Sindrome del QT lungo

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Sindrome del QT lungo
Codici di classificazione
ICD-9-CM (EN) 426.82
ICD-10 (EN) I45.8

La sindrome del QT lungo (LQTS, dall'inglese "Long Q-T Syndrome") è una rara anomalia cardiaca caratterizzata da una ritardata ripolarizzazione delle cellule miocardiche ed associata a sincope. La sincope è determinata il più delle volte da aritmie maligne, specialmente torsioni di punta, che possono degenerare in fibrillazione ventricolare ed infine esitare nella morte improvvisa del soggetto. Le aritmie nei pazienti affetti da LQTS sono spesso scatenate dall'esercizio fisico o dagli stimoli emotivi.[1]

Esempio di traccia ECG durante ritmo sinusale con indicazione dei nomi delle onde e degli intervalli

Gli individui portatori di LQTS hanno un prolungamento dell'intervallo QT all'ECG. L'intervallo QT si misura dall'inizio dell'onda Q al termine dell'onda T. Mentre molti pazienti con LQTS hanno un persistente prolungamento dell'intervallo QT, alcuni individui non mostrano tale reperto in tutte le registrazioni dell'ECG; in tali soggetti, l'allungamento dell'intervallo QT può essere osservato dopo l'assunzione di alcuni farmaci.

Cenni storici[modifica | modifica sorgente]

Fu riscontrata per la prima volta nel 1957 da Jervell e Lange-Nielsen, che descrissero la variante della sindrome associata a sordità.[2] I due autori notarono che gli episodi di morte improvvisa avevano carattere familiare (si trasmetteva nei discendenti un aumentato rischio). Successivamente, nel 1958, Levine e Woodworth osservarono una morte improvvisa di un tredicenne con i sintomi tipici della malattia.[3] Negli anni '60 due studi indipendenti, l'uno condotto da Romano nel 1963[4] e l'altro da Ward nel 1964,[5] contribuirono alla definizione di una sindrome, successivamente denominata sindrome di Romano-Ward, caratterizzata da attacchi sincopali ed anomalie dell'ECG, senza deficit uditivo.

Epidemiologia[modifica | modifica sorgente]

La sindrome colpisce prevalentemente le giovani donne. Fra i soggetti affetti, l'incidenza di torsione di punta, sincope e morte cardiaca improvvisa è più elevata in caso di sordità congenita, precedente tachiaritmia o sincope; la stessa aumenta inoltre proporzionalmente all'allungamento dell'intervallo QT. Si calcola che il rischio relativo di aritmie maligne aumenti di 1,1 - 1,2 volte per ciascun prolungamento di 10 msec del QTc oltre i valori normali.[6]

Fattori di rischio[modifica | modifica sorgente]

Nei soggetti geneticamente predisposti, costituiscono fattori di rischio per l'insorgenza di aritmie maligne gli incrementi improvvisi del tono simpatico, come può accadere in caso di sforzi eccessivi o emozioni violente.[6]

Varianti cliniche[modifica | modifica sorgente]

Si distinguono due diverse sindromi caratterizzate da allungamento dell'intervallo QT e rischio di morte improvvisa per aritmie ventricolari:

Eziologia[modifica | modifica sorgente]

Nella LQTS si distiguono due forme: congenita ed acquisita.

Forme acquisite[modifica | modifica sorgente]

La maggior parte dei casi riscontrati nella pratica clinica riguarda forme acquisite, che possono essere suddivise in due categorie: quelle generate da disturbi dell'equilibrio idro-elettrolitico e quelle dipendenti dalla somministrazione di farmaci.

Proprio come le forme congenite di LQTS, le forme acquisite possono condurre ad aritmie mortali. Il trattamento consiste nella correzione dello squilibrio elettrolitico, nella risoluzione della sua causa e nella sospensione della terapia con il farmaco indiziato dell'allungamento del QT.

Dato il largo impiego, la tendenza ad interazioni con altri farmaci e la insita capacità di determinare allungamento dell'intervallo QT, l'eritromicina è probabilmente la causa prevalente di sindrome acquisita del QT lungo. Infatti, l'uso di eritromicina è associato con un'incidenza di morte improvvisa più che doppia rispetto ad altri antibiotici[7]

In aggiunta alle due maggiori categorie elencate sopra, deve essere ricordato che esistono altre cause di prolungamento dell'intervallo QT come l'anoressia nervosa, l'ipotiroidismo, l'infezione da HIV, la miocardite e l'infarto miocardico.

Forme congenite[modifica | modifica sorgente]

Le forme congenite di LQTS possono essere determinate da mutazioni di uno di diversi geni finora identificati. Queste mutazioni tendono a prolungare la durata del potenziale d'azione ventricolare (APD), allungando in tal modo l'intervallo QT. Le forme congenite possono essere ereditate come carattere autosomico dominante o autosomico recessivo. La forma autosomica recessiva tende ad avere un fenotipo più severo, con alcune varianti associate a sindattilia (LQT8) o sordità neurologica congenita (LQT1). Un numero sempre crescente di loci genici viene identificato in associazione alle LQTS. I test genetici per le LQTS è disponibile nella pratica clinica e può essere di aiuto anche per impostare la terapia appropriata (Overview of LQTS Genetic Testing). Le più comuni cause di LQTS riguardano mutazioni nei geni KCNQ1 (LQT1), KCNH2 (LQT2) e SCN5A (LQT3); il seguente è un elenco di tutti i geni finora identificati nella genesi della LQTS:

Tipo Mutazione Note
LQTS1 subunità alfa del canale del potassio a rettificazione lenta ritardata (KvLQT1 o KCNQ1) la corrente attraverso il canale eteromerico (KvLQT1 + minK) è nota come IKs. Queste mutazioni spesso causano LQTS mediante una riduzione dell'intensità di corrente attraverso il canale ionico. Questa corrente di ripolarizzazione è determinante nel riportare il potenziale cellulare verso il valore di riposo; con la sua diminuzione si determina un incremento della durata del potenziale d'azione (APD). Queste mutazioni sono le più frequenti, ma corrispondono ad un quadro clinico meno severo.
LQTS2 subunità alfa del canale a rettificazione ritardata rapida (HERG + MiRP1) La corrente attraverso questo canale è nota come IKr. Anche questo fenotipo è probabilmente causato da una riduzione della corrente ripolarizzante.
LQTS3 subunità alfa del canale del sodio (SCN5A) La corrente attraverso questo canale è comunemente indicata come INa. Si ritiene che la corrente depolarizzante attraverso il canale nella fase tardiva del potenziale d'azione conduca al suo prolungamento. La corrente tardiva è dovuta alla tardiva inattivazione del canale. Di conseguenza esso può entrare in uno stato di attivazione, durante il quale un flusso significativo di corrente continua ad entrare nella cellula. Le mutazioni di questo canale, sebbene meno comuni, si traducono in un fenotipo caratterizzato da una maggiore mortalità.
LQTS4 proteina d'ancoraggio Anchirina B LQT4 è molto rara. L'anchirina B assicura i canali ionici alla membrana cellulare.
LQTS5 beta subunità MinK (o KCNE1) che si prende parte all'assemblaggio del canale ionico per IKs assieme a KvLQT1 -
LQTS6 beta subunità MiRP1 (o KCNE2) che assieme a HERG prende parte all'assemblaggio del canale ionico per IKr -
LQTS7 canale del potassio KCNJ2 (o Kir2.1) La corrente attraverso questo canale e KCNJ12 (Kir2.2) è chiamata IK1. LQTS7 ha come espressione la sindrome di Andersen-Tawil.
LQTS8 subunità del canale del calcio Cav1.2 codificata dal geneCACNA1c. Conduce alla sindrome di Timothy.
LQTS9 Caveolin 3
LQTS10 SCN4B
LQTS11 AKAP9
LQTS12 SNTA1
LQTS1

La LQTS1 è la forma più comune di LQST, rappresentando il 30-35% di tutti i casi. Il gene responsabile della LQTS1 è il KCNQ1, che è stato identificato sul cromosoma 11 nel locus p15.5. KCNQ1 codifica il canale del potassio voltaggio-dipendente KvLQT1, ampiamente espresso nel cuore. Si ritiene che il prodotto del gene KCNQ1 produca la subunità alfa che interagisce con altre proteine (particolarmente con la subunità beta minK) per costituire il canale ionico della corrente IKs, che è responsabile della corrente di rettificazione ritardata lenta del potassio nel potenziale d'azione cardiaco.

Le mutazioni al gene KCNQ1 possono dare luogo ad espressioni fenotipiche secondo il modello autosomico dominante oppure autosomico recessivo anche all'interno della stessa famiglia. In caso di sindrome clinica espressa, ereditata in modo autosomico recessivo, mutazioni omozigoti nel gene KVLQT1 conducono ad un marcato prolungamento dell'intervallo QT (a causa della pressoché completa perdita della corrente IKs), e sono associate ad un rischio aumentato di aritmie ventricolari e sordità congenita. La variante di LQT1 è nota come sindrome di Jervell and Lange-Nielsen.

La gran parte degli individui affetti da LQTS1 mostra un prolungamento paradossale dell'intervallo QT con l'infusione di adrenalina. Questo test può smascherare portatori sani delle mutazioni del gene.

Sono state identificate molte mutazioni missense del gene LQTS1. Queste sono spesso associate a sincopi, ma meno spesso a morte improvvisa rispetto alla LQTS2.

LQTS2

Il tipo LQTS2 è la seconda variante genica più comune, rappresentando il 25-30% di tutti i casi. Questa forma di LQTS molto probabilmente coinvolge mutazioni del gene human ether-a-go-go related gene (HERG), il cui locus è localizzato sul cromosma 7. Il gene HERG (noto anche come KCNH2) è parte della componente rapida della corrente di rettificazione rapida del potassio (IKr). La corrente IKr è principalmente responsabile del ritorno del potenziale d'azione cardiaco al livello precedente la depolarizzazione, e pertanto della lunghezza del'intervallo QT. Il gene HERG normalmente funzionante protegge dalle depolarizzazioni post-postenziali precoci (EADs).

La maggior parte dei farmaci che causano LQTS acquisite interferiscono con il normale funzionamento di questo canale ionico. Il legame fra il canale formato dalla proteina espressa dal gene HERG e tali farmaci si deve a due aminoacidi aromatici, la tirosina in posizione 652 e la fenilalanina in posizione 656. Gli altri canali del potassio non possiedono questi residui aminoacidici nelle medesime posizioni e quindi non presentano un blocco del flusso di ioni dopo il legame con il farmaco.

LQTS3

La LQTS3 è determinata da mutazioni del gene, che codifica la subunità alfa del canale del Na+. Questo gene è localizzato sul cromosoma 3p21-24, ed è noto come SCN5A (anche hH1 e NaV1.5). Le mutazioni implicate nella LQTS3 determinano un prolungamento dell'influsso di Na+ durante la depolarizzazione perché, paradossalmente, il canale del sodio mutante si inattiva più rapidamente e può aprirsi ripetutamente durante il potenziale d'azione.

Un gran numero di mutazioni sono state caratterizzate come determinanti o predisponenti alla LQTS3. È stato suggerito che il calcio possa essere un agente regolatore del canale SCN5A, e che gli effetti del calcio sul canale SCN5A possano spiegare il meccanismo mediante il quale alcune mutazioni causano la LQTS3. Inoltre, mutazioni a carico di SCN5A possono causare la Sindrome di Brugada, malattia del sistema cardiaco di conduzione e cardiomiopatia dilatativa. Di rado alcuni individui portatori di una mutazione presentano un quadro clinico composito che assomma tutte queste manifestazioni.

LQTS5

È una forma autosomica recessiva relativamente poco comune di LQTS. Essa sottintende mutazioni nel gene KCNE1, che codifica la subunità beta del canale del potassio MinK. Nelle sue rare forme omozigoti può potare alla sindrome di Jervell e Lange-Nielsen.

LQTS6

È una forma autosomica recessiva relativamente poco comune di LQTS. Essa sottintende mutazioni nel gene KCNE1, che codifica la subunità beta del canale del potassio MiRP1, che costituisce una parte della corrente di ripolarizzazione IKr.

LQTS7

La sindrome di Andersen-Tawil è una forma autosomica dominante di LQTS associata con deformazioni scheletriche. Essa è causata da mutazioni del gene KCNJ2, che codifica la proteina Kir 2.1 i un canale del potassio. La sindrome è caratterizzata da LQTS, paralisi periodica e ed anomalia dello sviluppo scheletrico, come clinodattilia, attaccatura bassa delle orecchie e micrognazia. Le manifestazioni sono estremamente variabili.[8]

LQTS8

La sindrome di Timothy è imputabile a mutazioni nel canale del calcio Cav1.2 codificato dal gene CACNA1c. Dal momento che il canale del calcio Cav1.2 abbonda in molti tessuti, i pazienti affetti da sindrome di Timothy presentano anche altre manifestazioni cliniche, fra le quali malattie cardiache congenite, autismo, sindattilia ed immunodeficienza.

LQTS9

La variante recentemente scoperta è causata da mutazioni in una proteina strutturale della membrana plasmatica, la caveolina-3. Le caveoline formano uno specifico dominio della membrana chiamata caveola, nella quale fra le altre ha sede il canale voltaggio-dipendente per il sodio NaV1.5. Come avviene nella LQTS3, queste particolari mutazioni incrementano la cosiddetta corrente tardiva del sodio, che perturba la ripolarizzazione cellulare.

LQTS10

Questa nuove mutazione genica in causa nella LQTS risiede nel gene SCN4B, che codifica la proteina NaVβ4, una subunità ausiliaria alla subunità NaV1.5 (gene: SCN5A) che costituisce il poro del canale del sodio voltaggio-dipendente nel cuore. La mutazione conduce ad un incremento dei valori di potenziale di mebrana, in corrispondenza del quale scatta l'inattivazione della corrente del sodio. Fino a questo momento è stata identificata una sola mutazione in un solo paziente.

Sindromi Associate[modifica | modifica sorgente]

Una LQTS figura nell'ambito di altre sindromi.

Sindrome di Jervell e Lange-Nielsen[modifica | modifica sorgente]

Forma autosomica recessiva di LQTS associata a sordità congenita. Essa è causata specificatamente da una mutazione dei geni KCNE1 e KCNQ1. Fra gli individui non trattati, circa il 50% muore entro l'età di 15 anni a causa di aritmie ventricolari.

Sindrome di Romano-Ward[modifica | modifica sorgente]

La sindrome di Romano-Ward è una forma autosomica dominante di LQTS che non è associata a sordità congenita. La diagnosi è clinica e tale dizione è meno usata in centri dei quali sono in uso i test genetici, con i quali è possibile identificare la mutazione (LQTS 1-LQTS10).

Fisiopatologia[modifica | modifica sorgente]

Alla base di tutte le forme di LQTS c'è una anormale ripolarizzazione del miocardio. Le anomalie della ripolarizzazione causano differenze nella refrattarietà dei miocardiociti. A causa di queste differenze, eventuali post-depolarizzazioni (che si verificano più di frequente nei pazienti affetti da LQTS) possono propagarsi alle cellule contigue, conducendo ad aritmie ventricolari da rientro.

Si crede che le cosiddette depolarizzazioni post-potenziali precoci (EADs) che si osservano nelle LQTS siano dovute ad una riapertura dei canali del calcio di tipo L quando ancora si è durante il plateau del potenziale di azione cardiaco: ciò in virtù dell'aumento della durata del potenziale (che è alla base di questa sindrome) e della refrattarietà TEMPO dipendente che caratterizza specificatamente i canali L. Dal momento che la stimolazione adrenergica può esaltare l'azione di questi canali, condizioni come l'esercizio fisico e lo stress emotivo possono favorire le aritmie. Di norma, durante attivazione adrenergica, le correnti di ripolarizzazione sono amplificate ed accorciano il potenziale d'azione. In assenza di accorciamento del potenziale d'azione, ed in presenza di un incremento della corrente attraverso i canali L del calcio, le EADs possono manifestarsi.

Si ritiene che le cosiddette depolarizzazioni post-potenziali tardive (DADs) siano dovute ad un incremento della concentrazione di Ca2+ nel reticolo sarcoplasmatico. Questo sovraccarico può causare ondate di rilascio spontaneo nel citoplasma di Ca2+ durante la ripolarizzazione; il Ca2+ abbandonerebbe poi la cellula attraverso lo scambiatore 3Na+/Ca2+, con una netta corrente di depolarizzazione.

Diagnosi[modifica | modifica sorgente]

La diagnosi di LQTS non è facile dal momento che il 2.5% della popolazione sana ha un QT prolungato, e il 10–15% dei pazienti affetti da LQTS ha un intervallo QT normale.[9] Un criterio diagnostico abitualmente usato è si basa sul LQTS "diagnostic score" [10]. Il punteggio è calcolato assegnando punti in base a vari criteri elencati qui di seguito. Con 4 o più punti la probabilità di LQTS è alta, e con 1 punto o meno la probabilità è bassa; 2 o 3 punti indicano una probabilità intermedia.

  • QTc (definito come intervallo QT/radice quadrata dell'intervalloRR)
    • >= 480 msec - 3 punti
    • 460-470 msec - 2 punti
    • 450 msec e genere maschile - 1 punto
  • Tachicardie ventricolari tipo torsades de pointes - 2 punti
  • Alternanza dell'onda T - 1 punto
  • Avvallamento dell'onda T in almeno 3 derivazioni all'ECG- 1 punto
  • Bassa frequenza cardiaca per l'età (bambini) - 0.5 punti
  • Sincope (non possono essere assegnati punti sia alla sincope che alle torsioni di punta allo stesso soggetto)
    • In caso di stress - 2 punti
    • Al di fuori di condizioni di stress - 1 punto
  • Sordità congenita - 0.5 punti
  • Storia familiare (lo stesso membro della famiglia non può essere conteggiato sia per la morte improvvisa sia per la LQTS)
    • Altri membri della famiglia con diagnosi sicura di LQTS - 1 punto
    • Morte improvvisa nei familiari stretti (membri con età inferiore a 30 anni) - 0.5 punti

Terapia[modifica | modifica sorgente]

Nei pazienti asintomatici, senza dimostrazione di aritmie ventricolari ed in assenza di anamnesi familiare positiva per morte improvvisa, è raccomandata la sola osservazione ed eventualmente la terapia farmacologica senza necessità di arrivare al dosaggio massimo tollerato.

Nelle LQTS 1 e LQTS 2 possono essere utilizzati i betabloccanti; mentre nelle LQTS 3 sono preferibili gli anti-aritmici di classe Ib, come la mexiletina. Gli stessi farmaci possono essere adoperati nel trattamento dei pazienti in urgenza, con l'accortezza di utilizzare soltanto la lidocaina fin quando non venga confermata la diagnosi di LQTS1 o LQTS2, poiché i betabloccanti possono peggiorare le aritmie nei pazienti portatori di LQTS3.

La terapia anti-aritmica deve essere, invece, adottata e condotta al dosaggio massimo tollerato in quei paziente asintomatici ma con evidenza di aritmie ventricolari non sostenute e storia familiare di morte improvvisa. In questi pazienti non è strettamente raccomandato l'impianto del defibrillatore cardiaco impiantabile (ICD). Quest'ultimo è, invece, assolutamente indicato (indicazione di classe I) nei pazienti con sincope o che abbiano già avuto un episodio di arresto cardiaco.

La funzione di pace-maker del dispositivo deve essere sfruttata in coloro che presentano aritmie in occasione di bradicardia o pause del ritmo cardiaco. Nei pazienti che presentino ancora dei sintomi, nonostante la terapia medica ottimale, è indicato l'intervento chirurgico di gangliectomia cervico-toracica sinistra, con distruzione del ganglio stellato e dei primi tre o quattro gangli simpatici toracici.

Prognosi e Stratificazione del Rischio[modifica | modifica sorgente]

Per i pazienti affetti da LQTS e non trattati il rischio di incorrere in un evento (sincope o arresto cardiaco) può essere stimato conoscendo il loro genotipo (LQT1-8), dal genere e dall'intervallo QTc.[11]

  • Rischio Elevato (>50%)

QTc>500 msec LQTS1 & LQTS2 & LQTS3(maschi)

  • Rischio intermedio (30-50%)

QTc>500 msec LQTS3(femmine)

QTc<500 msec LQTS2(femmine)& LQTS3

  • Rischio Basso (<30%)

QTc<500 msec LQT1 & LQT2 (maschi)

Note[modifica | modifica sorgente]

  1. ^ Kass RS, Moss AJ., Long QT syndrome: novel insights into the mechanisms of cardiac arrhythmias. in J Clin Invest., vol. 112, 2003.
  2. ^ Jervell A, Lange-Nielsen F., Congenital deaf-mutism, functional heart disease with prolongation of the Q-T interval and sudden death in Am Heart J. 1957 ., vol. 54, luglio 1957.
  3. ^ Levine SA, Woodworth CR., Congenital deaf-mutism, prolonged QT interval, syncopal attacks and sudden death. in N Engl J Med. 1958 ., vol. 28, agosto 1958, pp. 412-417.
  4. ^ Romano C, Gemme G, Pongiglione R. Artimie cardiache rare dell’eta pediatria. Clin. Pediatr. (Phila.). 1963;45:656–683.
  5. ^ Ward OC., A New Familial Cardiac Syndrome In Children. in J Ir Med Assoc., vol. 54, 1964.
  6. ^ a b Hurst, Il Cuore, 11ª ed., Milano, McGraw-Hill, 2005.
  7. ^ Ray WA, Murray KT, Meredith S, Narasimhulu SS, Hall K, Stein CM, Oral erythromycin and the risk of sudden death from cardiac causes in N. Engl. J. Med., vol. 351, n. 11, 2004, pp. 1089–96. DOI:10.1056/NEJMoa040582, PMID 15356306.
  8. ^ Tristani-Firouzi M, Jensen JL, Donaldson MR, et al., Functional and clinical characterization of KCNJ2 mutations associated with LQT7 (Andersen syndrome) in J. Clin. Invest., vol. 110, n. 3, 2002, pp. 381–8. DOI:10.1172/JCI15183, PMC 151085, PMID 12163457.
  9. ^ Moric-Janiszewska E, Markiewicz-Łoskot G, Loskot M, Weglarz L, Hollek A, Szydlowski L, Challenges of diagnosis of long-QT syndrome in children in Pacing Clin Electrophysiol, vol. 30, 2007, pp. 1168–1170. DOI:10.1111/j.1540-8159.2007.00832.x, PMID 17725765.
  10. ^ Schwartz PJ, Moss AJ, Vincent GM, Crampton RS, Diagnostic criteria for the long QT syndrome. An update in Circulation, vol. 88, n. 2, 1993, pp. 782–4. PMID 8339437.
  11. ^ Ellinor PT, Milan DJ, MacRae CA, Risk stratification in the long-QT syndrome in N. Engl. J. Med., vol. 349, n. 9, 2003, pp. 908–9. DOI:10.1056/NEJM200308283490916, PMID 12944579.

Bibliografia[modifica | modifica sorgente]

  • Michael H Crawford, Diagnosi e terapia in cardiologia, Milano, McGraw-Hill, 2006. ISBN 88-386-3915-9.
  • Eugene Braunwald, Malattie del cuore (7ª edizione), Milano, Elsevier Masson, 2007. ISBN 978-88-214-2987-3.
  • Aldo Zangara, Terapia medica ragionata delle malattie del cuore e dei vasi, Padova, Piccin, 2000. ISBN 88-299-1501-7.
  • Hurst, Fuster, Alexander, O'Rourke, Il Cuore (11ª edizione), Milano, McGraw-Hill, 2005. ISBN 88-386-2998-6.

Voci correlate[modifica | modifica sorgente]

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