Sindrome di Ehlers-Danlos

Sindrome di Ehlers-Danlos
Malattia rara
Codici di esenzione
SSN italiano	RN0330
Classificazione e risorse esterne
ICD-9-CM	(EN) 756.83
ICD-10	(EN) Q79.6
Sinonimi
EDS
Eponimi
Edward Ehlers Henry Alexander Danlos

La sindrome di Ehlers-Danlos (EDS) comprende una serie di patologie ereditarie contraddistinte da lassità dei legamenti e iperelasticità della cute. Tale sindrome, infatti, colpisce prevalentemente il tessuto connettivo, con la presenza di un collagene mutato. Tuttavia, ciascun tipo differente ha caratteristiche specifiche, che coinvolgono altri organi ed apparati. La prima descrizione clinica dettagliata è attribuita a Tschernogobow nel 1892. Il nome fa riferimento a Edward Ehlers, un dermatologo danese, e Henry Alexander Danlos, un fisico francese esperto in chimica e disordini dei tessuti, che per primi stilarono un elenco delle caratteristiche tipiche, e delinearono accuratamente il fenotipo di questo gruppo di disordini. Sono riconosciuti sei tipi differenti, a seguito di una revisione operata di recente che esclude alcune delle tipologie precedentemente incluse nella definizione (come il tipo IX e il tipo XI). Nel 1998 la classificazione proposta da McKusick nel 1972 è stata rimpiazzata da quella di Villefranche: a sostituzione della numerazione romana è stata preferita una nomenclatura descrittiva che evidenzia un carattere tipico che contraddistingue la tipologia a cui fa riferimento. Le forme più comuni sono: Classica (in precedenza riconosciute come tipo I e tipo II, rispettivamente gravis e mitis), Ipermobilità (o tipo III ipermobile), Vascolare (o tipo IV arterioso o ecchimotico), Cifoscoliosi (o VI tipo oculare o scoliotico), Artroclasia (in passato incluso nel tipo VII, come VIIA e VIIB), Dermatosparassi (anch’esso precedentemente incluso nel tipo VII, come VIIC). Gli altri tipi sono estremamente rari, e non si riscontrano casi riportati in Italia. L’incidenza media stimata è di un caso su 5000-10000, la quasi totalità dei casi di tipo Ipermobilità o Classico. Per avere un'idea sono noti, nel mondo, appena una decina di casi accertati di Dermatosparassi.

Eziologia

Per la maggior parte delle tipologie, la sindrome di Ehlers-Danlos è causata da un difetto nella sintesi di un collagene (un componente della matrice extracellulare) e altre proteine del tessuto connettivo. Si trasmette per via genetica. Sono stati identificati almeno 29 geni che contribuiscono alla struttura proteica del collagene, che sono dislocati in 15 dei 23 cromosomi umani e un totale di più di 19 forme diverse di collagene. Ad eccezione del tipo Cifoscoliosi, che ha carattere autosomico recessivo, gli altri sono dominanti. L’origine del tipo Ipermobilità rimane tutt'oggi sconosciuta.

Tipo classica

È causata da un'anormalità pro alfa 1 (V) e pro alfa 2 (V) del collagene di tipo V, codificato dai geni COL5A1 (in posizione 9q34.2-34.3) e COL5A2 (in posizione 2q31). Meno frequentemente del collagene alfa 1 (I), del gene COL1A1. Si manifesta con iperestensibilità cutanea, cicatrici sottili ed estese, ipermobilità articolare. Altri sintomi possibili sono: pelle traslucida e morbida al tatto, pseudotumori molluscoidi, complicazioni da lassità articolare, ipotonia muscolare, lividi all’occorrenza di traumi minimi con la tipica forma a carta di sigaretta, manifestazioni conseguenti all’ iperestensibilità dei tessuti (ernia, insufficienza cervicale, ecc.). Un terzo dei pazienti manifesta dilatazione della radice aortica.

Tipo ipermobile

La causa è sconosciuta. Probabilmente dovuta ad un’alterazione ancora non identificata in un collagene. I sintomi sono: ipermobilità diffusa delle articolazioni, iperestensibilità della cute. Talvolta lussazioni frequenti, dolore cronico ad arti e giunture. Sono spesso presenti disturbi cardiaci quale prolasso della valvola mitralica. Una ricerca pubblicata nel 2001 conferma che la mancanza del frenulo labiale e linguale sono caratteristiche della sindrome. Dilatazione della radice aortica è stata riscontrata in un caso su cinque.

Tipo vascolare

Difetti strutturali nella catena del collagene III, pro a 1 (III) codificata dal gene COL3A1 (in posizione 2q31) sono generalmente alla base della patologia. I segnali caratteristici della presenza della sindrome sono: fragilità delle pareti dei vasi sanguigni che spesso conduce alla rottura degli stessi, così pure negli organi interni maggiormente irrorati (emorragia epatiche, intestinali, uterine, ecc.). Lividi frequenti, aspetto caratteristico del volto, ipermobilità articolare, talismo, vene varicose. È utile valutare la storia familiare, talora fossero presenti decessi inspiegati in seguito ad emorragie.

Tipo cifoscoliotico

Si manifesta per mancanza dell’enzima lisil idrossilasi (o protein-lisina 6-ossidasi), responsabile della modificazione di un collagene nel gene PLOD1 (in posizione 1p36.3-36.2). I pazienti affetti manifestano lassità articolare generalizzata, sclerosi progressiva congenita, ipotonia muscolare grave in età prepuberale, fragilità della sclera oculare. Possibili anche fragilità dei tessuti, lividi, fragilità dei vasi, microcomea, osteopenia scheletrica ai raggi x. In alcuni casi il corpo assume caratteristiche simili per forma ai pazienti affetti da sindrome di Marfan.

Tipo artroclasico

Imputabile alla mancanza di una catena pro a (I) o pro a (II) del collagene tipo due, dovuta al passaggio di un exone 6 nel gene COL1A1 (in posizione 17q31-22.5) o COL1A2 (in posizione 7q22.1). Presenta ipermobilità articolare generalizzata grave con lussazioni, dislocazione congenita bilaterale delle anche, fragilità dei tessuti, ipotonia muscolare, cifoscoliosi, osteopenia scheletrica.

Tipo dermatosparassico

Dal greco σπάραξις spáraxis, ovvero "dilacerazione". È causata da mancanza del procollagene 1 N-terminal peptidase nel collagene di tipo 1 nel gene ADAMST2 (in posizione 5q23-24). I sintomi sono: fragilità della cute, incurvamento, pelle in eccesso che si presenta molle e soffice, lividi. Rottura prematura della membrana fetale, ernie.

Forme rare

• EDS V: Riconducibile ad un'alterazione del cromosoma X. Stesse caratteristiche del tipo Classico.
• EDS X: Come il tipo classico. In aggiunta si riscontra un'anormale aggregazione delle piastrine. Forse ha carattere autosomico recessivo.

Diagnosi

Una corretta diagnosi è determinante, e se possibile, deve essere convalidata quanto prima. Confermare la diagnosi per l’EDS è una procedura complessa, in alcuni casi non è possibile avere un riscontro diretto mediante test, come per il tipo “Ipermobilità”, per il quale non esiste alcun esame specifico. Il metodo di valutazione più efficace rimane forse la storia clinica familiare del paziente. Alcuni dei test utlilizzati per la diagnosi sono:

Test genetici. Possono rilevare alterazioni nei geni ADAMTS2, COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, COL5A2, PLOD1 e TNXB. Si rivelano un utile strumento per identificare, in particolar modo, i tipi “Vascolare” e “Artoclasia”.

Test delle urine. È disponibile un test che aiuta ad identificare il tipo “Cifoscoliosi”. Il test misura il livello di un enzima prodotto dalla mutazione di un gene.

Biopsia (analisi istopatologica). Si preleva un campione di tessuto, che può rilevare eventuali anormalità nelle fibre di collagene. Il tipo “Vascolare” viene generalmente riconosciuto tramite biopsia della pelle.

Ecodoppler ed Ecocardio. Può rivelare anomalie valvolari. Se si riscontra prolasso della valvola mitralica, questo può essere facilmente associato ai tipi “Ipermobilità” e “Classico”.

Test diagnostici prenatali. Sono utili per rilevare mutazioni di geni associati nel feto, se un parente stretto presenta la malattia. Il tipo “Cifoscoliosi” e “Vascolare” possono essere rilevati tramite amniocentesi, prelevando un campione di liquido amniotico, per valutare i livelli di attività enzimatica.

È necessario escludere patologie simili quali: Sindrome di Stikler, cute lassa, fenotipo TGFRB-collegato, Sindrome da mancanza di tensacina-X.

Rischi, Precauzioni e Trattamento

Al momento non esistono cure efficaci. Molti medici sconsigliano ai pazienti affetti da EDS di praticare sport che possano comportare complicanze per tendini e cute. Evitare sollevamenti ripetuti e trasporto di oggetti pesanti. È necessario avvertire il proprio medico in caso di interventi chirurgici. Per lacerazioni o ferite con conseguente emorragia, è necessario prestare particolare cura alle suture e sostituirle quando possibile con l’uso di strisce adesive e colle. Prestare particolare attenzione nell’analisi dei reperti cardiologici, ed in particolare alla presenza di murmure da prolasso mitralico. Se c’è prolasso, sono consigliati monitoraggio e controlli periodici, così come l’assunzione di precauzioni per endocardite batterica subacuta (SBE). I pazienti affetti da tipo “Vascolare” sono a rischio per aneurisma arterioso e rottura. Potrebbe essere indicato un controllo non invasivo delle arterie. Recenti studi dimostrano possibile rischio di allargamento dell’aorta toracica. È bene quindi sottoporsi ad ecocardio frequenti. Alte dosi di acido ascorbico (1-4 g/d) sono state testate, ma non si hanno sufficienti dati per poter affermare una reale efficacia della terapia, che tuttavia si è dimostrata utile anche in pazienti che non mostrano carenza di vitamina C. La consultazione di un oftalmologo può essere necessaria. Talvolta sono presenti miopia, distaccamento retinico, cheratocono. Allo stesso modo sono consigliate regolari visite da un dentista. I pazienti affetti da disordini del tessuto connettivo dovrebbero prestare particolare cura all’igiene dentale. In presenza di periodontite è necessario agire tempestivamente.

Collegamenti esterni

• Ehlers-Danlos National Foundation
• EDS Support Group
• Scheda Informativa sulla Sindrome di Ehlers-Danlos - Centro di Coordinamento per le Malattie Rare - Regione Lombardia
• Sito italiano sulla sindrome di Ehlers Danlos
• Fondazione Cesare Serono - Portale sulle malattie rare e la Sindrome di Ehlers-Danlos.

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