Atrofia muscolare spinale

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Atrofia muscolare spinale
Codici di classificazione
ICD-9-CM (EN) 335.0-335.1
ICD-10 (EN) G12
Sinonimi
AMS

L'Atrofia Muscolare Spinale (SMA) è una malattia delle cellule nervose delle corna anteriori del midollo spinale da cui partono i nervi diretti ai muscoli, e che trasmettono i segnali motori (detti anche motoneuroni).

Nella sua forma più comune, l'Atrofia muscolare spinale è una malattia autosomica recessiva, ossia si può manifestare solo se entrambi i genitori sono portatori del gene responsabile della malattia. Nel caso in cui entrambi i genitori siano portatori, la probabilità, per ogni concepimento, che il gene venga trasmesso da entrambi al nascituro rendendolo affetto da SMA è del 25%, cioè un caso su quattro. Esistono anche alcune forme estremamente rare di SMA che possono manifestarsi come forma mutante o autosomica dominante.

Epidemiologia[modifica | modifica wikitesto]

Negli USA colpisce secondo vari studi da 1 su 6.000[1] a 1 su 20.000 neonati all'anno.[2]

L’atrofia muscolare spinale rappresenta il secondo disordine neuromuscolare più frequente in età pediatrica. L’incidenza complessiva di tutte le forme di SMA è attualmente stimata essere di 1/10000 nati vivi. La prevalenza delle forme di SMA tipo II e III è stimata essere compresa tra 40 casi/milione di bambini e 12 casi/milione nella popolazione generale. In Italia, tuttavia, esistono regioni dove la diffusione della malattia conosce punte massime e queste medie vengono totalmente stravolte. I pazienti richiedono spesso un approccio multidisciplinare a causa della complessità del quadro clinico.

Eziologia e patogenesi[modifica | modifica wikitesto]

La causa della malattia è genetica: il gene responsabile è localizzato sul cromosoma 5 (5q12-13), il suo ruolo è quello di codificare la proteina di sopravvivenza dei motoneuroni.

Nel 1990, il locus per tutte le forme di SMA è stato mappato sul cromosoma 5q13, in una regione caratterizzata da una elevata instabilità genomica con sequenze ripetute, pseudogeni, delezioni e duplicazioni invertite.

Il gene responsabile della SMA, definito SMN (Survival Motor Neuron), identificato nel 1995[3] è presente infatti in due copie altamente omologhe: una telomerica, SMN1, e una centromerica, SMN2. È stato ormai definitivamente chiarito che la patogenesi della malattia è riconducibile alla perdita in omozigosi della copia telomerica del gene SMN deleto in maniera specifica nel 95% dei soggetti con SMA a prescindere dal fenotipo clinico.

Un altro gene coinvolto nella patogenesi della malattia è il gene definito NAIP (Proteina Inibitrice dell’Apoptosi Neuronale), (Roy et al.1995), che è presente in più copie nella regione SMA, ma una sola di esse è funzionale; sembra che grandi delezioni, coinvolgenti anche il gene NAIP, siano correlabili con la forma più grave della malattia.

Nella regione  SMA è stato successivamente identificato ed isolato un terzo gene duplicato,[4] definito p44, la cui delezione  è presente in circa il 15% dei pazienti affetti da SMA; il ruolo di questo gene nella patogenesi delle SMA è ancora controverso e saranno necessari ulteriori studi per chiarire la sua influenza sulle manifestazioni cliniche della malattia.

Esistono inoltre rari casi nei quali all’interno dello stesso nucleo familiare sono presenti fratelli affetti da diverse forme di SMA: spiegazioni di tale fenomeno (variabilità intrafamiliare della SMA), sono state avanzate dal ricercatore italiano del CNR Enrico Parano, il quale ha evidenziato che tali casi potrebbero essere conseguenti a delezioni de novo del gene SMN.[5]

Di solito per diagnosticare la SMA viene fatto un semplice prelievo di sangue che sarà analizzato, per cercare una mutazione del gene chiamato SMN1 (sopravvivenza neurone motore). Se i sintomi esistono ma non viene dimostrata nessuna mutazione del gene, una biopsia muscolare e / o elettromiografia (EMG), può essere necessaria per confermare la diagnosi.

Clinica[modifica | modifica wikitesto]

Classificazione[modifica | modifica wikitesto]

A seconda dell'età di inizio dei primi sintomi nell'individuo si distinguono quattro forme:

Tipo I: Acuto o grave[modifica | modifica wikitesto]

Exquisite-kfind.png Per approfondire, vedi Malattia di Werdnig-Hoffmann.

La SMA tipo I è anche chiamata Sindrome di Werdnig-Hoffman. La diagnosi dei bambini affetti da questo tipo viene generalmente fatta nei primi mesi di vita; può manifestarsi altresì una mancanza di movimenti fetali nei mesi finali di gravidanza (sma 0). La malattia è di tipo degenerativo e generalmente un bambino affetto dal tipo I (Werdnig-Hoffman) non è mai in grado di reggere autonomamente la testa o di compiere i normali progressi fisici e motori.

La deglutizione e l'alimentazione possono essere difficoltose e il bambino può mostrare difficoltà a inghiottire la propria stessa saliva. C'è una debolezza generale nei muscoli respiratori intercostali e accessori (muscoli situati fra le costole). Il petto può apparire rimpicciolito, incavato o deformato in seguito alla respirazione diaframmatica (addominale).

Nel caso in cui la diagnosi sia fatta entro i primi sei mesi di età, con un corretto supporto respiratorio e fisioterapico, il decorso della malattia può differire significativamente a seconda del bambino.

Tipo II: Cronico[modifica | modifica wikitesto]

La diagnosi del tipo II della malattia viene quasi sempre formulata prima dei due anni di età, con una netta maggioranza di casi diagnosticati entro i quindici mesi. I bambini affetti da questo tipo riescono a stare seduti senza bisogno di sostegno, sebbene normalmente non siano in grado di raggiungere la posizione seduta senza aiuto. Ad un certo punto potrebbero essere in grado di stare in piedi. Questo avviene prevalentemente con l'aiuto di tutori o con supporti per posizione eretta.

Problemi di alimentazione e di deglutizione generalmente non sono caratteristici del tipo II; tuttavia, in alcuni pazienti si possono verificare e si può dunque rendere necessario l'uso di un sondino per l'alimentazione. Le fascicolazioni della lingua vengono riscontrate meno frequentemente in bambini affetti dal tipo II, ma è comune riscontrare un tremore nelle dita in estensione. Anche i bambini affetti da questo tipo utilizzano la respirazione diaframmatica.

Tipo III: Lieve[modifica | modifica wikitesto]

La diagnosi del tipo III della malattia, anche nota come malattia di Kugelberg-Welander o Atrofia muscolare spinale giovanile, viene effettuata in un arco di tempo che va da poco dopo i diciotto mesi di età alla adolescenza. I pazienti affetti dal tipo III possono stare in piedi da soli e camminare, ma possono avere qualche difficoltà a camminare o ad alzarsi da una posizione seduta o piegata. È possibile riscontrare tremore nelle dita in estensione ma raramente si osservano fascicolazioni della lingua.

Tipo IV: età adulta[modifica | modifica wikitesto]

Normalmente nella forma che colpisce gli adulti i sintomi iniziano a manifestarsi dopo i trentacinque anni. Molto raramente l'Atrofia muscolare spinale si manifesta fra i diciotto e i trent'anni. La SMA adulta si caratterizza per un inizio insidioso e una lenta progressione. I muscoli bulbari, che si utilizzano per la deglutizione e per la funzione respiratoria, raramente vengono colpiti nel tipo IV.

SMA adulta legata al cromosoma X[modifica | modifica wikitesto]

Exquisite-kfind.png Per approfondire, vedi Sindrome di Kennedy.

Questa forma, nota anche come sindrome di Kennedy o atrofia muscolare bulbo-spinale, si manifesta solo nei maschi anche se la metà dei figli di sesso femminile risultano portatrici sane. Questa forma di SMA è associata ad una mutazione nel gene che codifica una parte del recettore androgeno; dunque questi pazienti maschi spesso sono soggetti ad un ingrossamento delle mammelle, detto ginecomastia. Anche i muscoli facciali e la lingua sono colpiti in maniera evidente. Come tutte le forme di SMA il decorso della malattia è variabile; in generale, comunque, essa tende a non progredire o a farlo lentamente.

Segni e sintomi[modifica | modifica wikitesto]

La malattia è caratterizzata da un progressivo indebolimento dell'apparato muscolare a partire dai muscoli più vicini al tronco. Fra i sintomi e i segni clinici ritroviamo l'ipotonia, ipostenia, atrofia muscolare, debolezza muscolare[6] e paralisi.

Si mostrano anche disfuzioni cardiache,[7] e nella forma I si presenta spesso anche fascicolazione della lingua

Trattamento[modifica | modifica wikitesto]

Attualmente non esiste una cura, anche se numerosi sono gli studi clinici che stanno cercando una soluzione definitiva. Sono in corso diversi trials con farmaci atti al potenziamento della forza muscolare che stanno avendo buoni risultati.[8] In passato sono state già provate diverse terapie che prevedano la somministrazione di farmaci, ma studi approfonditi hanno dimostrato la non validità per le forme sia di tipo II che di tipo III.[9][10]

Sono state effettuate promettenti ricerche sull'uomo con l'uso della leuroprelina[11][12]; inoltre due ricerche sperimentali su modelli in vitro ipotizzano l'uso della tetraciclina.[13][14]

Talvolta è necessario ricorrere all'intervento chirurgico per eliminare una grave contrattura di uno o più muscoli.[15]

Prognosi[modifica | modifica wikitesto]

La SMA di tipo 1 è la seconda patologia autosomica recessiva più mortale dopo la fibrosi cistica.[2] La SMA II riduce di qualche anno l'aspettativa di vita dei pazienti rispetto agli individui sani, la SMA III e la forma adulta non riducono significativamente l'aspettativa di vita.

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Kocheva SA, Plaseska-Karanfilska D, Trivodalieva S, Kuturec M, Vlaski-Jekic S, Efremov GD., Prenatal diagnosis of spinal muscular atrophy in Macedonian families. in Genet Test., vol. 12, settembre 2008.
  2. ^ a b Joseph C. Segen, Concise Dictionary of Modern Medicine Pag 75, New York, McGraw-Hill, 2006, ISBN 978-88-386-3917-3.
  3. ^ Lefebvre 2005
  4. ^ Carter 1997
  5. ^ Parano 1996
  6. ^ Lunn MR, Wang CH., Spinal muscular atrophy. in Lancet., vol. 371, giugno 2008, pp. 2120-2133.
  7. ^ Current Pediatric Diagnosis & Treatment Di William W. Hay, Anthony Hayward, Myron J. Levin, Judith M. Sondheimer sedicesima edizione pp 1038-1039. McGraw-Hill. 2002. ISBN 9780071383844
  8. ^ [1]
  9. ^ Bosboom WM, Vrancken AF, van den Berg LH, Wokke JH, Iannaccone ST., Drug treatment for spinal muscular atrophy types II and III. in Cochrane Database Syst Rev., gennaio 2009.
  10. ^ Bosboom WM, Vrancken AF, van den Berg LH, Wokke JH, Iannaccone ST., Drug treatment for spinal muscular atrophy type I. in Cochrane Database Syst Rev., gennaio 2009.
  11. ^ M. Katsuno, H. Banno, K. Suzuki, Y. Takeuchi, M. Kawashima, I. Yabe, H. Sasaki, M. Aoki e M. Morita, Efficacy and safety of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy (JASMITT study): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. in Lancet Neurol, vol. 9, nº 9, settembre 2010, pp. 875-84, DOI:10.1016/S1474-4422(10)70182-4, PMID 20691641.
  12. ^ H. Banno, M. Katsuno, K. Suzuki, Y. Takeuchi, M. Kawashima, N. Suga, M. Takamori, M. Ito e T. Nakamura, Phase 2 trial of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy. in Ann Neurol, vol. 65, nº 2, febbraio 2009, pp. 140-50, DOI:10.1002/ana.21540, PMID 19259967.
  13. ^ ML. Hastings, J. Berniac, YH. Liu, P. Abato, FM. Jodelka, L. Barthel, S. Kumar, C. Dudley e M. Nelson, Tetracyclines that promote SMN2 exon 7 splicing as therapeutics for spinal muscular atrophy. in Sci Transl Med, vol. 1, nº 5, novembre 2009, pp. 5ra12, DOI:10.1126/scitranslmed.3000208, PMID 20161659.
  14. ^ J. Wang e G. Dreyfuss, A cell system with targeted disruption of the SMN gene: functional conservation of the SMN protein and dependence of Gemin2 on SMN. in J Biol Chem, vol. 276, nº 13, marzo 2001, pp. 9599-605, DOI:10.1074/jbc.M009162200, PMID 11121410.
  15. ^ CL. Lorson, H. Rindt e M. Shababi, Spinal muscular atrophy: mechanisms and therapeutic strategies. in Hum Mol Genet, vol. 19, R1, aprile 2010, pp. R111-8, DOI:10.1093/hmg/ddq147, PMID 20392710.

Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

  • Chiara Mastella, SMA1 Abita con Noi - Vademecum per una sostenibile vita quotidiana a casa", Milano, 2009.
  • John Bach, Noninvasive mechanical, New York, 2002, ISBN 978-1-56053-549-2.
  • John Bach, Management of Patients with Neuromuscular Disease, New York, 2004, ISBN 978-1-56053-604-8.
  • Joseph C. Segen, Concise Dictionary of Modern Medicine, New York, McGraw-Hill, 2006, ISBN 978-88-386-3917-3.
  • Stephen L. Hauser, Harrison: Neurologia clinica, Casarile (Milano), McGraw-Hill, 2007, ISBN 978-88-386-3923-4.
  • Passon N, Dubsky de Wittenau G, Jurman I, Radovic S, Bregant E, Molinis C, Damante G, Lonigro IR, Quick MLPA test for quantification of SMN1 and SMN2 copy numbers. Mol Cell Probes. 2010 ottobre;24(5):310-4. doi: 10.1016/j.mcp.2010.07.001. Epub 2010 luglio 24. PMID: 20659551
  • Lefebvre S, Burglen L, Reboullet S, et al, Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene in Cell, nº 80, 1995, pp. 155-165.
  • Roy N, Mahadevan MS, McLean M, Shutler G, Yaraghi Z, Farahani R, Baird S, Besner-Johnston A, Lefebvre C, Kang X, et al.  The gene for neuronal apoptosis inhibitory protein is partially deleted in individuals with spinal muscular atrophy. Cell. 1995 Jan 13;80(1):167-78.
  • Carter TA, Bonnemann CG, Wang CH, Obici S, Parano E, De Fatima Bonaldo M, Ross BM, Penchaszadeh GK, Mackenzie A, Soares MB, Kunkel LM, Gilliam TC, A multicopy transcription-repair gene, BTF2p44, maps to the SMA region and demonstrates SMA associated deletions in Hum Mol Genet, vol. 6, nº 2, febbraio 1997, pp. 229-36.
  • Parano E, Pavone L, Falsaperla R, Trifiletti R, Wang C, Molecular basis of phenotypic heterogeneity in sibling with Spinal Muscular Atropy in Annals of Neurology, nº 40, 1996, pp. 247-251.

Voci correlate[modifica | modifica wikitesto]

Collegamenti esterni[modifica | modifica wikitesto]

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