J, Klose U, Di Santo A, Schweitzer K, Berg D, Multiregional brain iron deficiency in restless legs syndrome in Mov. Disord., vol. 23, aprile 2008, p. 1184, DOI:10.1002/mds.22070, PMID 18442125.
  8. ^ Restless legs syndrome: detection and management in primary care. National Heart, Lung, and Blood Institute Working Group on Restless Legs Syndrome in Am Fam Physician, vol. 62, nº 1, luglio 2000, pp. 108–14, PMID 10905782.
  9. ^ Pantaleo NP, Hening WA, Allen RP, Earley, CJ, Pregnancy accounts for most of the gender difference in prevalence of familial RLS in Sleep Med., 2009, DOI:10.1016/j.sleep.2009.04.005, PMID 19592302.
  10. ^ McDonagh B, King T, Guptan RC, Restless legs syndrome in patients with chronic venous disorders: an untold story in Phlebology, vol. 22, nº 4, 2007, pp. 156–63, DOI:10.1258/026835507781477145, PMID 18265529.
  11. ^ Ashton H, Protracted withdrawal syndromes from benzodiazepines in J Subst Abuse Treat, vol. 8, 1-2, benzo.org.uk, 1991, pp. 19–28, DOI:10.1016/0740-5472(91)90023-4, PMID 1675688.
  12. ^ Kurlan R, Postprandial (reactive) hypoglycemia and restless leg syndrome: related neurologic disorders? in Mov. Disord., vol. 13, nº 3, 1998, pp. 619–20, DOI:10.1002/mds.870130349, PMID 9613772.
  13. ^ Scherbaum, N. Stuper, B. Bonnet, U. Gastpar, M., Copywrite: Transient Restless Legs-like Syndrome as a Complication of Opiate Withrawal in Pharmacopsychiatry, vol. 36, GEORG THIEME VERLAG, 2003, pp. 70–72, DOI:10.1055/s-2003-39047, ISSN 0176-3679.
  14. ^ Crotti FM, Carai A, Carai M, Sgaramella E, Sias W, Entrapment of crural branches of the common peroneal nerve in Acta Neurochir. Suppl., vol. 92, 2005, pp. 69–70, DOI:10.1007/3-211-27458-8_15, PMID 15830971.
  15. ^ Attention deficit hyperactivity disorder—Other Disorders Associated with ADHD, University of Maryland Medical Center.
  16. ^ Exercise and Restless Legs Syndrome. URL consultato il 28 maggio 2008.
  17. ^ Restless Legs Syndrome Linked To Psychiatric Conditions. URL consultato il 28 maggio 2008.
  18. ^ Lavigne GJ, Montplaisir JY, Restless legs syndrome and sleep bruxism: prevalence and association among Canadians in Sleep, vol. 17, nº 8, 1994, pp. 739–43, PMID 7701186.
  19. ^ Connor J, Boyer P, Menzies S, Dellinger B, Allen R, Ondo W, Earley C, Neuropathological examination suggests impaired brain iron acquisition in restless legs syndrome in Neurology, vol. 61, nº 3, 2003, pp. 304–9, PMID 12913188.
  20. ^ Desautels A, Turecki G, Montplaisir J, Sequeira A, Verner A, Rouleau G, Identification of a major susceptibility locus for restless legs syndrome on chromosome 12q in Am J Hum Genet, vol. 69, nº 6, 2001, pp. 1266–70, DOI:10.1086/324649, PMID 11704926.
  21. ^ Desautels A, Turecki G, Montplaisir J, Xiong L, Walters AS, Ehrenberg BL, Brisebois K, Desautels AK, Gingras Y, Johnson WG, Lugaresi E, Coccagna G, Picchietti DL, Lazzarini A, Rouleau GA, Restless legs syndrome: confirmation of linkage to chromosome 12q, genetic heterogeneity, and evidence of complexity in Arch Neurol, vol. 62, nº 4, 2005, pp. 591–6, DOI:10.1001/archneur.62.4.591, PMID 15824258.
  22. ^ Winkelmann J, Lichtner P, Pütz B, Trenkwalder C, Hauk S, Meitinger T, Strom T, Muller-Myhsok B, Evidence for further genetic locus heterogeneity and confirmation of RLS-1 in restless legs syndrome in Mov Disord, vol. 21, nº 1, 2006, pp. 28–33, DOI:10.1002/mds.20627, PMID 16124010.
  23. ^ Bonati MT, Ferini-Strambi L, Aridon P, Oldani A, Zucconi M, Casari G, Autosomal dominant restless legs syndrome maps on chromosome 14q in Brain, vol. 126, Pt 6, 2003, pp. 1485–92, DOI:10.1093/brain/awg137, PMID 12764067.
  24. ^ Chen S, Ondo WG, Rao S, Li L, Chen Q, Wang Q, Genomewide linkage scan identifies a novel susceptibility locus for restless legs syndrome on chromosome 9p in Am J Hum Genet, vol. 74, nº 5, 2004, p. 876, DOI:10.1086/420772, PMID 15077200.
  25. ^ Levchenko A, Provost S, Montplaisir JY, Xiong L, St-Onge J, Thibodeau P, Rivière JB, Desautels A, Turecki G, Dubé MP, Rouleau GA, A novel autosomal dominant restless legs syndrome locus maps to chromosome 20p13 in Neurology, vol. 67, nº 5, 2006, p. 900, DOI:10.1212/01.wnl.0000233991.20410.b6, PMID 16966564.
  26. ^ Pichler I, Marroni F, Volpato CB, Gusella JF, Klein C, Casari G, De Grandi A, Pramstaller PP, Linkage analysis identifies a novel locus for restless legs syndrome on chromosome 2q in a South Tyrolean population isolate in Neurology, vol. 79, nº 4, 2006, pp. 716–23, PMID 16960808.
  27. ^ Levchenko, Anastasia. "Autosomal-dominant locus for restless legs syndrome in French-Canadians on chromosome 16p12.1." Movement Disorders 24 (2008): 40-50.
  28. ^ Winkelmann J, Schormair B, Lichtner P, Ripke S, Xiong L, Jalilzadeh S, Fulda S, Pütz B, Eckstein G, Hauk S, Trenkwalder C, Zimprich A, Stiasny-Kolster K, Oertel W, Bachmann CG, Paulus W, Peglau I, Eisensehr I, Montplaisir J, Turecki G, Rouleau G, Gieger C, Illig T, Wichmann HE, Holsboer F, Müller-Myhsok B, Meitinger T, Genome-wide association study of restless legs syndrome identifies common variants in three genomic regions in Nat Genet, vol. 39, nº 8, 2006, pp. 1000–6, DOI:10.1038/ng2099, PMID 17637780.
  29. ^ Schormair B, Kemlink D, Roeske D, Eckstein G, Xiong L, Lichtner P, Ripke S, Trenkwalder C, Zimprich A, Stiasny-Kolster K, Oertel W, Bachmann CG, Paulus W, Högl B, Frauscher B, Gschliesser V, Poewe W, Peglau I, Vodicka P, Vávrová J, Sonka K, Nevsimalova S, Montplaisir J, Turecki G, Rouleau G, Gieger C, Illig T, Wichmann HE, Holsboer F, Müller-Myhsok B, Meitinger T, Winkelmann J, PTPRD (protein tyrosine phosphatase receptor type delta) is associated with restless legs syndrome in Nat Genet, vol. 40, nº 8, 2008, PMID 18948947.
  30. ^ Stefansson H, Rye DB, Hicks A, et al., A genetic risk factor for periodic limb movements in sleep in N. Engl. J. Med., vol. 357, nº 7, 2007, pp. 639–47, DOI:10.1056/NEJMoa072743, PMID 17634447.

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