Sindrome di Brugada

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Il segno di Nava

La sindrome di Brugada è una patologia cardiaca con disturbi dell'attività elettrica del cuore in assenza di difetti evidenti del miocardio: il reperto elettrocardiografico è caratterizzato da blocco di branca destra, e sopraslivellamento del tratto ST nelle derivazioni precordiali destre. È un’alterazione dei canali ionici, spesso familiare, che si associa a fibrillazione ventricolare e morte cardiaca improvvisa. Il più tipico ECG è il cosiddetto segno di Nava.

Storia[modifica | modifica sorgente]

La sindrome è stata descritta per la prima volta da autori italiani nel 1988 sul Giornale Italiano di Cardiologia[1][2], su Mises à Jour Cardiologiques[3] e su American Heart Journal[4].

La seconda descrizione della sindrome appartiene ad Aihara ed altri autori giapponesi[5] in pazienti senza evidente cardiopatia. Questa sindrome è però conosciuta in tutto il mondo con riferimento al nome dei fratelli spagnoli Brugada, che descrissero nuovamente la sindrome nel 1992[6], cinque anni dopo[7] gli articoli dei ricercatori italiani.

Le prime descrizioni di questo particolare elettrocardiogramma, ma non della sindrome, risalgono invece al 1953. Osher e Wolff descrissero una anomalia dinamica dell'ECG, che simulava un infarto miocardico, in un maschio sano[8]:

« Questa anomalia è verosimilmente legata ad un prolungamento deI processo di depolarizzazione con un blocco di branca destra o un blocco focale, che dà origine ad un ritardo di attivazione di una porzione del ventricolo destro. Non abitualmente può essere associata una ripolarizzazione precoce. »

Un ECG simile, ma associato a un arresto cardiaco, è stato per la prima volta descritto il 2 ottobre 1984. Il paziente, un cuoco di 42 anni che parlava con il postino, venne studiato presso l'Università di Padova[non chiaro] e negli anni seguenti il suo caso e altri casi analoghi vennero descritti da Andrea Nava, Bortolo Martini, Gaetano Thiene e colleghi[1][2][3][4][9][10].

La descrizione dettagliata della sindrome è stata pubblicata nel 1989 sull'American Heart Journal[4]. In questo articolo venivano presentati tutti gli aspetti elettrocardiografici tipici della sindrome, a partire dal tipico ECG in V1, al blocco di branca destro completo con ST elevato, alla deviazione assiale sinistra, al PR allungato, all'isolato sopraslivellamento del tratto ST, che può mascherare la sindrome ed essere evidenziato dal test alla flecainide o all'ajmalina.

Uno di questi pazienti venne sottoposto ad autopsia che evidenziava una sostituzione fibro-adiposa del ventricolo destro, con associata lesione del tessuto di conduzione.[11]

A tutt'oggi, più di 650 articoli su questa sindrome sono stati pubblicati nelle riviste mediche e recensiti su Medline[12] o sul sito web dei fratelli Brugada[13] (esclusi i primi articoli italiani).

Eziologia[modifica | modifica sorgente]

La teoria più diffusa è che si tratti di un'anomalia funzionale su base genetica, ad ereditarietà autosomica dominante a penetranza incompleta, legata ad una patologia dei canali del sodio SCN5A, il cui gene si trova sul cromosoma 3. Tale anomalia è presente in non più del 20% dei casi. A tutt'oggi peraltro, nessun caso autoptico ha mai confermato che questi pazienti abbiano un cuore normale.

In un altro 20% sono state evidenziate anomalie strutturali del muscolo cardiaco, in particolare del ventricolo destro. Tutti i casi sottoposti finora ad autopsia hanno confermato questa ipotesi, proposta già nel 1988 dagli autori italiani.

L'ipotesi degli autori italiani è che si tratti di una anomalia della depolarizzazione legata ad una malattia organica, mentre l'ipotesi dei fratelli Brugada è che si tratti di una anomalia funzionale della ripolarizzazione.

Qui di seguito viene riportato un prospetto con i geni le cui mutazioni ingenerano il fenotipo della sindrome di Brugada:

Tipo OMIM Mutazione Note
B1 601144 subunità alfa del canale del sodio (SCN5A) la corrente attraverso questo canale è comunemente indicata come INa. la perdita della funzionalità di questo canale si traduce in una corrente in uscita nella fase 1 del potenziale d'azne cardiacoad opera della corrente Ito (KCND2)
B2 611778 GPD1L, Peptide Glicerool-3-fosfato deidrogenasi-like
B3 114205 CACNA1C subunità alfa del canale cardiaco del calcio di tipo L.[14]
B4 600003 CACNB2 Subunità beta-2 del canale cardiaco del calcio di tipo L.[14]
B5 604433 KCNE3 che si aggrega a KCND3 Subunità beta di KCND3. Modula la corrente rettificante esterna del potassio Ito[15]
B6 600235 SCN1B Subunità beta-1 del canale del sodio SCN5A[16]

Clinica[modifica | modifica sorgente]

Deve essere chiaro che trovarsi di fronte ad un ECG con le tipiche onde non autorizza a far diagnosi di sindrome, soprattutto negli asintomatici e senza familiarità: una sindrome è una associazione tra evento clinico e reperti strumentali. Pretendere di far diagnosi (e magari proporre l'impianto di defibrillatore), solo in base ad un occasionale ECG è un grave errore metodologico.

Quadro elettrocardiografico[modifica | modifica sorgente]

ECG pattern in Brugada syndrome. Secondo un documento redatto di recente da un gruppo di esperti, il sovraslivellamento del tratto ST di tipo 1 spontaneo o indotto mediante somministrazione di Ajmalina o Flecainide è considerato diagnostico. I tipi 2 e 3 possono sollevare il sospetto ma il test farmacologico è richiesto per confermare la diagnosi. Gli ECG nei panelli di destra e di sinistra sono dello stesso paziente e sono stati registrati prima (pannello destro, tipo 2) e dopo (pannello sinistro, tipo 1) la somministrazione endovena di 1 mg/kg di Ajmalina in 10 minuti.

La sindrome di Brugada presenta abitualmente 3 differenti espressioni ECG:

  • Il tipo 1 è il cosiddetto "sopraslivellamento del tratto ST coved type", con un sopraelevamento del punto J di almeno 2 mm ed una graduale discesa del segmento ST ed un'onda T negativa in V1 e V2. Nelle derivazioni leadsV1-V3 si presenta simile ad un blocco di branca destra (RBBB). Diversamente da un vero RBBB, l'onda S nelle derivazioni precordiali di sinistra è assente, o presenta un'ampiezza notevolmente inferiore rispetto all'onda J delle derivazioni precordiali destre. Un allungamento dell'intervallo PR è un altro reperto frequente, unitamente ad una deviazione assiale sinistra.
  • Il tipo 2 presenta il cosiddetto saddle-back pattern, con un sopraelevamento del punto J di almeno 2 mm ed un sopraslivellamento del tratto ST di almeno 1 mm con un'onda T positiva o bifasica. Il tipo 2 può essere osservato anche in soggetti altrimenti sani.
  • Il tipo 3 presenta il cosiddetto saddle-back pattern con un sopraelevamento del punto J di meno di 2 mm, un sopraslivellamento del tratto ST di meno di 1 mm ed un'onda T positiva. Il tipo 3 non è affatto infrequente in soggetti sani, ed è abitualmente ritenuto totalmente aspecifico in assenza di conversione spontanea nel tipo 1.

Le stigmate elettrocardiografiche sono evidenziabili anche con la somministrazione degli anti-aritmici di classe Ia, Ic e III e l'incremento della temperatura corporea.

Il fenotipo ECG può modificarsi nel corso del tempo in funzione dell'equilibrio autonomico: la stimolazione adrenergica tende a mascherare il reperto ECG, mentre l'incremento del tono vagale lo accentua. (In letteratura esiste un case-report di un paziente deceduto durante la rasatura del viso, forse per la stimolazione dei barocettori del glomo carotideo). L'esercizio fisico ha un effetto bifasico: durante lo sforzo per l'incremento del tono adrenergico l'ECG può ritornare nei limiti della norma ma al termine dell'esercizio, con la caduta del tono adrenergico e la persistenza di un'elevata temperatura corporea, le modificazioni ECG classiche possono ripresentarsi.

Anche semplici modificazioni della frequenza cardiaca modificano i reperti ECG. Con la bradicardia, il sopraslivellamento del tratto ST è più pronunciato, mentre con la tachicardia, indotte ad esempio con una stimolazione dell'atrio, il sopraslivellamento del tratto ST si riduce. Comunque, è stato osservato anche il contrario.

Un altro aspetto elettrocardiografico frequente è la presenza di potenziali tardivi, che confermano la presenza di un disturbo di conduzione. Tali reperti sono stati documentati sia con registrazione endocavitaria[3] che con tecniche non invasive[17].

Diagnosi[modifica | modifica sorgente]

Di recente un gruppo di ricercatori giapponesi ha messo a punto un semplice test per valutare la presenza di sindrome di Brugada. Il test prende il nome di "Full stomach test" ed il suo razionale si fonda sull'incremento del tono vagale a seguito dell'ingestione di cibo. La positività al test, oltre a diagnosticare la sindrome, identifica anche soggetti a rischio più elevato per morte improvvisa[18].

Trattamento[modifica | modifica sorgente]

Esistono notevoli controversie riguardo al trattamento della sindrome di Brugada, poiché la prima domanda che ci si pone è se è necessario l'impianto di un defibrillatore cardiaco impiantabile (ICD).

Attualmente l'uso del defbrillatore è indicato in classe Ia in quei pazienti che hanno già sperimentato un episodio di morte improvvisa abortita a causa di aritmie ventricolari maligne (indicazione di classe Ia). Al contrario, negli altri casi le indicazioni sono alquanto dibattute[19]. In particolare non c'è consenso unanime nel riconoscere valore decisivo nell'indicazione all'impianto di un ICD alla positività di uno studio elettrofisiologico endocavitario (SEF) di induzione.

In Italia si è concluso ed è stato pubblicato lo studio "PRELUDE" (PRogrammed ELectrical stimUlation preDictive valuE)[20] che ha arruolato 308 pazienti seguiti per un periodo medio di 34 mesi. È stato valutato il valore predittivo dello SEF di induzione e gli eventi aritmici nei pazienti affetti da sindrome di Brugada. La presenza del fenotipo 1 all'ECG e la sincope vengono considerati i più potenti predittori di eventi aritmici trattati dall' ICD con lo shock[21].

Le conclusioni dello studio PRELUDE confermano, come predittori di eventi aritmici il fenotipo 1 all'ECG e la sincope; sono risultati inoltre statisticamente significativi la presenza di un periodo refrattario ventricolare <200 msec e una "frammentazione" del QRS per l'identificazione dei candidati all'impianto di un defibrillatore in prevenzione primaria. L'inducibilità della tachicardia ventricolare e della fibrillazione ventricolare al SEF non è stata altrettanto efficace nel segnalare i pazienti ad alto rischio nel follow up.

Non esiste una terapia farmacologica efficace nel ridurre l'incidenza di morte improvvisa in questi pazienti; tuttavia, esistono dei farmaci anti-aritmici utili. Uno di questi è la chinidina, per la sua capacità di inibire la corrente Ito, che è anche l'unico anti-aritmico utile in questi pazienti per la prevenzione della fibrillazione atriale[19]. L'utilizzo dell'isoproterenolo è riservato alla pervenzione in acuto delle recidive aritmiche, quando sia evidente un fenotipo ECG 1 e lo si voglia convertire nei fenotipi 2 o 3. Dati contrastanti esistono sull'impiego del cilostazolo, un inibitore delle fosfodiesterasi di tipo III, utilizzato nelle vasculopatie periferiche per le sue proprietà di antiaggregante e vasodilatatore[19].

Come per la sindrome del QT lungo, è stato redatto un elenco di farmaci da evitare, che si può trovare anche su un sito web inaugurato di recente.

Accanto agli anti-aritmici di classe IC sopracitati, figurano anche il propafenone, farmaco anti-aritmico di classe IC (indicazione di classe IIa), gli antidepressivi triciclici e quadriciclici) e la bupivacaina. Il propofol, anestetico generale di largo impiego, è annoverato fra le molecole in classe IIb. Dati non univoci esistono a proposito degli altri anti-aritmici di classe IV e classe III. I beta-bloccanti devono comunque essere evitati, in virtù delle proprietà anti-adrenergiche e bradicardizzanti[19].

L'ultima frontiera terapeutica è l'ablazione trans-catetere con radiofrequenza, proposta per la prima volta nel 2004 dal gruppo di Bordeaux guidato da Michel Haissaguerre[22]. Nell'articolo, viene presentata una serie di 4 pazienti con sindrome del QT lungo e sindrome di Brugada, nei quali la procedura aveva come obiettivo la distruzione dell'area di miocardio dal quale aveva origine l'extrasistole che scatenava la fibrillazione ventricolare.

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ a b Nava A., Canciani B., Martini B., et al., La ripolarizzazione precoce nelle precordiali destre. Correlazioni ECG-VCGelettrofisiologia in Giornale Italiano di Cardiologia, n. 18 supplemento 1, 1988, p. 118.
  2. ^ a b Martini B., Nava A, Buja GF, et al., Fibrillazione ventricolare in apparente assenza di cardiopatia. Descrizione di 6 casi in Giornale Italiano di Cardiologia, n. 18 supplemento 1, 1988, p. 136.
  3. ^ a b c (FR) Nava A., Canciani B, Schiavinato ML, Martini B., La repolarisation precoce dans le precordiales droites: trouble de la conduction intraventriculaire droite? Correlations de l’electrocardiographie- vectorcardiographie avec l’electrophysiologie. in Mises a Jour Cardiologiques, n. 17, 1988, pp. 157-159.
  4. ^ a b c (EN) Martini B., Nava A, Thiene G, et al., Ventricular fibrillation without apparent heart disease: description of six cases. in American Heart Journal, n. 118, 1989, pp. 1203-1209.
  5. ^ (EN) Aihara N., Ohe T., Kamakura S, et al., Clinical and electrophysiologic characteristics of idiopathic ventricular fibrillation in Shinzo, n. 22 (supplemento 2), 1990.
  6. ^ (EN) Brugada P, Brugada J, Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome. in J Am Coll Cardiol, n. 20, 1992, pp. 1391-1396.
  7. ^ (EN) Martini B., Nava A., Point of view 1988-2003. Fifteen years after the first Italian description by Nava-Martini-Thiene and colleagues of a new syndrome (different from the Brugada syndrome?) in the Giornale Italiano di Cardiologia: do we really know everything on this entity? in Ital Heart J, n. 5(1), 2004, pp. 53-60.
  8. ^ (EN) Osher H.L., Wolff L., Electrocardiographic pattern simulating acute myocardial injury in Am Med Sci, n. 226, 1953, pp. 541-545.
  9. ^ (EN) Nava A., Scognamiglio R., Buja G.F., et al., Arrhythmogenic right ventricle. Clinical spectrum and familiarity. in New Trends in Arrhythmias, n. 2, 1986, pp. 13-19.
  10. ^ Nava A., Canciani B., Scognamiglio R., et al., La tachicardia e la fibrillazione ventricolare nel ventricolo destro aritmogeno. in G Ital Cardiol, n. 16, 1986, pp. 741-749.
  11. ^ (EN) Corrado D., Basso C., Buja G.F., Nava A., Rossi L., Thiene G., Right bundle branch block, ST-segment elevation, and sudden death in young people. in Circulation, n. 103, 2001, pp. 710-717.
  12. ^ Articoli su Medline
  13. ^ Sito dei fratelli Brugada
  14. ^ a b Antzelevitch C, Pollevick GD, Cordeiro JM, et al., Loss-of-function mutations in the cardiac calcium channel underlie a new clinical entity characterized by ST-segment elevation, short QT intervals, and sudden cardiac death in Circulation, vol. 115, n. 4, 2007, pp. 442–229. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.668392, PMID 17224476.
  15. ^ Delpon E, Cordeiro JM, Núñez L, et al., Functional Effects of KCNE3 Mutation and Its Role in the Development of Brugada Syndrome in Circulation Arrhythmia and Electrophysiology, vol. 1, n. 3, 2008, pp. 209–18. DOI:10.1161/CIRCEP.107.748103, PMID 19122847.
  16. ^ Watanabe H, Koopmann TT, Le Scouarnec S, et al., Sodium channel beta1 subunit mutations associated with Brugada syndrome and cardiac conduction disease in humans in J. Clin. Invest., vol. 118, n. 6, giugno 2008, pp. 2260–8. DOI:10.1172/JCI33891, PMC 2373423, PMID 18464934.
  17. ^ (ES) Nava A., Canciani B., Buja G.F., Martini B., El electrocardiograma y el vectorcardiograma en la dysplasia arritmogénica del ventriculo derecho in Rev Lat Cardiol, n. 15, 1992, pp. 276-283.
  18. ^ (EN) Ikeda, Tkanori, Abe, Atsuko; Yusu, Satoru; Nakamura, Kentaro; Ishiguro, Harahuisha; Mera, Hisaaki; Yotsukura, Masayuki; Yoshino, Hideaki;, The Full Stomach Test as a Novel Diagnostic Technique for Identifying Patients at Risk of Brugada Syndrome in Journal of Cardiovascular Electrophysiology, vol. 17, n. 6, giugno 2006, pp. 602–607(6).
  19. ^ a b c d {{cita pubblicazione lingua = inglese titolo = ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death). Developed in Collaboration With the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society.|rivista = JACC|anno = 2006|volume = 48|numero = 5|pagine = e247-e346|lingua = inglese}}
  20. ^ Risk Stratification in Brugada Syndrome: Results of the PRELUDE (PRogrammed ELectrical stimUlation preDictive valuE) Registry - Priori et al. 59 (1): 37 - Journal of the Ameri...
  21. ^ (EN) Priori S.G., Napolitano C, Gasparini M, Pappone C, Della Bella P, Giordano U, Bloise R, Giustetto C, De Nardis R, Grillo M, Ronchetti E, Faggiano G, Nastoli J., Natural history of Brugada syndrome: insights for risk stratification and management. in Circulation, n. 105(11), 2002, pp. 1342-1347.
  22. ^ (EN) Michel Haïssaguerre, MD, Fabrice Extramiana, MD; Mélèze Hocini, MD; Bruno Cauchemez, MD; Pierre Jaïs, MD; Jose Angel Cabrera, MD; Geronimo Farre, MD; Antoine Leenhardt, MD; Prashanthan Sanders, MBBS; Christophe Scavée, MD; Li-Fern Hsu, MBBS; Rukshen Weerasooriya, MBBS; Dipen C. Shah, MD; Robert Frank, MD; Philippe Maury, MD; Marc Delay, MD; Stéphane Garrigue, MD; Jacques Clémenty, MD, Mapping and Ablation of Ventricular Fibrillation Associated With Long-QT and Brugada Syndromes. in Circulation, n. 108, 2003, pp. 925-928.

Bibliografia[modifica | modifica sorgente]

(EN) Antzelevitch C., Brugada P., Brugada J., Brugada R., Towbin J.A., Nademanee K., Brugada syndrome 1992-2002. A historical perspective. in J Am Coll Cardiol, n. 41, 2003, pp. 1665-1671.

Collegamenti esterni[modifica | modifica sorgente]

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