Schistosomiasi

Da Wikipedia, l'enciclopedia libera.
Se riscontri problemi nella visualizzazione dei caratteri, clicca qui.
Avvertenza
Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico: leggi le avvertenze.
Schistosomiasi
Schistosoma japonicum (1) histopathology.JPG
Codici di classificazione
ICD-9-CM (EN) 120
ICD-10 (EN) B65
Sinonimi
Bilharziosi
Distomatosi sanguigna

La schistosomiasi (detta anche bilharziosi o distomatosi sanguigna) è una parassitosi causata da Platelminti del genere Schistosoma. Il serbatoio del parassita sono gli individui infestati cronicamente: i bovini possono essere serbatoi di S.japonicum.[1]. Gli ospiti intermedi sono Molluschi Gasteropodi d'acqua dolce, differenti a seconda della specie in questione. La malattia ha forme acute e croniche, diverse a seconda delle specie in causa e degli organi o tessuti coinvolti. La malattia è causa di quasi 10.000 morti all'anno.[2]

Eziologia[modifica | modifica wikitesto]

La malattia è causata da 5 specie di Platelminti Trematodi del genere Schistosoma:[3]

Schistosomi parassiti di altri mammiferi accidentalmente possono dare infestazione nell'uomo, ma sono raramente patogeni:

Il ciclo vitale degli Schistosomi prevede uno stadio sessuato nell'uomo e uno asessuato nei molluschi d'acqua dolce. Gli ospiti intermedi sono molluschi d'acqua dolce:

I vermi adulti hanno sessi separati e misurano 10-30 mm di lunghezza e 0.3-1.0 mm di larghezza. Le uova hanno forma e dimensioni diverse per ogni specie (tra i 60 e i 170 µm di lunghezza e 60 µm di larghezza). Le uova di S.haematobium e di S.intercalatum hanno una spina terminale, quelle di S.mansoni, S.japonicum e S.mekongi hanno una spina laterale (le uova delle specie asiatiche sono più piccole e tonde).

Storia[4][modifica | modifica wikitesto]

Forme adulte di Schistosoma mansoni. A sinistra una coppia (maschio e femmina); in mezzo una femmina; a destra un maschio

La schistosomiasi è una malattia antica e risale all'invenzione dell'agricoltura. L'ematuria si trovò descritta in antichi papiri egizi, prova che la schistosomiasi ematobica era sicuramente molto diffusa già allora.

  • Nel 1910 Marc Armand Ruffer inaugurò la paleoparassitologia, trovando uova calcifiche di S.haematobium negli apparati urinari di due mummie egizie della XX dinastia (1250 - 1000 a.C.).
  • La prima certa segnalazione, nella letteratura medica, si riferisce a un'epidemia nell'esercito di Napoleone in Egitto nel 1798: il chirurgo militare A.J. Renoult scrisse di "un'ostinata ematuria che si manifestò tra i soldati... con sudorazione abbondante e continua, e ridotta emissione urine... concentrate e sanguinolente". Simili episodi sono riportati tra i soldati coinvolti nelle guerre boere in Sudafrica (1899 - 1902).
  • nel 1904 l'anatomo-patologo americano William St Clair Symmers sr. descrisse impropriamente "una nuova forma di cirrosi epatica" in un individuo "infestato da Bilharzia hematobia" al Cairo, generando una confusione che si trascina ancora ai giorni nostri sulle caratteristiche istologiche della schistosomiasi epatica (che è una fibrosi e non una cirrosi).[6].
  • Nel 1915, Robert Leiper dimostrò il ciclo completo nell'ospite invertebrato (Bulinus contortus). Leiper stabilì definitivamente l'esistenza di due distinte specie di Schistosoma, ognuna con un ospite invertebrato diverso.
  • Nel 1847, Yoshinao Fujii segnalò in Giappone, nel distretto di Hiroshima, la cosiddetta "malattia di Katayama" o "prurito di Kabure". Da sempre, in quelle zone, uomini, cavalli e bovini soffrivano di esantemi pruriginosi alle gambe, cachessia, gonfiore addominale, senza che se ne conoscesse la causa.
  • La "malattia di Katayama" fu segnalata e descritta anche in Cina (Logan 1906), Filippine (Woolley 1906) e Indonesia (Brug 1937). Il lavoro di Fujii si conobbe solo nel 1909, quando Tokuho Majima, scoprì delle uova di Schistosoma japonicum in pazienti con la malattia di Katayama, attribuendo a loro l'eziologia.
  • Nel 1912 Yoney Miyagawa scoprì che le cercarie degli schistosomi infestano l'uomo attraversandone la pelle sana.
  • Nel 1913 il ciclo nell'invertebrato Oncomelania nosophora fu descritto da Miyairi e Suzuki. Fino a 30 anni fa, in Estremo Oriente, la schistosomiasi colpiva fino a 50 milioni di persone, soprattutto gli agricoltori delle risaie. I villaggi delle zone iperendemiche erano spesso chiamati "villaggi delle vedove".

Epidemiologia[modifica | modifica wikitesto]

Zone con la più alta incidenza della Schistosomiasi

Dopo la malaria, le schistosomiasi nel loro complesso sono la seconda malattia tropicale a maggiore prevalenza nel mondo. Le varie specie di schistosoma sono endemiche in almeno 74 nazioni del Terzo Mondo, dall'Africa, soprattutto nella zona vicino al deserto del Sahara,[10] all'Estremo Oriente, al Brasile e al Centro America. Recenti stime dell'Organizzazione Mondiale della Sanità riportano che più di 700 milioni di individui (1/6 della popolazione mondiale) sono a rischio di contrarre l'infestazione; più di 200 milioni di persone sono infestate e, di costoro, 120 milioni sono sintomatici, con 20 milioni di casi di malattia avanzata grave.[11] S.intercalatum è responsabile di sola malattia intestinale e si trova in Africa[12]. Delle specie responsabili di malattia intestinale ed epatosplenica, S.mansoni si trova in Africa, Medio Oriente, e in America Latina (Brasile, Caraibi) dove è stato portato dal'Africa con la tratta degli schiavi.[13] S.japonicum si trova in Cina, Indonesia, Filippine[14] e S.mekongi si trova in Cambogia e Laos. S.haematobium responsabile di malattia genito-urinaria si trova in Africa e Medio Oriente[15]. Poiché nessuna delle specie di mollusco che fungono da ospite intermedio vive in Italia, non si hanno casi autoctoni di schistosomiasi. Tutti i casi che si registrano in Italia, e in Europa, sono importati da turisti o da immigrati provenienti dalle aree di endemia.[16] Nelle regioni endemiche la malattia ha una maggiore incidenza nei maschi e nei giovani,[17] perché sono più esposti al contatto con le acque dolci contaminate, per lo più durante le attività agricole.

Modalità di trasmissione e ciclo vitale[modifica | modifica wikitesto]

Ciclo vitale degli schistosomi (Fonte: CDC di Atlanta)

L'infestazione si acquisisce attraverso il contatto con acque dolci contaminate dalle feci o, per S.haematobium, dalle urine degli individui parassitati; tali acque sono popolate da particolari specie di molluschi che vengono infestati dalle forme larvali, dette miracidi, liberatesi dalle uova contenute nelle deiezioni; in queste "chiocciole" d'acqua dolce, ospiti intermedi, i miracidi si moltiplicano attraverso due generazioni di sporocisti (in altre parole si riproducono esponenzialmente mediante pedogenesi), si trasformano e poi si liberano nell'acqua in forme infestanti per l'uomo, le cercarie, che penetrano la cute sana, si trasformano in schistosomuli e migrano, maturando, verso i vasi mesenterici, nel caso di S.mansoni, S.japonicum, S.mekongi e S.intercalatum, e verso i vasi perivescicali nel caso di S.haematobium. Gli schistosomi adulti, maschio e femmina accoppiati, raggiungono i plessi venosi mesenterici o perivescicali e ivi permangono per molto tempo, dove le femmine producono grandi quantità di uova (da 200 a 2000 al dì a seconda della specie), che in parte vengono liberate nell'ambiente per perpetuare il ciclo vitale del parassita.

Patogenesi e anatomia patologica[modifica | modifica wikitesto]

Parte delle uova prodotte dai vermi adulti resta imprigionata nei tessuti dell'ospite, provocando danni tissutali. I vermi adulti non sono patogeni di per sé; gli schistosomuli possono essere patogeni nella fase acuta dell'invasione, mentre le uova sono le principali responsabili delle lesioni anatomo-patologiche croniche. Libere nel circolo venoso, esse tendono ad attraversare le pareti intestinali o vescicali, per raggiungere il lume dei visceri ed essere poi eliminate nell'ambiente, ma vi possono rimanere imprigionate e morire: possono altrimenti essere trasportate dalla corrente sanguigna e arrestarsi nel filtro epatico o polmonare, o saltare nel circolo sistemico e localizzarsi potenzialmente in qualsiasi tessuto. Dove l'uovo si arresta, muore e provoca una reazione infiammatoria di ipersensibilità ritardata specifica: si forma un granuloma con l'uovo al centro, circondato da un infiltrato di eosinofili, istiociti, cellule giganti e successivamente fibroblasti; questi ultimi depositano grandi quantità di tessuto fibroso cicatriziale, che può retrarsi e calcificare, provocando danni anatomici e funzionali nei tessuti dove si depone.[18].

Clinica[modifica | modifica wikitesto]

Incubazione[modifica | modifica wikitesto]

Dal momento della penetrazione delle cercarie alla comparsa dei primi sintomi della forma acuta, solitamente, non passa meno di un mese, ma l'infestazione può anche mantenersi asintomatica per molti anni o non manifestarsi per nulla.

Forme acute[modifica | modifica wikitesto]

Dermatite da cercaria[modifica | modifica wikitesto]

Consiste in eruzioni cutanee eritematose, nei siti dove le cercarie hanno penetrato la cute. Più spesso provocata da specie aviarie di schistosomi, è autolimitante.

Dermatite da cercaria. Fonte: CDC

Febbre di Katayama[modifica | modifica wikitesto]

Solitamente negli individui che risiedono nelle aree endemiche le fasi iniziali dell'infestazione decorrono in modo asintomatico. La schistosomiasi acuta (o febbre di Katayama) si registra più comunemente in turisti e ha le tipiche caratteristiche della malattia da immunocomplessi.[19] Si possono avere reazioni da ipersensibilità ad allergeni degli schistosomuli (forme pre-posturali) o delle uova di schistosoma dopo la loro deposizione (forme post-posturali)[20]: rash cutaneo, broncospasmo e infiltrati polmonari eosinofili, diarrea, adenopatia ed enterorragie. Si possono avere epato-splenomegalia e linfoadenomegalia reattiva infiammatoria. Brividi, febbre, sudorazione e prostrazione sono manifestazioni dello stato tossiemico. Occasionalmente la schistosomiasi acuta si può complicare con versamenti sierosi, pleurici o pericardici o con ascessi epatici da piogeni[21] o con la formazione di masse pseudotumorali epatiche di natura infiammatoria granulomatosa, anche di dimensioni cospicue.[22] La febbre di Katayama è molto più frequente nelle infestazioni da S.japonicum e S.mekongi e lo è meno nella forma da S.mansoni, essendo maggiore la quantità di uova deposta dalle femmine delle specie asiatiche.[23]. La forma acuta si risolve spontaneamente e la malattia può successivamente evolvere nelle forme croniche, che possono mantenersi asintomatiche per molto tempo.

Schistosomiasi spinale e cerebrale[modifica | modifica wikitesto]

Occasionalmente le uova di schistosoma raggiungono il sistema nervoso attraverso i plessi venosi che connettono i vasi addominali con quelli spinali. Le uova di S.mansoni e di S.haematobium si arrestano più spesso nei segmenti lombari del midollo spinale, mentre quelle di S.japonicum, più piccole, possono raggiungere anche l'encefalo. La mielopatia da Schistosoma è causata da masse granulomatose intratecali che comprimono il midollo spinale.[24] L'esordio è subacuto e può essere contemporaneo a una febbre di Katayama o seguirla di poco, ma può manifestarsi in assenza di segni e sintomi di schistosomiasi, anche in corso di infestazione cronica, con comparsa progressiva di dolore lombare di tipo radicolare, paraparesi flaccida, disfunzioni sfinteriche e di areflessia. La schistosomiasi cerebrale consiste in un'encefalite granulomatosa, conseguente alla formazione di masse infiammatorie intracraniche: è responsabile di sindromi da ipertensione endocranica, cefalea, deficit neurologici focali, convulsioni, e nei casi più gravi, coma e morte.

Forme croniche[modifica | modifica wikitesto]

Schistosomiasi intestinale[modifica | modifica wikitesto]

La più comune delle forme croniche, in seguito alla continua e duratura deposizione di uova, nelle infestazioni più massive o per successive reinfestazioni, si manifesta con una sintomatologia più o meno importante consistente in dolori addominali colici, irregolarità dell'alvo, per lo più diarroico e sanguinamenti. Nelle pareti intestinali si formano lesioni granulomatose attorno alle uova rimaste intrappolate nel loro passaggio verso il lume dei visceri.[25]. Il quadro può evolvere in una forma catarrale cronica, con edema e ulcerazioni della mucosa colica e deposizione di tessuto fibroso nelle pareti intestinali e nel grande omento. Le complicazioni consistono in una sindrome dissenterica cronica con perdite ematiche e malassorbimento, in fibrosi delle pareti intestinali, con retrazioni, calcificazioni[26] e formazione di polipi e in quadri di occlusione intestinale.[27]

Schistosomiasi epato-splenica[modifica | modifica wikitesto]

Una parte delle infestazioni da S.mansoni, S.japonicum e S.mekongi evolve nella forma epato-splenica. Le uova prodotte nei plessi mesenterici, spinte dalla corrente ematica verso il fegato, vi restano intrappolate e provocano la parziale ostruzione dei vasi portali, inducendo una progressiva formazione di granulomi e deposizione di tessuto fibroso negli spazi portali. Si verifica un quadro di pileflebite e peri-pileflebite cronica, con fibrosi periportale (detta "di Symmers")[28] e ostruzione del lume portale. Persistendo la deposizione di uova negli spazi portali, anche per successive continue reinfestazioni, si verifica un fenomeno di neoangiogenesi nel contesto del tessuto fibroso che ha ostruito gli spazi portali, con ricanalizzazione, successiva nuova ostruzione e deposizione di tessuto fibroso, ad aggravare la fibrosi epatica.[29] La fibrosi parte dagli spazi portali periferici, soprattutto del lobo sinistro (fibrosi "ad anello" o "a cannello di pipa") e successivamente coinvolge i rami portali più centrali; da qui si addentra nel parenchima, con bande e strie che raggiungono la capsula glissoniana e la stirano, deformando i contorni del fegato. La conseguenza di tale processo è l'insorgenza di ipertensione portale (la schistosomiasi epato-splenica ne è la maggiore causa nel mondo) e di splenomegalia congestizia, che si hanno nel 10% circa di questi casi. Non tutti sviluppano le forme cliniche gravi: nell'infestazione da Schistosoma mansoni la forma epatosplenica si verifica in una quota di casi variabile tra il 25% e il 50%, più frequentemente nelle zone iperendemiche, dove la gente ha un intenso contatto con acque infestate e porta alte cariche parassitarie nell'intestino;[30] tuttavia, nella patogenesi della fibrosi, sembrano implicati anche motivi di ordine genetico (gli individui di razza nera sembrano esserne meno colpiti e la regressione delle lesioni dopo trattamento, in tali casi, è più frequente che nei caucasici).[31] Non si ha cirrosi epatica, perché non si hanno né la rigenerazione degli epatociti in micronoduli non funzionali, né l'alterazione dell'architettura parenchimale epatica: di norma la funzionalità epatica è conservata fino agli stadi più avanzati della malattia.[32] La manifestazione clinica più importante è il sanguinamento digestivo alto, da rottura di varici esofagee o gastriche. Le forme asiatiche da S.japonicum e da S.mekongi causano maggiori danni a organi e tessuti e con maggiore rapidità, rispetto alle altre specie, perché le femmine depongono una quantità di uova fino a 10 volte maggiore. Lo scompenso epatico e la formazione di ascite, in questi casi, sono più frequenti e precoci.

Salmonellosi setticemica prolungata[modifica | modifica wikitesto]
Uovo di Schistosoma mansoni contenente il miracidio

Le forme epatospleniche si possono complicare con ascessi batterici epatici[33] e con sepsi recidivanti da batteri Gram negativi (es. Salmonella).[34] Le salmonelle colonizzano i vermi adulti nel circolo sanguigno, aderendo alla loro superficie, soprattutto nel tegumento dei maschi, ma possono albergare anche nel loro tubo digerente: gli schistosomi infetti sono una continua fonte di episodi setticemici ricorrenti.[35] Il quadro clinico è caratterizzato da febbre settica di lunga durata, diarrea, calo ponderale, dolori addominali, edema agli arti inferiori. Forme simili sono state descritte anche per Escherichia coli e per Staphilococcus aureus.[36] Il trattamento dell'infezione batterica porta a guarigione temporanea; il trattamento della parassitosi porta a guarigione definitiva.

Schistosomiasi polmonare[modifica | modifica wikitesto]

La forma polmonare si sviluppa solo in alcuni casi, per lo più in individui con forma epatosplenica complicata da ipertensione portale.[37] Attraverso le anastomosi porto-sistemiche le uova raggiungono i vasi arteriosi polmonari che ne vengono ostruiti. La malattia consiste in una forma di endoarteriolite polmonare con ipertrofia della tonaca media, distruzione dell'intima e obliterazione vascolare;[38] successivamente i vasi si ricanalizzano con neoangiogenesi, a formare strutture angiomatoidi. Il quadro evolve verso l'ipertensione polmonare e il cuore polmonare cronico. La formazione di fistole artero-venose polmonari può portare a una sindrome cianotica.[39] I reperti clinici e strumentali sono simili a quelli associati alle altre cause di ipertensione polmonare: facile affaticamento, dispnea sotto sforzo, palpitazioni, tosse con emottisi, ipertrofia ventricolare destra e dilatazione dell'arteria polmonare. L'ipertensione polmonare insorge in circa il 13-16% dei pazienti con forma epatosplenica, e il cuore polmonare nel 2% circa.

Glomerulonefrite cronica[modifica | modifica wikitesto]

Complica il 15% circa delle forme epatospleniche. In tali casi si manifesta con una sindrome nefrosica.[40] Le lesioni glomerulari da deposizione di immunocomplessi evolvono molto lentamente e possono precedere di anni la sintomatologia. Le complicanze renali stanno diventando un'evenienza sempre più rara, laddove sono state organizzate campagne di trattamento di massa delle popolazioni a rischio.[41]

Schistosomiasi urinaria[modifica | modifica wikitesto]

Campione istologico di vescica che mostra le uova di Schistosoma haematobium con infiltrazione di granulociti eosinofili, Fonte: CDC

Ne è responsabile Schistosoma haematobium. Le uova prodotte nei plessi venosi perivescicali, rimangono in parte intrappolate nella parete vescicale e provocano inizialmente un'irritazione mucosa che si manifesta con ematuria, con emissione di coaguli, pollachiuria e disuria. La malattia vescicale progredisce cronicamente con la formazione di granulomi, fibrosi e calcificazioni: si formano ispessimenti delle pareti, masse intravescicali e pseudopolipi. La vescica perde elasticità e compaiono pollachiuria e ritenzione urinaria che facilita le sovrapposizioni batteriche. Il processo si può estendere agli ureteri che si dilatano e al rene, con idronefrosi e insufficienza renale, soprattutto negli individui più giovani. La prevalenza e la gravità dei danni sono proporzionali alla carica infestante e alla quantità di uova eliminate con le urine. La schistosomiasi vescicale cronica predispone allo sviluppo del carcinoma della vescica, una delle più comuni neoplasie maligne nel Medio Oriente e nelle regioni africane endemiche per Schistosoma haematobium.[42] Il tipo istologico associato alla schistosomiasi urinaria è più spesso un carcinoma a cellule squamose[43] e colpisce individui più giovani[44] a differenza della forma che colpisce nei Paesi Ricchi che è quasi sempre un carcinoma a cellule transizionali (urotelioma),[45] che insorge più spesso nella fascia di età tra i 60 e i 70 anni[46] ed è correlato all'esposizione professionale a sostanze cancerogene di origine industriale[47] e al fumo di sigaretta.[48]

Schistosomiasi genitale[modifica | modifica wikitesto]

Le uova di Schistosoma haematobium possono raggiungere facilmente tutti gli organi pelvici, grazie alla presenza di anastomosi venose, pertanto è molto comune la loro localizzazione a livello dei genitali maschili e femminili. Le forme mansonica[49] e japonica[50] interessano più raramente i genitali. Nel maschio le forme genitali interessano la prostata, le vescichette seminali e gli epididimi.[51] Si hanno prostatite con calcificazioni prostatiche, idrocele, spermatocisti ed è frequente l'emospermia. Nei testicoli possono formarsi masse solide che possono simulare neoplasie maligne.[52] La malattia causa meno spesso infertilità nei maschi che nelle donne, nelle quali si hanno esiti peggiori, soprattutto in associazione con altre infezioni genitali. La forma più comune interessa la cervice uterina[53]; meno frequentemente sono colpite le tube uterine, le ovaie, la vagina e i genitali esterni.[54] Si hanno cerviciti ed endometriti, con conseguenze importanti sulla funzione riproduttiva, infertilità, gravidanze ectopiche, complicanze durante la gestazione, per un aumentato rischio di parto prematuro e di basso peso del bimbo alla nascita,[55] aborto, disordini mestruali, dispareunia.[56] La schistosomiasi genitale ha importanti ripercussioni sociali, perché le donne sterili nei Paesi Poveri vengono più spesso abbandonate dai consorti, che riescono ad avere figli da altre donne sane.[57] La clinica può simulare altre malattie a trasmissione sessuale o neoplasie genitali: si hanno secrezioni e perdite ematiche genitali e dolori addomino-pelvici persistenti. La schistosomiasi genitale può interessare accidentalmente anche i viaggiatori in regioni endemiche e manifestarsi al ritorno: tali forme spesso vengono misconosciute, con notevoli ritardi nella diagnosi e nel trattamento.

Diagnosi[modifica | modifica wikitesto]

Anamnesi[modifica | modifica wikitesto]

Recente soggiorno (per i turisti) o prolungata residenza (per gli immigrati, es. egiziani o brasiliani) in regioni endemiche per schistosomiasi. Contatti accidentali o abituali con acque dolci contaminate da deiezioni umane, probabilmente infestate dalle cercarie.

Esami bioumorali[modifica | modifica wikitesto]

La forma acuta è spesso associata a ipereosinofilia del sangue periferico e dei tessuti danneggiati; nelle forme croniche l'ipereosinofilia periferica è minima o assente, mentre quella tissutale persiste. L'esame biochimico delle urine può mostrare ematuria, proteinuria, leucocituria e quello microbiologico evidenziare sovrapposizioni batteriche (es. Salmonella spp.). In caso di malattia urinaria avanzata si possono avere segni bioumorali di insufficienza renale. Gli indici di funzionalità epatica non sono solitamente compromessi, se non in stadi molto avanzati di malattia epatosplenica. In caso contrario potrebbe coesistere un'epatopatia cronica di diversa eziologia (es. virale, alcolica).

Indagini microbiologiche[modifica | modifica wikitesto]

L'esame microscopico consente di verificare la presenza in feci o urine di uova di schistosoma e di identificarne la specie. Nelle forme intestinali l'esame microscopico diretto delle feci non è abbastanza sensibile. L'esame dei campioni dopo concentrazione (es. Kato-Katz) è più sensibile e consente una stima quantitativa delle uova escrete in un giorno. L'escrezione urinaria di uova di S.haematobium non è uniforme durante tutta la giornata, ma è maggiore tra le ore 10 e le 14, pertanto l'esame è più sensibile se viene esaminata l'urina raccolta in queste ore. L'esame parassitologico quantitativo sull'urina delle 24 ore consente di determinare la severità dell'infestazione. Il test di vitalità delle uova è importante per valutare l'efficacia di un trattamento: si mischiano le feci o le urine in acqua distillata a temperatura ambiente e si osserva se i miracidi escono dalle uova; in tal caso le uova sono vitali e l'infestazione è ancora attiva. La biopsia mucosa rettale e vescicale, in corso di rettoscopia o cistoscopia, è molto efficace nell'evidenziare la presenza delle uova nelle pareti dei visceri, più dell'esame microscopico delle feci. Contemporaneamente l'esame endoscopico può valutare la presenza e l'entità delle lesioni anatomiche macroscopiche.

Indagini sierologiche[modifica | modifica wikitesto]

Il dosaggio degli anticorpi anti-schistosoma è uno strumento utile per studi epidemiologici, ma non consente di distinguere l'infestazione attuale da una pregressa, e per tanto non sono consigliati.[58] Tuttavia la sierologia consente ragionevolmente la diagnosi nei casi che coinvolgono individui non residenti in aree endemiche (es, turisti), che pertanto non dovrebbero essere mai stati precedentemente esposti all'infestazione. Si dosano anticorpi specifici contro gli antigeni microsomiali dei vermi adulti di S.mansoni, S.haematobium, e S.japonicum con metodiche ELISA e di immunoblotting. La ricerca degli antigeni circolanti nel sangue periferico o nelle urine (antigene anodico circolante - CAA, e antigene catodico circolante - CCA), la presenza dei quali sarebbe segno di infestazione attiva, è ancora un test in sperimentazione.

Diagnostica d'immagine[modifica | modifica wikitesto]

Nelle forme di schistosomiasi acuta la radiografia del torace può mostrare un rinforzo aspecifico del disegno polmonare. Nelle forme intestinali l'esame contrastrografico del tubo digerente può mostrare irregolarità delle mucose e stenosi. Nelle forme genito-urinarie croniche la radiografia diretta dell'addome può mostrare la presenza di calcificazioni addominali o pelviche (ureterali, vescicali, uterine), mentre l'urografia può evidenziare le irregolarità delle vie urinarie e della vescica. L'ecografia è la più utile tra le metodiche di immagine. Nelle forme epatospleniche, il reperto di ispessimento degli spazi portali è patognomonico, soprattutto nei casi avanzati. Reperti comuni ma meno specifici sono anche la fibrosi dei legamenti epatici e della colecisti, l'ipertrofia del lobo epatico sinistro e l'ipotrofia del lobo destro. Nei casi di ipertensione portale si possono evidenziano l'aumento del calibro delle vene del circolo portale, la presenza di varici gastriche e di circoli collaterali, la splenomegalia, e, più spesso nelle forme asiatiche, l'ascite. Nelle forme genito-urinarie l'ecografia evidenzia la presenza e la gravità delle lesioni vescicali, e l'idronefrosi. La tomografia computerizzata e l'imaging a risonanza magnetica non aggiungono informazioni a un esame ecografico ben condotto, mentre restano indispensabili nella diagnosi delle forme neurologiche. Nella forma polmonare la tomografia computerizzata del torace con tecnica ad alta risoluzione (HRTC) può mostrare precocemente la comparsa di fibrosi interstiziale polmonare, mentre l'ecocardiografia evidenzia i segni di ipertensione polmonare e di cuore polmonare. Nelle forme epatospleniche l'esofago-gastroscopia consente di valutare la presenza di varici esofagee e il rischio di sanguinamento digestivo.

Diagnosi differenziale[modifica | modifica wikitesto]

Uno stato di malessere generale con febbre, insorto in viaggiatori tornati da almeno un mese da zone endemiche per schistosomiasi, deve far pensare alla febbre di Katayama, ma vanno considerate anche la malaria, la febbre tifoide e altre patologie febbrili d'importazione. Nei casi di schistosomiasi spinale o cerebrale per una prognosi favorevole è fondamentale un trattamento tempestivo, che andrebbe iniziato anche prima della dimostrazione della parassitosi, nei casi di ragionevole sospetto. Tali forme entrano in diagnosi differenziale con le neoplasie del sistema nervoso, primitive o secondarie, la neuro-cisticercosi, l'idatidosi cistica, la sindrome di Guillain-Barré, la poliomielite e la radicolonevrite erpetica. Le forme croniche sono più comuni negli immigrati provenienti dai Paesi endemici. La schistosomiasi intestinale entra in diagnosi differenziale con le malattie infiammatorie croniche intestinali, le sindromi da malassorbimento, le sindromi aderenziali o le neoplasie intestinali. La forma epatosplenica si deve distinguere dalle epatopatie virali croniche, dalla leishmaniosi viscerale, dalla malaria e dalle malattie mielo-linfoproliferative. La schistosomiasi polmonare va distinta dalle altre cause di ipertensione polmonare (es. malattia embolica). La schistosomiasi urinaria va differenziata dalle cistiti, dalle patologie da reflusso urinario, dall'urolitiasi e dalle neoplasie vescicali, che tuttavia possono coesistere. La schistosomiasi genitale entra in diagnosi differenziale con altre malattie infiammatorie genitali e pelviche, con le neoplasie testicolari e della cervice uterina.

Prognosi[modifica | modifica wikitesto]

La forma acuta si risolve spontaneamente: se l'infestazione persiste si può avere una successiva evoluzione verso le forme croniche. In assenza di trattamento tempestivo la schistosomiasi spinale evolve rapidamente in una mielite trasversa con danni spinali irreversibili e l'encefalite granulomatosa può portare a morte il paziente. La forma intestinale cronica, non trattata, predispone allo sviluppo di neoplasie intestinali. In assenza di trattamento la malattia epatosplenica progredisce molto lentamente verso l'insufficienza epatica, ma la mortalità di queste forme è dovuta più spesso alle più precoci complicanze dell'ipertensione portale, cioè ai sanguinamenti digestivi acuti per rottura di varici gastro-esofagee.[59] La fibrosi epatica è reversibile solo se la malattia viene trattata negli stadi precoci, prima che compaiano le complicanze: il trattamento antiparassitario negli stadi avanzati può al massimo arrestarne la progressione. Quando la forma polmonare è clinicamente manifesta, essa è irreversibile ed evolve inesorabilmente verso lo scompenso cardio-respiratorio. La prognosi della sindrome nefrosica dopo trattamento specifico è ugualmente poco soddisfacente, poiché al momento della comparsa dei sintomi il danno renale è ormai avanzato.[60] Le forme urinarie, il più delle volte, si risolvono o regrediscono in modo significativo dopo il trattamento, purché non siano coinvolte le alte vie urinarie, che spesso sono danneggiate in modo irreversibile. Le forme non trattate possono evolvere verso l'idronefrosi e l'insufficienza renale cronica. La malattia vescicale cronica predispone allo sviluppo del carcinoma squamoso della vescica. Le forme genitali maschili rispondono bene alla terapia antiparassitaria; essa è meno efficace nelle forme femminili, nelle quali i danni sono più gravi e l'infertilità è una conseguenza più frequente. Inoltre in questi casi vi è la predisposizione al carcinoma della cervice uterina.

Terapia[modifica | modifica wikitesto]

Antiparassitaria[modifica | modifica wikitesto]

Immagine istopatologica di una forma di Schistosoma trovata in un'autopsia. Il deposito delle uova calcificate nel tratto epatico suggerisce che l'origine dell'infezione fosse dovuta alla Schistosoma japonicum

Consente la disinfestazione e, nella maggior parte dei casi, il miglioramento o la guarigione di tutte le forme cliniche, per interruzione della produzione di uova e del danno tissutale conseguente.

  • Storicamente fin dai primi anni del '900 furono introdotti agenti schistosomicidi, i composti antimoniali, utilizzabili unicamente per via endovenosa e gravati da diversi effetti collaterali. Furono abbandonati verso il 1960. Ad essi seguirono lucantone e icantone somministrabili per via intramuscolare e orale, ma gravati da importanti disturbi gastrointestinali e da epatotossicità, rapidamente sostituiti da altri composti quali niridazolo, oxamnichina e metrifonato.[61]

I rari effetti collaterali sono per lo più di tipo gastroenterico: vomito, nausea, diarrea, dolore addominale. La terapia ha successo nell'80% circa dei casi, pertanto può essere necessario un secondo ciclo di trattamento dopo un mese circa.

  • L'oxamnichina è farmaco di scelta per le forme da Schistosoma mansoni sudamericane: assunta per via intramuscolare, alla dose di 7.5 mg/kg in somministrazione singola, è molto efficace (92% circa di successi) e sarebbe abbastanza ben tollerata, se non fosse per il dolore e l'edema nel sito dell'iniezione. Per via orale è meno efficace (nell'80% circa dei casi) ma è meglio tollerata[63]: raramente può dare sintomi neurologici, quali cefalea, capogiri e crisi epilettiche in soggetti predisposti. Si trova in capsule da 250mg o in sciroppo da 50mg/ml e si impiega alle dosi di 15 mg/kg, in somministrazione singola. Nei bambini le dosi sono di 20 mg/kg per os per 1 giorno, divise in 2 somministrazioni.

Il farmaco non va impiegato in gravidanza. Nelle forme africane si dovrebbe somministrare una dose 4 volte maggiore, divisa in due giorni, pertanto si preferisce il trattamento con praziquantel.

Chirurgica[modifica | modifica wikitesto]

La terapia chirurgica è rivolta al controllo dell'ipertensione portale e delle sue complicanze emorragiche, riducendo il flusso sanguigno del circolo portale.

  • La Splenectomia, cioè l'asportazione della milza, elimina il contributo del circolo splenico al flusso portale. È l'intervento chirurgico più frequente, insieme a una serie di interventi di deviazione vascolare (shunt).[64]
  • L'Anastomosi porto-cavale è la deviazione chirurgica del flusso portale verso il circolo venoso sistemico, nella vena cava inferiore. È tuttavia quasi sempre complicata da encefalopatia porto-sistemica e da insufficienza epatica, perché il fegato viene privato completamente del sangue portale che è la sua fonte principale di ossigeno e sostanze nutritizie.
  • L'Anastomosi spleno-renale (secondo Warren) è la deviazione chirurgica del circolo splenico verso la vena renale sinistra e quindi nel circolo venoso sistemico. È l'intervento più efficace, perché non priva completamente il fegato del flusso portale, ma lo alleggerisce del contributo splenico senza dover asportare la milza, organo molto importante nell'ambito del sistema immunitario.
  • L'intervento sulle varici esofago-gastriche (sclerosi, legatura, resezione), previene il loro sanguinamento.

Profilassi[modifica | modifica wikitesto]

In Cina, i serbatoi e i tubi di calcestruzzo raccolgono l'acqua, riducendo il rischio di infestazione da Schistosoma japonicum

Il trattamento delle acque dolci con molluschicidi non ha mai dato grandi risultati: le lumache ospiti degli schistosomi sono ermafrodite e ne basta una sopravvissuta a ripopolare le acque; inoltre le lumache del genere Oncomelania fuggono dall'acqua verso le rive fangose. Migliori risultati sono stati ottenuti con l'educazione delle popolazioni a evitare di disperdere feci e urine nelle acque peridomiciliari; tra gli agricoltori, con l'impiego di guanti e stivali di gomma. I trattamenti di massa delle popolazioni endemiche con praziquantel hanno dato buoni risultati, a breve termine; tuttavia, perdurando le condizioni sanitarie e socio-economiche, concause dell'endemia, dopo poco tempo, la situazione ritornava come prima dell'intervento. Il controllo della schistosomiasi japonica è complicato dall'esistenza di importanti serbatoi animali (bovini). Poiché non c'è modo di riconoscere con certezza le acque infestate, i turisti dovrebbero evitare di bere e di bagnarsi nelle acque dolci delle zone endemiche. Eventualmente le acque possono essere scaldate fino ai 50 °C per 5 minuti o trattate con sostanze iodate o clorate, per distruggere le cercarie. Le acque lasciate a riposare per almeno 3 giorni dovrebbero essere sicure, perché le cercarie libere non sopravvivono più di 48 ore. Una vaccinazione è attualmente in studio, ma nessuna è comunemente disponibile.

Gestione del malato[modifica | modifica wikitesto]

In Italia la notifica non è obbligatoria e l'isolamento non è richiesto; attuare le universali norme di precauzione.

Note[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Ross AGP, Sleigh AC, Li Y, et al., Schistosomiasis in the People's Republic of China: Prospects and Challenges for the 21st Century. in Clin Microbiol Rev, vol. 14, 2001, pp. 270-95.
  2. ^ Sayed AA, Simeonov A, Thomas CJ, Inglese J, Austin CP, Williams DL., Identification of oxadiazoles as new drug leads for the control of schistosomiasis in Nat Med., vol. 14, aprile 2008, pp. 407-412.
  3. ^ Salvana EM, King CH., Schistosomiasis in travelers and immigrants. in Curr Infect Dis Rep., vol. 10, marzo 2008, pp. 42-49.
  4. ^ Cox FE., History of human parasitology. in Clin Microbiol Rev., vol. 15, 2002, pp. 595-612.
  5. ^ Manuel Augusto Pirajà da Silva, Cercaire brésilienne (Cercaria blanchardi) à queue bifurquée. in Arch Parasitol, vol. 15, 1912, pp. 398-400.
  6. ^ Bindseil E., Iburg T., et al., Distinguishing periportal fibrosis from portal fibrosis in hepatic schistosomiasis. in Trends in Parasitology, vol. 20, agosto 2004, pp. 361-362.
  7. ^ M. Voge, D. Bruckner and J.I. Bruce, Schistosoma mekongi sp. n. from man and animals, compared with four geographic strains of Schistosoma japonicum. in J. Parasitol., vol. 64, 1978, pp. 577–584.
  8. ^ Carlo Urbani, M. Sinoun, et al., Epidemiology and control of mekongi schistosomiasis in Acta Tropica, vol. 82, maggio 2002, pp. 157-168.
  9. ^ http://www.aicu.it/progetti/pop_lettera.htm
  10. ^ Smith C, Smith H, Seaton RA, Fox R., Seroprevalence of schistosomiasis in African patients infected with HIV. in HIV Med., 2008.
  11. ^ Chitsulo L, Engels D, Montresor A, et al.autorelink =, The global status of schistosomiasis and its control. in Acta Trop., vol. 77, 2000, pp. 41-51.
  12. ^ Geographic Distribution of Schistosoma Intercalatum Infection
  13. ^ Geographic Distribution of Schistosoma Mansoni Infection
  14. ^ Geographic Distribution of Schistosoma Japonicum Infection
  15. ^ Geographic distribution of Schistosoma Haematobium
  16. ^ Grobusch MP, Mühlberger N, Jelinek T, Bisoffi Z, Corachán M, Harms G, Matteelli A, Fry G, Hatz C, Gjørup I, Schmid ML, Knobloch J, Puente S, Bronner U, Kapaun A, Clerinx J, Nielsen LN, Fleischer K, Beran J, da Cunha S, Schulze M, Myrvang B, Hellgren U., Imported schistosomiasis in Europe: sentinel surveillance data from TropNetEurop. in J Travel Med., vol. 10, 2003, pp. 164-169.
  17. ^ Clements AC, Barnett AG, Nyandindi U, Lwambo NJ, Kihamia CM, Blair L., Age and gender effects in self-reported urinary schistosomiasis in Tanzania. in Trop Med Int Health., vol. 13, 2008, pp. 713-721.
  18. ^ Grimaud JA., Immunopathology of hepatic fibrosis. in Contr Microbial Immunol, vol. 7, 1983, pp. 190-7.
  19. ^ Stuiver PC., Acute schistosomiasis (Katayama fever). in Br Med J (Clin Res Ed)., vol. 288, 1984, pp. 221-2.
  20. ^ Aluìzio Prata, Esquistossomose Mansoni. In: Veronesi R, Focaccia R, ed. Tratado de Infectologia. pag 1354-72, São Paulo, ed Atheneu, 1996.
  21. ^ Lambertucci JR, Rayes AA, et al., Acute schistosomiasis: report on five singular cases. in Mem Inst Oswaldo Cruz., vol. 92, 1997, pp. 631-5.
  22. ^ Bankole-Sanni R, Coulibaly B, et al., Inflammatory pseudo-tumor of the liver in a child: case report. in Med Trop, vol. 57, marzo 1997, pp. 269-72.
  23. ^ Hiatt RA, Sotomayor ZR, Sanchez G, et al., Factors in the pathogenesis of acute schistosomiasis mansoni. in J Infect Dis., vol. 139, 1979, pp. 659-66.
  24. ^ Stephen L. Hauser, Harrison: Neurologia clinica pag 401, Casarile (Milano), McGraw-Hill, 2007, ISBN 978-88-386-3923-4.
  25. ^ Mahmoud AAF., Schistosomiasis: an overview. in Immun Invest, vol. 21, 1992, pp. 383-90.
  26. ^ Lehman JS, Farid Z, Bassilly S, et al., Colonic calcifications and polyposis in schistosomiasis in Radiology, vol. 98, 1971, p. 379.
  27. ^ Claudio Genchi, Pozio Edoardo, Parassitologia generale e umana, 13ª edizione pag 280, Milano, Ambrosiana, 2004, ISBN 88-408-1269-5.
  28. ^ Symmers WStC., Note on a new form of liver cirrhosis due to the presence of the ova of bilharzia haematobia. in J Path Bact, vol. 9, 1904, pp. 237-9.
  29. ^ Luigi Bogliolo, Sobre o quadro anatomico do figado na forma hepatosplenica da esquistossomose mansonica. in Hospital Rio de Janeiro, vol. 45, 1954, pp. 283-306.
  30. ^ Mohamed-Ali Q, Elwali NE, et al, Susceptibility to periportal (Symmers) fibrosis in human schistosoma mansoni infections: evidence that intensity and duration of infection, gender, and inherited factors are critical in disease progression. in J Infect Dis, vol. 180, 1999, pp. 1298-306.
  31. ^ Prata A, Schroeder SA.., A comparison of whites and negroes infected with Schistosoma mansoni in a hyperendemic area. in Gaz Med Bahìa, vol. 67, 1967, pp. 93-8.
  32. ^ Rebouças G, Clinical aspects of hepatosplenic schistosomiasis: a contrast with cirrhosis. in Yale J Biol Med, vol. 48, 1975, pp. 369-76.
  33. ^ Teixeira R, Ferreira MD, et al., Pyogenic liver abscesses and acute schistosomiasis mansoni: report on 3 cases and experimental study. in Trans R Soc Trop Med Hyg., vol. 90, maggio-Jun 1996, pp. 280-3.
  34. ^ R. Teixeira, Associação de infecção por S.mansoni e bacteremia prolongada por enterobactérias. In: Aspectos peculiares da infecção por Schistosoma mansoni. Cap.2 pag 35-64, Bahìa, 1984.
  35. ^ Delaunay-Chaillou MD, Miegeville M, et al., Essais de mise en évidence des relations schistosomes-salmonelles. Etudes in vivo et in vitro. in Bull Soc Path Exot, vol. 75, 1962, pp. 183-91.
  36. ^ Lambertucci JR, Rayes AA, et al., Schistosomiasis and associated infections. in Mem Inst Oswaldo Cruz., 93 Suppl 1, 1998, pp. 135-9.
  37. ^ Barbosa MM, Lamounier JA, et al., Pulmonary hypertension in schistosomiasis mansoni. in Trans R Soc Trop Med Hyg, vol. 90, 1996, pp. 663-5.
  38. ^ Meira JA., Estudo clinico das formas pulmonares da esquistossomose mansonica. in Arq Cirug Clin Exp, vol. 6, 1996, pp. 3-136.
  39. ^ Faria JL, Barbas JV, et al., Pulmonary schistosomotic arteriovenous fistulas producing a new cyanotic syndrome in Manson's schistosomiasis. in Am Heart J, vol. 54, dicembre 1967, pp. 196-204.
  40. ^ Ramos EA, Andrade ZA., Chronic glomerulonephritis associated with hepatosplenic Schistosomiasis mansoni. in Rev Inst Med Trop Sao Paulo, vol. 29, 1987, pp. 162-7.
  41. ^ Correia EI, Martinelli RP, et al., Está desaparecendo a glomerulopatia da esquistossomose mansônica? in Rev Soc Bras Med Trop, vol. 30, 1997, pp. 341-3.
  42. ^ Mostafa MH, Sheweita SA, et al., Relationship between Schistosomiasis and Bladder Cancer. in Clin Microbiol Rev, vol. 12, 1999, pp. 97-111.
  43. ^ Lucas SB., Squamous cell carcinoma of the bladder and schistosomiasis. in East Afr. Med. J., vol. 59, 1982, pp. 345-351.
  44. ^ El-Bolkainy MN, Mokhtar M, et al., The impact of schistosomiasis on the pathology of bladder carcinoma. in Cancer, vol. 48, 2007, pp. 2643-8.
  45. ^ Lamm DL, Torti FM., Bladder cancer. in CA Cancer J Clin, vol. 49, 1996, pp. 103-112.
  46. ^ Burnham N., Bladder cancer: detection, prevention and therapeutics. in Am J Pharmacol, vol. 29, 1989, pp. 33-38.
  47. ^ International Agency for Research on Cancer., An evaluation of chemicals and industrial process associated with cancer in humans based on human and animal data. in Cancer Res, vol. 40, 1980, pp. 1-12.
  48. ^ World Health Organization., IACR monographs on the evaluation of carcinogenic risk to humans in Tobacco smoking. IARC, Lyon, France, vol. 38, 1986.
  49. ^ Lopes EJ, de Almeida CE, Jacobino M., Schistosomiasis mansoni in the seminal vesicle in Rev Soc Bras Med Trop., 2007.
  50. ^ Qunhua L, Jiawen Z, et al., Investigation of association between female genital tract diseases and Schistosomiasis japonica infection. in Acta Trop, vol. 77, 2000, pp. 179-83.
  51. ^ Vilana R, Corachan M, et al., Schistosomiasis of the male genital tract: transrectal sonographic findings. in J Urol, vol. 158, 1997, pp. 1491-3.
  52. ^ Abdel-Wahab MF, Shoeb SM, et al., Pathogenesis of hydrocele in Egypt in J Egypt Soc Paras, vol. 2, 1981, pp. 279-86.
  53. ^ Houston S., Schistosoma haematobium infection of the cervix. in Clin Infect Dis., vol. 20, 1995, pp. 1442-3.
  54. ^ Gouzouv A, Baldassini B, et al., Anatomicopathological aspects of genital bilharziasis in women. in Med Trop (Mars), vol. 44, 1984, pp. 331-7.
  55. ^ Siegrist D, Siegrist-Obimpeh P., Schistosoma haematobium infection in pregnancy. in Acta Trop, vol. 50, 1992, pp. 317-21.
  56. ^ Helling-Giese G, Kjetland EF, et al., Schistosomiasis in women: manifestations in the upper reproductive tract. in Acta Trop, vol. 62, 1996, pp. 225-38.
  57. ^ Poggensee G, Feldmeier H, et al., Schistosomiasis of the female genital tract: public health aspects. in Parasitol Today, vol. 15, 1999, pp. 378-81.
  58. ^ Claudio Genchi, Pozio Edoardo, Parassitologia generale e umana, 13ª edizione pag 282, Milano, Ambrosiana, 2004, ISBN 88-408-1269-5.
  59. ^ Andersson KL, Chung RT., Hepatic schistosomiasis. in Curr Treat Options Gastroenterol., vol. 10, dicembre 2007, pp. 504-512.
  60. ^ Martinelli R, Pereira LJ, et al., Clinical corse of focal segmental glomerulosclerosis associated with hepatosplenic schistosomiasis mansoni. in Nephron, vol. 69, 1995, pp. 131-4.
  61. ^ KC. Shekhar, Schistosomiasis drug therapy and treatment considerations. in Drugs, vol. 42, nº 3, Set 1991, pp. 379-405, PMID 1720380.
  62. ^ Claudio Genchi, Pozio Edoardo, Parassitologia generale e umana, 13ª edizione pag. 519, Milano, Ambrosiana, 2004, ISBN 88-408-1269-5.
  63. ^ Mattos AC, Pereira GC, Jannotti-Passos LK, Kusel JR, Coelho PM., Evaluation of the effect of oxamniquine, praziquantel and a combination of both drugs on the intramolluscan phase of Schistosoma mansoni. in Acta Trop., maggio 2007.
  64. ^ Andersson KL, Chung RT., Hepatic schistosomiasis. in Curr Treat Options Gastroenterol., dicembre 2007.

Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

  • G. Carosi, F.Castelli, F.Di Nola, Malattie infettive tropicali (1 e 2), Piccin-Nuova Libraria, 2000.
  • M.Moroni, R.Esposito, F.de Lalla ed. "Malattie infettive" Editore MASSON, 2003
  • F.G.Crippa, S.Novati, Trematodosi. In: E.G.Rondanelli, G.Fìlice, L.Minoli, ed. Vademecum di Malattie Infettive. Pavia ed. Selecta, 2006; pp. 1197-206.
  • G.Penso, Parassiti, microbi e contagi nella storia dell'umanità. Ciba-Geigy edizioni 1990.
  • (PT) Aluìzio Prata, Esquistossomose Mansoni. In: R.Veronesi, R.Focaccia, ed. Tratado de Infectologia. São Paulo ed. Atheneu, 1996; pp. 1354-72.
  • (EN) G.Cook Manson's P. Tropical Diseases. 12th ed. Saunders, 1998
  • Center for Disease Control - Schistosomiasis. (2004)
  • (EN) Steinmann P, Keiser J, Bet al. Schistosomiasis and water resources development: sytematic review, meta-analysis, and estimates of people at risk. Lancet Infect Dis 2006;6:411-425.

Voci correlate[modifica | modifica wikitesto]

Altri progetti[modifica | modifica wikitesto]

Collegamenti esterni[modifica | modifica wikitesto]