Sindrome di Ehlers-Danlos

Da Wikipedia, l'enciclopedia libera.
Avvertenza
Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico: leggi le avvertenze.
Sindrome di Ehlers-Danlos
Malattia rara
Codici di esenzione
SSN italiano RN0330
Codici di classificazione
ICD-9-CM (EN) 756.83
ICD-10 (EN) Q79.6
Sinonimi
EDS
Eponimi
Edvard Ehlers
Henri-Alexandre Danlos

La sindrome di Ehlers-Danlos (EDS) comprende una serie di patologie ereditarie contraddistinte da lassità dei legamenti e iperelasticità della cute. Tale sindrome, infatti, colpisce prevalentemente il tessuto connettivo, con la presenza di un collagene mutato. Tuttavia, ciascun tipo differente ha caratteristiche specifiche, che coinvolgono altri organi ed apparati. La prima descrizione clinica dettagliata è attribuita a Tschernogobow nel 1892. Il nome fa riferimento a Edward Ehlers, un dermatologo danese, e Henry Alexander Danlos, un medico francese esperto in chimica e disordini dei tessuti, che per primi stilarono un elenco delle caratteristiche tipiche, e delinearono accuratamente il fenotipo di questo gruppo di disordini. Sono riconosciuti sei tipi differenti, a seguito di una revisione operata di recente che esclude alcune delle tipologie precedentemente incluse nella definizione (come il tipo IX e il tipo XI). Nel 1998 la classificazione proposta da McKusick nel 1972 è stata rimpiazzata da quella di Villefranche: a sostituzione della numerazione romana è stata preferita una nomenclatura descrittiva che evidenzia un carattere tipico che contraddistingue la tipologia a cui fa riferimento. Le forme più comuni sono: Classica (in precedenza riconosciute come tipo I e tipo II, rispettivamente gravis e mitis), Ipermobilità (o tipo III ipermobile), Vascolare (o tipo IV arterioso o ecchimotico), Cifoscoliosi (o VI tipo oculare o scoliotico), Artroclasia (in passato incluso nel tipo VII, come VIIA e VIIB), Dermatosparassi (anch’esso precedentemente incluso nel tipo VII, come VIIC). Gli altri tipi sono estremamente rari, e non si riscontrano casi riportati in Italia. L’incidenza media stimata è di un caso su 5000-10000, la quasi totalità dei casi di tipo Ipermobilità o Classico. Per avere un'idea sono noti, nel mondo, appena una decina di casi accertati di Dermatosparassi.

Eziologia[modifica | modifica wikitesto]

Per la maggior parte delle tipologie, la sindrome di Ehlers-Danlos è causata da un difetto nella sintesi di un collagene (un componente della matrice extracellulare) e altre proteine del tessuto connettivo. Si trasmette per via genetica. Sono stati identificati almeno 29 geni che contribuiscono alla struttura proteica del collagene, che sono dislocati in 15 delle 23 coppie di cromosomi umani e un totale di più di 19 forme diverse di collagene. Ad eccezione del tipo Cifoscoliosi, che ha carattere autosomico recessivo, gli altri sono dominanti. L’origine del tipo Ipermobilità rimane tutt'oggi sconosciuta.

Segni e sintomi[modifica | modifica wikitesto]

Un soggetto con sindrome di Ehlers-Danlos. Si noti l'abnorme motilità delle articolazioni.
Un soggetto con sindrome di Ehlers-Danlos. Si noti l'iperelasticità della cute.

I segni e sintomi della sindrome possono variare a seconda della tipologia (classica, ipermobile, vascolare, cifoscoliotica, artoclasica, dermatosparassica). Ogni segno e sintomo è riconducibile alla difettosa o ridotta produzione di collagene. La sindrome colpisce in prevalenza le articolazioni, la pelle e i vasi sanguigni.
Apparato muscolo-scheletrico:

  • Iperflessibilità delle articolazioni[1][2]
  • Tendenza alla distorsione, sublussazione e lussazione articolare
  • Insorgenza precoce di grave osteoartrosi
  • Malattia cronica degenerativa delle articolazioni
  • Deformità a collo di cigno delle dita[3]
  • Fatica muscolare che peggiora con l'attività[4][5][6]
  • Ipotonia muscolare in età pediatrica (possibile ritardo nello sviluppo di alcune attività motorie: capacità di stare seduti o in piedi e capacità di camminare).[7][8]
  • Deformità della colonna vertebrale: in particolare scoliosi o cifosi[9][10][11]
  • Mialgia ed artralgia[12]

Cute

  • Pelle elastica con grana vellutata
  • Fragilità cutanea con tendenza a strapparsi con facilità
  • Facilità alla formazione di ecchimosi
  • Guarigione anormale delle ferite e tendenza alla formazione anormale di cicatrici
  • Pliche cutanee ridondanti

Cardiovascolare:

  • Fragilità capillare e dei vasi sanguigni e tendenza alla formazione di aneurisma (tra cui l'aneurisma dell'aorta addominale)
  • Fistola carotido-cavernosa (comunicazione anomala tra seno cavernoso e carotidi o rami carotidei)
  • Rottura imprevedibile di arterie di medio calibro (in particolare di arterie cerebrali)[13]
  • Valvulopatie cardiache (ad esempio il prolasso della valvola mitrale)
  • Sindrome da tachicardia posturale ortostatica.
  • Dilatazione e/o rottura dell'aorta ascendente
  • Varicosità venose

Tipo classica[modifica | modifica wikitesto]

È causata da un'anormalità pro alfa 1 (V) e pro alfa 2 (V) del collagene di tipo V, codificato dai geni COL5A1 (in posizione 9q34.2-34.3) e COL5A2 (in posizione 2q31). Meno frequentemente del collagene alfa 1 (I), del gene COL1A1. Si manifesta con iperestensibilità cutanea, cicatrici sottili ed estese, ipermobilità articolare. Altri sintomi possibili sono: pelle traslucida e morbida al tatto, pseudotumori molluscoidi, complicazioni da lassità articolare, ipotonia muscolare, lividi all’occorrenza di traumi minimi con la tipica forma a carta di sigaretta, manifestazioni conseguenti all’ iperestensibilità dei tessuti (ernia, insufficienza cervicale, ecc.). Un terzo dei pazienti manifesta dilatazione della radice aortica.

Tipo ipermobile[modifica | modifica wikitesto]

La causa è sconosciuta. È possibile che sia dovuta ad un’alterazione ancora non identificata in un collagene. I sintomi sono: ipermobilità diffusa delle articolazioni, iperestensibilità della cute. Talvolta lussazioni frequenti, dolore cronico ad arti e giunture. Sono spesso presenti disturbi cardiaci quale prolasso della valvola mitralica. In una ricerca pubblicata nel 2001 è stato evidenziato che la mancanza dei frenuli labiale e linguale è una caratteristica della sindrome. Più precisamente l'assenza del frenulo labiale inferiore presenta una sensibilità del 100% ed una specificità 99,4%, mentre l'assenza del frenulo linguale ha una sensibilità decisamente inferiore (71,4% circa) ma una specificità del 100%.[14] Questo criterio diagnostico è stato contestato in un altro studio apparso in letteratura medica,[15] ma confermato da studi successivi, nei quali è stato raccomandato di procedere sempre ad un esame di routine nei pazienti con sospetta sindrome di Ehlers-Danlos, anche in considerazione della semplicità e non invasività dell'esame.[16][17] Questa associazione ha valore solo per il tipo classico e ipermobile della sindrome di Ehlers-Danlos. Dilatazione della radice aortica è stata riscontrata in un caso su cinque.

Tipo vascolare[modifica | modifica wikitesto]

Difetti strutturali nella catena del collagene III, pro a 1 (III) codificata dal gene COL3A1 (in posizione 2q31) sono generalmente alla base della patologia. I segnali caratteristici della presenza della sindrome sono: fragilità delle pareti dei vasi sanguigni che spesso conduce alla rottura degli stessi, così pure negli organi interni maggiormente irrorati (emorragia epatiche, intestinali, uterine, ecc.). Lividi frequenti, aspetto caratteristico del volto, ipermobilità articolare, talismo, vene varicose. È utile valutare la storia familiare, talora fossero presenti decessi inspiegati in seguito ad emorragie.

Tipo cifoscoliotico[modifica | modifica wikitesto]

Si manifesta per mancanza dell’enzima lisil idrossilasi (o protein-lisina 6-ossidasi), responsabile della modificazione di un collagene nel gene PLOD1 (in posizione 1p36.3-36.2). I pazienti affetti manifestano lassità articolare generalizzata, sclerosi progressiva congenita, ipotonia muscolare grave in età prepuberale, fragilità della sclera oculare. Possibili anche fragilità dei tessuti, lividi, fragilità dei vasi, microcomea, osteopenia scheletrica ai raggi x. In alcuni casi il corpo assume caratteristiche simili per forma ai pazienti affetti da sindrome di Marfan.

Tipo artroclasico[modifica | modifica wikitesto]

Imputabile alla mancanza di una catena pro a (I) o pro a (II) del collagene tipo due, dovuta al passaggio di un exone 6 nel gene COL1A1 (in posizione 17q31-22.5) o COL1A2 (in posizione 7q22.1). Presenta ipermobilità articolare generalizzata grave con lussazioni, dislocazione congenita bilaterale delle anche, fragilità dei tessuti, ipotonia muscolare, cifoscoliosi, osteopenia scheletrica.

Tipo dermatosparassico[modifica | modifica wikitesto]

Dal greco σπάραξις spáraxis, ovvero "dilacerazione". È causata da mancanza del procollagene 1 N-terminal peptidase nel collagene di tipo 1 nel gene ADAMST2 (in posizione 5q23-24). I sintomi sono: fragilità della cute, incurvamento, pelle in eccesso che si presenta molle e soffice, lividi. Rottura prematura della membrana fetale, ernie.

Forme rare[modifica | modifica wikitesto]

  • EDS V: Riconducibile ad un'alterazione del cromosoma X. Stesse caratteristiche del tipo Classico.
  • EDS X: Come il tipo classico. In aggiunta si riscontra un'anormale aggregazione delle piastrine. Forse ha carattere autosomico recessivo.

Diagnosi[modifica | modifica wikitesto]

Una corretta diagnosi è determinante, e se possibile, deve essere convalidata quanto prima. Confermare la diagnosi per l’EDS è una procedura complessa, in alcuni casi non è possibile avere un riscontro diretto mediante test, come per il tipo “Ipermobilità”, per il quale non esiste alcun esame specifico. Il metodo di valutazione più efficace rimane forse la storia clinica familiare del paziente. Alcuni dei test utilizzati per la diagnosi sono:

Test genetici. Possono rilevare alterazioni nei geni ADAMTS2, COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, COL5A2, PLOD1 e TNXB. Si rivelano un utile strumento per identificare, in particolar modo, i tipi “Vascolare” e “Artoclasia”.

Test delle urine. È disponibile un test che aiuta ad identificare il tipo “Cifoscoliosi”. Il test misura il livello di un enzima prodotto dalla mutazione di un gene.

Biopsia (analisi istopatologica). Si preleva un campione di tessuto, che può rilevare eventuali anormalità nelle fibre di collagene. Il tipo “Vascolare” viene generalmente riconosciuto tramite biopsia della pelle.

Ecodoppler ed Ecocardio. Può rivelare anomalie valvolari. Se si riscontra prolasso della valvola mitralica, questo può essere facilmente associato ai tipi “Ipermobilità” e “Classico”.

Test diagnostici prenatali. Sono utili per rilevare mutazioni di geni associati nel feto, se un parente stretto presenta la malattia. Il tipo “Cifoscoliosi” e “Vascolare” possono essere rilevati tramite amniocentesi, prelevando un campione di liquido amniotico, per valutare i livelli di attività enzimatica.

È necessario escludere patologie simili quali: Sindrome di Stickler, cute lassa, fenotipo TGFRB-collegato, Sindrome da mancanza di tensacina-X.

Rischi, precauzioni e trattamento[modifica | modifica wikitesto]

Al momento non esistono cure efficaci. Molti medici sconsigliano ai pazienti affetti da EDS di praticare sport che possano comportare complicanze per tendini e cute. Evitare sollevamenti ripetuti e trasporto di oggetti pesanti. È necessario avvertire il proprio medico in caso di interventi chirurgici. Per lacerazioni o ferite con conseguente emorragia, è necessario prestare particolare cura alle suture e sostituirle quando possibile con l’uso di strisce adesive e colle. Prestare particolare attenzione nell’analisi dei reperti cardiologici, ed in particolare alla presenza di murmure da prolasso mitralico. Se c’è prolasso, sono consigliati monitoraggio e controlli periodici, così come l’assunzione di precauzioni per endocardite batterica subacuta (SBE). I pazienti affetti da tipo “Vascolare” sono a rischio per aneurisma arterioso e rottura. Potrebbe essere indicato un controllo non invasivo delle arterie. Recenti studi dimostrano possibile rischio di allargamento dell’aorta toracica. È bene quindi sottoporsi ad ecocardio frequenti. Alte dosi di acido ascorbico (1-4 g/d) sono state testate, ma non si hanno sufficienti dati per poter affermare una reale efficacia della terapia, che tuttavia si è dimostrata utile anche in pazienti che non mostrano carenza di vitamina C. La consultazione di un oftalmologo può essere necessaria. Talvolta sono presenti miopia, distaccamento retinico, cheratocono. Allo stesso modo sono consigliate regolari visite da un dentista. I pazienti affetti da disordini del tessuto connettivo dovrebbero prestare particolare cura all’igiene dentale. In presenza di periodontite è necessario agire tempestivamente.

Prognosi[modifica | modifica wikitesto]

Eccezion fatta per la forma vascolare, gli affetti dalla sindrome generalmente hanno un'aspettativa di vita identica a quella della popolazione sana (rari casi di aspettativa ridotta sono legati a un coinvolgimento più severo dell'aorta toracica con conseguente possibile dissecazione aortica). La forma vascolare ha invece un'aspettativa di vita media di 48 anni, le cause di morte più comuni sono i sanguinamenti interni (spesso a partire da un determinato organo, spesso l'intestino tenue); naturalmente sussistono cospicue differenze nell'età di morte tra i vari soggetti affetti dalla forma vascolare.[18]

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ EJ. Lawrence, The clinical presentation of Ehlers-Danlos syndrome. in Adv Neonatal Care, vol. 5, nº 6, dicembre 2005, pp. 301-14, DOI:10.1016/j.adnc.2005.09.006, PMID 16338669.
  2. ^ DW. Hollister, Heritable disorders of connective tissue: Ehlers-Danlos syndrome. in Pediatr Clin North Am, vol. 25, nº 3, agosto 1978, pp. 575-91, PMID 358109.
  3. ^ AR. Erçöçen, MO. Yenidünya; S. Yilmaz; MR. Ozbek, Dynamic swan neck deformity in a patient with Ehlers-Danlos syndrome. in J Hand Surg Br, vol. 22, nº 1, febbraio 1997, pp. 128-30, PMID 9061548.
  4. ^ C. Celletti, M. Galli; V. Cimolin; M. Castori; G. Albertini; F. Camerota, Relationship between fatigue and gait abnormality in joint hypermobility syndrome/Ehlers-Danlos syndrome hypermobility type. in Res Dev Disabil, vol. 33, nº 6, pp. 1914-8, DOI:10.1016/j.ridd.2012.06.018, PMID 22819599.
  5. ^ NC. Voermans, H. Knoop; G. Bleijenberg; BG. van Engelen, Fatigue is associated with muscle weakness in Ehlers-Danlos syndrome: an explorative study. in Physiotherapy, vol. 97, nº 2, giugno 2011, pp. 170-4, DOI:10.1016/j.physio.2010.06.001, PMID 21497252.
  6. ^ NC. Voermans, H. Knoop; N. van de Kamp; BC. Hamel; G. Bleijenberg; BG. van Engelen, Fatigue is a frequent and clinically relevant problem in Ehlers-Danlos Syndrome. in Semin Arthritis Rheum, vol. 40, nº 3, dicembre 2010, pp. 267-74, DOI:10.1016/j.semarthrit.2009.08.003, PMID 19878973.
  7. ^ U. Yiş, E. Dirik; C. Chambaz; B. Steinmann; C. Giunta, Differential diagnosis of muscular hypotonia in infants: the kyphoscoliotic type of Ehlers-Danlos syndrome (EDS VI). in Neuromuscul Disord, vol. 18, nº 3, marzo 2008, pp. 210-4, DOI:10.1016/j.nmd.2007.11.006, PMID 18155911.
  8. ^ I. Marinelli, D. Consilvio; E. Salvatore; GE. Marinelli, [Neonatal hypotonia in Ehlers-Danlos syndrome]. in Minerva Pediatr, vol. 40, nº 9, settembre 1988, pp. 557-9, PMID 3231190.
  9. ^ P. Stagnara, R. Gilly; R. Fauchet; J. Du Peloux, [A case of Ehlers-Danlos syndrome associated with severe scoliosis (partial straightening and arthrodesis)]. in Rev Chir Orthop Reparatrice Appar Mot, vol. 49, pp. 365-70, PMID 13978700.
  10. ^ R. Binazzi, F. Po, [A case of Ehlers-Danlos syndrome with severe scoliosis surgically treated]. in Chir Organi Mov, vol. 69, nº 3, pp. 275-8, PMID 6532662.
  11. ^ LC. Vogel, JP. Lubicky, Neurologic and vascular complications of scoliosis surgery in patients with Ehlers-Danlos syndrome. A case report. in Spine (Phila Pa 1976), vol. 21, nº 21, novembre 1996, pp. 2508-14, PMID 8923641.
  12. ^ A. Gedalia, J. Press; M. Klein; D. Buskila, Joint hypermobility and fibromyalgia in schoolchildren. in Ann Rheum Dis, vol. 52, nº 7, luglio 1993, pp. 494-6, PMID 8346976.
  13. ^ S. Rand-Hendriksen, LL. Wekre; B. Paus, [Ehlers-Danlos syndrome--diagnosis and subclassification]. in Tidsskr Nor Laegeforen, vol. 126, nº 15, agosto 2006, pp. 1903-7, PMID 16915311.
  14. ^ C. De Felice, P. Toti; G. Di Maggio; S. Parrini; F. Bagnoli, Absence of the inferior labial and lingual frenula in Ehlers-Danlos syndrome. in Lancet, vol. 357, nº 9267, maggio 2001, pp. 1500-2, DOI:10.1016/S0140-6736(00)04661-4, PMID 11377605.
  15. ^ S. Shankar, E. Shirley; NP. Burrows, Absence of inferior labial or lingual frenula is not a useful clinical marker for Ehlers-Danlos syndrome in the UK. in J Eur Acad Dermatol Venereol, vol. 20, nº 10, novembre 2006, pp. 1383-4, DOI:10.1111/j.1468-3083.2006.01736.x, PMID 17062092.
  16. ^ A. Perrinaud, M. Matos; A. Maruani; K. Mondon; L. Machet, [Absence of inferior labial or lingual frenula in Ehlers-Danlos syndrome: a new diagnostic criterion?]. in Ann Dermatol Venereol, vol. 134, nº 11, novembre 2007, pp. 859-62, PMID 18033068.
  17. ^ L. Machet, B. Hüttenberger; G. Georgesco; C. Doré; F. Jamet; B. Bonnin-Goga; B. Giraudeau; A. Maruani; B. Laure; L. Vaillant, Absence of inferior labial and lingual frenula in Ehlers-Danlos syndrome: a minor diagnostic criterion in French patients. in Am J Clin Dermatol, vol. 11, nº 4, 2010, pp. 269-73, DOI:10.2165/11530090-000000000-00000, PMID 20143893.
  18. ^ M. Pepin, U. Schwarze; A. Superti-Furga; PH. Byers, Clinical and genetic features of Ehlers-Danlos syndrome type IV, the vascular type. in N Engl J Med, vol. 342, nº 10, marzo 2000, pp. 673-80, DOI:10.1056/NEJM200003093421001, PMID 10706896.

Altri progetti[modifica | modifica wikitesto]

Collegamenti esterni[modifica | modifica wikitesto]