SRY (gene)

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Sex Determining Region Y
Struttura chimica
TDF legante il DNA (PDB: 1hry)
Gene
HUGO SRY TDF
Entrez 6736
Locus Chr. Y P11.31
Proteina
OMIM 480000
UniProt Q05066
PDB 1HRY

SRY (Sex-determining Region Y) è un gene codificante per il fattore di determinazione del testicolo TDF (Testis-determining factor), proteina che agisce quale fattore di trascrizione che determina il differenziamento della gonade in senso maschile durante lo sviluppo embrionale nei mammiferi Terii.[1][2]. È membro della famiglia dei geni SOX (SRY-like-box) i quali codificano per proteine leganti il DNA. La SRY di Homo Sapiens contiene una sequenza nucleotidica di 35 kb ed è localizzata sul braccio corto del cromosoma Y, in prossimità della regione pseudoautosomica. Tale gene risulta essere espresso esclusivamente nelle cellule della componente somatica della gonade indifferenziata durante lo sviluppo embrionale, con tempistiche che variano da specie a specie. Durante la gestazione le cellule della gonade primordiale, localizzate lungo la cresta urogenitale, sono in uno stato bipotente ovvero hanno la possibilità di diventare sia cellule di tipo maschile (cellule del Sertoli e cellule di Leydig), sia cellule di tipo femminile (cellule follicolari e cellule della teca). TDF è responsabile della determinazione primaria del sesso in senso maschile, la quale è essenzialmente sotto il controllo genico. Al termine di questa prima fase di differenziazione, a seconda della presenza/assenza del TDF, la gonade si sarà sviluppata in testicoli o ovario i quali andranno poi a produrre gli ormoni e/o le proteine responsabili della determinazione secondaria del sesso.

Ruolo nella determinazione del sesso[modifica | modifica wikitesto]

Determinazione del sesso nei mammiferi[modifica | modifica wikitesto]

Fatta eccezione per l'ordine dei Monotremi, i mammiferi presentano una determinazione del sesso di tipo cromosomico nella quale gli individui di sesso femminile recano, oltre ai 22 autosomi, due cromosomi sessuali di tipo X. Gli individui di sesso maschile, invece, presentano un cromosoma sessuale di tipo X ed uno di tipo Y. Tale sistema è ampiamente rappresentato nel regno animale, ma i meccanismi genetici alla base di questo tipo di determinazione possono differire nei vari taxa. Nei mammiferi le prime strutture a mostrare un differenziamento sessuale sono le gonadi. Queste, prima della fase di determinazione sessuale, attraversano uno stadio indifferenziato bipotente durante il quale possono svilupparsi sia in senso maschile che in senso femminile. Tale fase, che nell'uomo dura fino alla sesta settimana di gestazione, è anche indicata come fase sessualmente indifferente. La determinazione primaria del sesso, durante la quale le gonadi acquisiscono carattere sessuale maschile o femminile, è legata ad una peculiare attività genetica delle cellule somatiche costituenti la gonade in formazione. Tutti gli embrioni in fase di sviluppo sono identici in termini di gonadi, a prescindere dal sesso genetico, finché non ha luogo l'espressione del gene SRY il cui prodotto genico, TDF, indirizza lo sviluppo della gonade in senso maschile.

Espressione e funzione[modifica | modifica wikitesto]

TDF da inizio al differenziamento del testicolo andando ad agire quale fattore di trascrizione sull'enhancer del gene SOX9 a livello delle cellule somatiche bipotenti della gonade indifferenziata. Una volta prodotta una quantità sufficiente di SOX9, tali cellule si differenziano in cellule del Sertoli primordiali le quali andranno ad esprimere il fattore di crescita dei fibroblasti FGF9 (fibroblast growth factor 9) che, a sua volta, è in grado di indurre l'espressione di SOX9. Ciò comporta un ulteriore differenziamento della componente somatica in cellule del Sertoli.[3] L'espressione di SOX9 porta dunque allo sviluppo, nella regione centrale della gonade indifferente, dei cordoni sessuali primitivi che si svilupperanno poi nei tubuli seminiferi. Le cellule di Leydig indotte del testicolo inizieranno quindi a secernere testosterone, mentre le cellule del Sertoli produrranno l’ormone anti-Mülleriano.[4] Si ritiene che TDF e SOX9 siano responsabili di ulteriori fasi dello sviluppo testicolare (quali il differenziamento delle cellule di Leydig, la formazione del cordone sessuale e formazione della vascolarizzazione specifica dei testicoli), ma i meccanismi d'azione non sono stati del tutto chiariti.[5] Tuttavia è noto che SOX9, in presenza della prostaglandina PDG2, agisce direttamente su Amh, gene codificante per l'ormone anti-Mülleriano, ed è capace di indurre la formazione del testicolo in topi di cariotipo XX.[3]

Cenni strutturali[modifica | modifica wikitesto]

SRY è un gene privo di sequenze introniche che codifica per il TDF, un fattore di trascrizione costituito in Homo Sapiens da 223 amminoacidi. Il tratto di sequenza C-Terminale non presenta strutture conservate. La regione centrale contiene un dominio di legame al DNA HMG-box (High-mobility Group box), una sequenza di localizzazione nucleare, responsabile dell'attività di TDF quale fattore di trascrizione. Il dominio N-Terminale può essere fosforilato, evento che promuove il legame della proteina al DNA.[6]

Meccanismo d'azione[modifica | modifica wikitesto]

Una volta sintetizzato, TDF subisce nel citoplasma una reazione di acetilazione in corrispondenza del segnale di localizzazione nucleare. Questo evento promuove il legame della proteina con l'importina β e la calmodulina le quali ne facilitano il processo di importazione nucleare. Una volta all’interno del nucleo, TDF lega il fattore di trascrizione SF1 (Steroidogenic Factor 1) andando a formare un complesso in grado di promuovere l'espressione di altri fattori di trascrizione il più importante dei quali è SOX9.[7] Il complesso SF1-TDF lega il DNA in corrispondenza della sequenza enhancer TESCO (Testis-specific Enhancer of Sox9 Core) localizzata a monte del gene SOX9.[7] Il dominio HMG lega il DNA in corrispondenza del solco minore. Tale evento causa il rilassamento della doppia elica rendendone possibile la trascrizione.[6] SOX9, agendo in complesso con SF1, è in grado di legare la sequenza TESCO andando ad agire quale fattore di trascrizione sul suo stesso gene. Viene dunque ad instaurarsi un meccanismo di feedback positivo che porta ad un ulteriore aumento del tasso di espressione di SOX9.[6]. Il fattore di crescita dei fibroblasti FGF9 e la prostaglandina PDG2 (prostaglandin D2), contribuiscono al mantenimento di tale meccanismo di retroazione. É stato dimostrato che l'azione di queste due proteine è essenziale ai fini della produzione di una quantità di SOX9 sufficiente allo sviluppo dei testicoli, tuttavia i meccanismi di azione coinvolti non sono noti nei dettagli.[7]

Evoluzione[modifica | modifica wikitesto]

Il gene SRY potrebbe essersi originato da una duplicazione del cromosoma X legante il gene SOX3, membro della famiglia dei geni SOX.[8] Questa duplicazione sarebbe avvenuta dopo la separazione dei cladi Monotremi e Theri. I monotremi, infatti, mancano del gene SRY e presentano un sistema di determinazione sessuale simil ZW. Mentre i Theri presentano un sistema di determinazione sessuale basato sui cromosomi X e Y.[9] SRY è un gene a rapida evoluzione ed i meccanismi alla base della sua espressione e regolazione sono stati di difficile comprensione. La determinazione del sesso segue modalità varie e relativamente poco conservati nel regno animale.[10]

Ricerca[modifica | modifica wikitesto]

Storia[modifica | modifica wikitesto]

La prima evidenza che portò i ricercatori a speculare sull'esistenza di un fattore di determinazione sessuale fu la presenza di individui maschi con cariotipo XX e individui femmine di cariotipo XY. Fu ipotizzato che tali condizioni fossero dovute a fenomeni di crossing-over anomali avvenuti durante la gametogenesi. Doveva esserci qualche gene in prossimità della regione pseudoautosomica del cromosoma Y responsabile della determinazione sessuale. Tale zona fu inizialmente denominata come regione responsabile della sintesi del fattore di determinazione testicolare, TDF ed è oggi indicata come SRY. Il passo successivo fu quello di determinare in quali cellule e in quale fase dello sviluppo embrionale tale gene viene espresso. Le evidenze circa l'espressione di Sry nelle cellule del Sertoli sono state ottenute da studi su topi chimerici. Il gene non risulta attivo nelle cellule della linea germinale in quanto sono stati trovati ovociti in topi chimerici di cariotipo XY. Dunque si è concluso che tdy non è in grado di influenzare la determinare lo sviluppo della linea germinale in senso maschile.[11][12] Una volta stabilito che tdy è ininfluente per la determinazione della linea germinale, i ricercatori hanno rivolto la loro attenzione alle cellule somatiche presenti nella gonade in via di sviluppo. Tramite ibridazione in situ su preparati istologici di topi chimerici XX <-> XY è stato possibile determinare quale dei due cariotipi è responsabile della determinazione dei testicoli. Questi risultarono essere formati da un insieme di cellule XX e XY, tuttavia le cellule del Sertoli erano quasi totalmente di tipo XY con un aumento percentuale sulla popolazione cellulare totale direttamente proporzionale al grado di sviluppo del feto. Fu dunque possibile affermare che le prime cellule nelle quali è attivo TDF sono le cellule del Sertoli. L'espressione di Sry, dunque, crea una situazione favorevole allo sviluppo in senso maschile delle altre cellule somatiche in maniera indipendente dal loro cariotipo.[13] La dimostrazione che SRY è responsabile dell’espressione di TDF si è ottenuta esaminando individui di fenotipo femminile con cariotipo XY. L'analisi del cromosoma Y rilevò mutazioni in corrispondenza del gene SRY.[14]

Ricerca attuale[modifica | modifica wikitesto]

Nonostante i notevoli progressi nello studio dei meccanismi di espressione del gene SRY e dei meccanismi di azione del TDF, molti sono gli aspetti ancora ignoti. Non si può escludere la presenza di ulteriori fattori in grado di influenzare i geni responsabili della determinazione sessuale. Inoltre ulteriori geni potrebbero essere coinvolti in questi processi. La ricerca attuale si avvale di metodi quali l'utilizzo di microarray sulle cellule della cresta genitale in diversi stadi di sviluppo, tecniche di mutagenesi su topi con fenotipi con inversione sessuale e l’immunoprecipitazione della cromatina per l'identificazione dei geni sui quali agiscono i fattori di trascrizione.[6]

Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

  1. ^ Berta P, Hawkins JR, Sinclair AH, Taylor A, Griffiths BL, Goodfellow PN, Fellous M, Genetic evidence equating SRY and the testis-determining factor in Nature, vol. 348, nº 6300, Novembre 1990, pp. 448–50, DOI:10.1038/348448A0, PMID 2247149.
  2. ^ Wallis MC, Waters PD, Graves JA, Sex determination in mammals - Before and after the evolution of SRY in Cell. Mol. Life Sci., vol. 65, nº 20, Giugno 2008, pp. 3182–95, DOI:10.1007/s00018-008-8109-z, PMID 18581056.
  3. ^ a b McClelland K, Bowles J, Koopman P, Male sex determination: insights into molecular mechanisms in Asian J. Androl., vol. 14, nº 1, Gennaio 2012, pp. 164–71, DOI:10.1038/aja.2011.169, PMC 3735148, PMID 22179516.
  4. ^ Mittwoch U, The race to be male in New Scientist, vol. 120, nº 1635, Ottobre 1988, pp. 38–42.
  5. ^ Sekido R, Lovell-Badge R, Genetic control of testis development in Sex Dev, vol. 7, 1–3, 2013, pp. 21–32, DOI:10.1159/000342221, PMID 22964823.
  6. ^ a b c d Harley VR, Clarkson MJ, Argentaro A, The molecular action and regulation of the testis-determining factors, SRY (sex-determining region on the Y chromosome) and SOX9 [SRY-related high-mobility group (HMG) box 9] in Endocr. Rev., vol. 24, nº 4, Agosto 2003, pp. 466–87, DOI:10.1210/er.2002-0025, PMID 12920151.
  7. ^ a b c Kashimada K, Koopman P, Sry: the master switch in mammalian sex determination in Development, vol. 137, nº 23, Dicembre 2010, pp. 3921–30, DOI:10.1242/dev.048983, PMID 21062860.
  8. ^ Katoh K, Miyata T, A heuristic approach of maximum likelihood method for inferring phylogenetic tree and an application to the mammalian SOX-3 origin of the testis-determining gene SRY in FEBS Lett, vol. 463, 1–2, 1999, pp. 129–32, DOI:10.1016/S0014-5793(99)01621-X, PMID 10601652.
  9. ^ Veyrunes F, Waters PD, Miethke P, Rens W, McMillan D, Alsop AE, Grützner F, Deakin JE, Whittington CM, Schatzkamer K, Kremitzki CL, Graves T, Ferguson-Smith MA, Warren W, Marshall Graves JA, Bird-like sex chromosomes of platypus imply recent origin of mammal sex chromosomes in Genome Res., vol. 18, nº 6, Giugno 2008, pp. 965–73, DOI:10.1101/gr.7101908, PMC 2413164, PMID 18463302.
  10. ^ Bowles J, Schepers G, Koopman P, Phylogeny of the SOX family of developmental transcription factors based on sequence and structural indicators in Dev Biol, vol. 227, nº 2, 2000, pp. 239–55, DOI:10.1006/dbio.2000.9883, PMID 11071752.
  11. ^ Burgoyne PS, Buehr M, McLaren A., XY follicle cells in ovaries of XX----XY female mouse chimaeras. in Development, vol. 104, nº 4, Dicembre 1988, pp. 683-8, PMID 3268409.
  12. ^ Burgoyne PS, Role of mammalian Y chromosome in sex determination. in Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci., vol. 322, nº 1208, Dicembre 1988, pp. 63-72, PMID 2907804.
  13. ^ Palmer SJ, Burgoyne PS, In situ analysis of fetal, prepuberal and adult XX----XY chimaeric mouse testes: Sertoli cells are predominantly, but not exclusively, XY. in Development., vol. 112, nº 1, Maggio 1991, pp. 265-8, PMID 1769333.
  14. ^ Palmer SJ, Burgoyne PS, The Mus musculus domesticus Tdy allele acts later than the Mus musculus musculus Tdy allele: a basis for XY sex-reversal in C57BL/6-YPOS mice. in Development., vol. 113, nº 2, Ottobre 1991, pp. 709-14, PMID 1769333.

Ulteriori Letture[modifica | modifica wikitesto]

  • Vilain E, McElreavey K, Jaubert F, Raymond JP, Richaud F, Fellous M, Familial case with sequence variant in the testis-determining region associated with two sex phenotypes in Am. J. Hum. Genet., vol. 50, nº 5, Maggio 1992, pp. 1008–11, PMC 1682588, PMID 1570829.
  • Müller J, Schwartz M, Skakkebaek NE, Analysis of the sex-determining region of the Y chromosome (SRY) in sex reversed patients: point-mutation in SRY causing sex-reversion in a 46,XY female in J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 75, nº 1, Luglio 1992, pp. 331–3, DOI:10.1210/jc.75.1.331, PMID 1619028.
  • McElreavey KD, Vilain E, Boucekkine C, Vidaud M, Jaubert F, Richaud F, Fellous M, XY sex reversal associated with a nonsense mutation in SRY in Genomics, vol. 13, nº 3, Luglio 1992, pp. 838–40, DOI:10.1016/0888-7543(92)90164-N, PMID 1639410.
  • Sinclair AH, Berta P, Palmer MS, Hawkins JR, Griffiths BL, Smith MJ, Foster JW, Frischauf AM, Lovell-Badge R, Goodfellow PN, A gene from the human sex-determining region encodes a protein with homology to a conserved DNA-binding motif in Nature, vol. 346, nº 6281, Luglio 1990, pp. 240–4, DOI:10.1038/346240a0, PMID 1695712.
  • Berkovitz GD, Fechner PY, Zacur HW, Rock JA, Snyder HM, Migeon CJ, Perlman EJ, Clinical and pathologic spectrum of 46,XY gonadal dysgenesis: its relevance to the understanding of sex differentiation in Medicine (Baltimore), vol. 70, nº 6, Novembre 1991, pp. 375–83, DOI:10.1097/00005792-199111000-00003, PMID 1956279.
  • Berta P, Hawkins JR, Sinclair AH, Taylor A, Griffiths BL, Goodfellow PN, Fellous M, Genetic evidence equating SRY and the testis-determining factor in Nature, vol. 348, nº 6300, Novembre 1990, pp. 448–50, DOI:10.1038/348448A0, PMID 2247149.
  • Jäger RJ, Anvret M, Hall K, Scherer G, A human XY female with a frame shift mutation in the candidate testis-determining gene SRY in Nature, vol. 348, nº 6300, Novembre 1990, pp. 452–4, DOI:10.1038/348452a0, PMID 2247151.
  • Ellis NA, Goodfellow PJ, Pym B, Smith M, Palmer M, Frischauf AM, Goodfellow PN, The pseudoautosomal boundary in man is defined by an Alu repeat sequence inserted on the Y chromosome in Nature, vol. 337, nº 6202, Gennaio 1989, pp. 81–4, DOI:10.1038/337081a0, PMID 2909893.
  • Whitfield LS, Hawkins TL, Goodfellow PN, Sulston J, 41 kilobases of analyzed sequence from the pseudoautosomal and sex-determining regions of the short arm of the human Y chromosome in Genomics, vol. 27, nº 2, Maggio 1995, pp. 306–11, DOI:10.1006/geno.1995.1047, PMID 7557997.

Collegamenti esterni[modifica | modifica wikitesto]